nouveaux traitements de la sclérose en plaques, 2e...

Nouveaux traitements de la sclérose en plaques, 2e partie : aperçus de la réunion internationale sur la sclérose en plaques 2014

Supported by an independent educational grant from Biogen Idec.

www.medscape.org/viewarticle/831231

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Auditoire cibleCette activité est destinée à des neurologues

Énoncé d’objectifCette activité a pour but de fournir des connaissances d’experts à propos de données émergeantes d’essais cliniques sur de nouveaux traitements modifiant la maladie, présentées à la réunion 2014 des Comités d’Amérique et d’Europe pour le traitement et la recherche sur la sclérose en plaques (ACTRIMS-ECTRIMS)

Objectifs d’apprentissageÀ la fin de cette activité, les participants seront en mesure de :

1. Discuter des résultats des essais cliniques importants exposés lors de la réunion ACTRIMS-ECTRIMS 2014

2. Développer des stratégies pour appliquer les nouvelles données au traitement de la sclérose en plaques en pratique clinique

Informations et déclarations de divulgation des auteurs/conférenciersL’École de médecine Icahn at Mount Sinai a pour politique d’assurer l’objectivité, l’équilibre, l’indépendance, la transparence et la rigueur scientifique lors de toutes les activités pédagogiques commanditées par CME. Tous les professeurs participant au planning ou à la réalisation d’une activité commanditée sont tenus de divulguer à l’auditoire les relations financières pertinentes et d’aider à résoudre les conflits d’intérêt pouvant survenir d’une relation. Les conférenciers doivent également faire une divulgation sensée à l’auditoire de leurs discussions au sujet de médicaments ou dispositifs d’utilisation non indiquée sur l’étiquette ou non approuvées. Ces informations seront disponibles comme faisant partie du matériel du cours.

Stephen Krieger, MDProfesseur adjoint de neurologie ; directeur, programme de résidence de neurologie, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, Mount Sinai Medical Center Corinne Goldsmith Dickinson Center for Multiple Sclerosis, Mount Sinai Hospital, New York, New York

Divulgation : Stephen Krieger, MD, a divulgué les relations financières pertinentes suivantes : A été aviseur ou conseiller de : Acorda Therapeutics ; Bayer HealthCare Pharmaceuticals ; Biogen Idec Inc. ; Genzyme Corporation ; Questcor Pharmaceuticals, Inc. ; Teva Neuroscience, Inc. A été conférencier ou membre du bureau de conférenciers de : Genzyme Corporation ; Teva Neuroscience, Inc. Le Dr Krieger a l’intention de discuter de l’utilisation non indiquée de médicaments, de dispositifs mécaniques, de produits biologiques ou de diagnostic approuvés par la FDA pour une utilisation aux États-Unis.

Dr Krieger n’a pas l’intention de discuter de médicaments, de dispositifs mécaniques, de produits biologiques ou de diagnostic expérimentaux non approuvés par la FDA pour une utilisation aux États-Unis.

Informations de l’éditeur et déclarations de divulgationsRon Schaumburg, MADirecteur scientifique, Medscape, LLC

Divulgation : Ron Schaumburg, MA, n’a divulgué aucune relation financières pertinente.


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Informations de l’auteur et déclarations de divulgationAndrew N. Wilner, MDNeurohospitaliste, service de neurologie, Lawrence and Memorial Hospital, New London, Connecticut

Divulgation : Andrew N. Wilner, MD, n’a divulgué aucune relation financière pertinente.

Informations et déclarations de divulgation du Comité directeurStephen Krieger, MDComme indiqué ci-dessus

Mathias Buttmann, MDNeurologue conseiller senior, chef de la clinique de soins ambulatoires pour patients aatteints de sclérose en plaques, chef adjoint du groupe de recherche clinique sur la sclérose en plaques, service de neurologie, Université de Würzburg, Würzburg, Allemagne

Divulgation : Mathias Buttmann, MD, a divulgué les relations financières pertinentes suivantes :A été aviseur ou conseiller pour : Bayer HealthCare Pharmaceuticals ; Biogen Idec, Inc. ; Genzyme Corporation ; Merck Serono ; Novartis Pharmaceuticals Corporation ; OcatapharmaA reçu des subventions pour des recherches cliniques de : Merck Serono ; Novartis Pharmaceuticals Corporation

Patricia K. Coyle, MDVice-présidente, affaires cliniques ; directrice, MS Comprehensive Care Center, Stony Brook University, Stony Brook, New York

Divulgation : Patricia K. Coyle, MD, a divulgué les relations financières pertinentes suivantes : A été aviseur ou conseillère de : Acorda Therapeutics ; Bayer HealthCare Pharmaceuticals ; Biogen Idec, Inc. ; EMD Serono, Inc. ; Genentech, Inc. ; Genzyme Corporation ; Mylan Laboratories, Inc. ; Novartis Pharmaceuticals Corporation ; Roche; Sanofi ; Teva Neuroscience, Inc.

A reçu des subventions pour recherches cliniques de : Actelion Pharmaceuticals, Ltd. ; Novartis Pharmaceuticals Corporation ; Opexa Therapeutics, Inc.

Prof Gavin Giovannoni, MBBCh, PhD, FCP, FRCP, FRCPathProfesseur de neurologie, Centre for Neuroscience and Trauma, Barts and The London School of Medicine and Dentistry, Londres, Royaume-Uni

Divulgation : Gavin Giovannoni, MBBCh, PhD, FCP, FRCP, FRCPath, a divulgué les relations financières pertinentes suivantes :A été aviseur ou conseiller de : FivePrime Therapeutics; Genzyme Corporation ; Sanofi ; GW Pharmaceuticals ; Ironwood Pharmaceuticals, Inc. ; Merck Serono ; Novartis Pharmaceuticals Corporation ; Synthon BV ; Vertex Pharmaceuticals IncorporatedA été membre d’un comité directeur pour : Novartis Pharmaceuticals Corporation ; Roche ; Teva Pharmaceuticals USA ; Biogen Idec Inc. ; AbbVie Inc.

Xavier Montalban, MD, PhDProfesseur de neurologie, université autonome; président, service de neurologie/neuroimmunologie, Vall d’Hebron University Hospital; directeur, Centre de sclérose en plaques de Catalogne, Barcelone, Espagne

Divulgation : Xavier Montalban, MD, PhD, a divulgué les relations financières pertinentes suivantes :A été aviseur ou conseiller de : Almirall Prodesfarma, S.A. ; Bayer HealthCare Pharmaceuticals ; Biogen Idec Inc. ; Genzyme Corporation ; Merck & Co., Inc. ; Neurotech Pharmaceuticals ; Novartis Pharmaceuticals Corporation ; Sanofi ; Teva Pharmaceuticals USA

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A été conférencier ou membre d’un bureau de conférenciers pour : Almirall Prodesfarma, S.A. ; Bayer HealthCare Pharmaceuticals ; Biogen Idec Inc. ; Genzyme Corporation ; Merck & Co., Inc. ; Neurotech Pharmaceuticals ; Novartis Pharmaceuticals Corporation ; Sanofi ; Teva Pharmaceuticals USA

A reçu des subventions pour recherches cliniques de : Almirall Prodesfarma, S.A. ; Bayer HealthCare Pharmaceuticals ; Biogen Idec Inc. ; Genzyme Corporation ; Merck & Co., Inc. ; Neurotech Pharmaceuticals ; Novartis Pharmaceuticals Corporation ; Sanofi ; Teva Pharmaceuticals USA

Claire S. Riley, MDProfesseur adjoint de neurologie, Columbia University Medical Center, New York, New York

Divulgation : Claire S. Riley, MD, a divulgué les relations financières pertinentes suivantes : A été aviseur ou conseillère de : Biogen Idec Inc. ; Genzyme Corporation ; Novartis Pharmaceuticals Corporation ; Teva Neuroscience, Inc.

Informations et déclarations de divulgation de planificateurs/réviseursRéviseur CME Nafeez Zawahir, MDCME Clinical Director, Medscape, LLC

Divulgation : Nafeez Zawahir, MD, n’a divulgué aucune relation financière pertinente.

Informations Michelle Fabian, MD Professeur adjoint de neurologie, Icahn School of Medicine at Mount Sinai

Divulgation : Michelle Fabian, MD, n’a divulgué aucune relation financière pertinente.


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IntroductionLa réunion conjointe 2014 du Comité d’Amérique pour la recherche et le traitement de la sclérose en plaques (ACTRIMS) et du Comité européen pour la recherche et le traitement de la sclérose en plaques (ECTRIMS) a eu lieu à Boston, dans l’état du Massachusetts, vers le milieu du mois de septembreseptembre.

Au cours de la session scientifique de 4 jours, près de 9000 participants ont assisté à plus de 1000 conférences et présentations d’affiches offrant les connaissances les plus récentes dans le domaine en évolution rapide de la prise en charge de la sclérose en plaques.

Ce rapport résume certaines des nouvelles connaissances sur la pathophysiologie de la sclérose en plaques, présente les données principales d’essais cliniques sur les traitements modifiant la maladie (TMM) et fournit une connaissance d’experts sur la manière dont ces développements peuvent affecter la pratique clinique actuelle et future.

Partie 1 : Résultats des essais cliniquesAnticorps monoclonauxUn des traitements les plus efficaces pour la sclérose en plaques cyclique est une perfusion mensuelle de natalizumab, un anticorps monoclonal qui se lie aux récepteurs de l’α4-intégrine sur les lymphocytes. Le natalizumab est hautement efficace et le traitement par ce médicament est bien observé parce qu’il nécessite uniquement des perfusions mensuelles. Mais, le natalizumab doit être utilisé avec prudence parce qu’il est associé à la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP), une infection cérébrale potentiellement fatale causée par le virus JC. Le risque de LMP augmente avec la durée du traitement, avant l’utilisation de médicaments immunodépresseurs, et avec la présence d’anticorps du virus JC, spécialement à titres élevés. C’est pourquoi, les scientifiques continuent à rechercher d’autres agents offrant une excellente efficacité, sans cependant être porteurs du risque de LMP et d’autres événements indésirables.

AlemtuzumabL’alemtuzumab est un anticorps monoclonal anti-CD52 humanisé qui réduit le nombre des lymphocytes T et B. Il a été approuvé par plus de 30 pays, mais n’est pas encore approuvé par la FDA (US Food and Drug Administration) qui a refusé la première demande d’homologation. Des données cliniques sur l’alemtuzumab ont été resoumises à la FDA, et au moment de la rédaction de cet article (octobre 2014) une décision est en attente.

Lors de la réunion ACTRIMS-ECTRIMS 2014, des chercheurs dirigés par Eva Havrdova, MD, PhD, de l’Université de Prague, République tchèque, ont résumé les résultats de 3 ans de suivi des essais CARE-MS 1 et CARE-MS 2 sur l’alemtuzumab en rapport avec la scléroses en plaques cyclique.[1] Dans les deux études, les patients ont reçu de l’ alemtuzumab par voie intraveineuse (IV) 12 mg/jour pendant 5 jours consécutifs, suivi par un traitement, 1 an plus tard, pendant 3 jours consécutifs. Parmi les 349 patient CARE-MS 1 et les 393 patients CARE-MS, suivis pendant 3 ans, seulement 18 % et 20 %, respectivement, ont satisfait à la définition de sclérose en plaques cyclique du protocole et ont nécessité un nouveau traitement lors de l’année 3. Le traitement initial a eu un effet durable sur le reste des patients dans les années 1 et 2. Dans le groupe CARE-MS 1, après 3 ans de suivi, 65 % étaient exempts de maladie clinique, 40 % étaient exempts d’activité d’imagerie par résonance magnétique (IRM) et 30 % étaient exempts de toute activité de sclérose en plaques. Dans le groupe CARE-MS 2, 50 % étaient exempts de la maladie clinique, 40 % étaient exempts d’activité IRM et 23 % étaient exempts d’activité de sclérose en plaques. Les données de suivi après 4 ans de traitement sont en cours de préparation.

DaclizumabLudwig Kappos, MD, de l’hôpital universitaire de Bâle en Suisse, a présenté les résultats de l’étude DECIDE, un essai contrôlé par traitement actif, en double feinte, à double insu et randomisé de daclizumab HYP (high yield process) comparé à de l’interferon β-1a pour traiter la sclérose en plaques cyclique.[2] Le daclizumab HYP est un anticorps monoclonal IgG1 humanisé, spécifique pour la sous-unité alpha CD25 du récepteur de l’interleukine (IL)-2 sur les cellules T. Le daclizumab augmente le déplacement du signal IL-2 vers l’affinité intermédiaire IL-2R, inhibant les réponses des cellules T activées. Il augmente également la population de cellules NK (tueuses naturelles) CD56bright. Le daclizumab HYP a un profil de glycosylation différent des versions précédentes de daclizumab, une modification qui diminue l’activité cytotoxique cellulaire dépendant des anticorps.[3]

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L’essai DECIDE a inclus 1841 sujets (âge moyen 36,3 ans, 68 % de femmes, échelle étendue d’invalidité [EDSS] moyenne de 2,5) dans 245 centres d’études dans 28 pays. Quarante-et-un pourcent des sujets avaient déjà été traités par un traitement modifiant la maladie (TMM). Les sujets ont reçu soit du daclizumab HYP, 150 mg par voie sous-cutanée (SC) toutes les 4 semaines (n=919) ou de l’interféron β-1a 30 mg par voie intramusculaire (IM) toutes les semaines (n=922). Le daclizumab HYP a réduit le critère primaire du taux de rechute annualisé de 45 % comparé à l’interféron β-1a. D’après les mesures IRM, par rapport à l’interféron à la semaine 96, les patients traités au daclizumab HYP ont eu une réduction de 54 % de lésions T2 nouvelles ou agrandies nouvellement, une réduction de 65 % de lésions prenant le contraste au gadolinium et une réduction de 52 % de lésions T1. Le changement total du volume cérébral annualisé était de 0,56 % avec l’interféron β-1a et de 0,52 % avec le daclizumab HYP (P <0,0001). L’évolution de l’invalidité confirmée au cours de trois mois a été semblable dans les 2 groupes, mais le risque de 6 mois a confirmé que l’invalidité a diminué de 27 % avec le daclizumab comparé à l’interféron (P =0,03). Après 96 semaines, le score z composite MSFC (Multiple Sclerosis Functional Composite) était de 0,055 avec l’interféron β-1a et de 0,091 avec le daclizumab HYP (P =0,0007). L’échelle d’effets de la sclérose en plaques 29 a montré une réduction de 24 % avec le daclizumab HYP par rapport à l’interféron β-a, ce qui est également significatif.

En ce qui concerne la sécurité, des événements indésirables graves sont survenus dans 15 % du groupe daclizumab HYP par rapport à 10 % du groupe interféron β-1a. Des événements indésirables cutanés sont survenus dans 37 % des patients avec daclizumab HYP par rapport à 19 % avec interféron β-1a ; ces événements comprenaient érythème et démangeaisons et étaient réversibles avec des stéroïdes ou en interrompant le traitement. Ces infections n’étaient pas opportunistes. Dans le groupe daclizumab HYP, 59 % ont eu des résultats de test de la fonction hépatique anormaux. Un décès a eu lieu dans le groupe daclizumab HYP et 4 décès ont eu lieu dans le groupe placebo ; tous les décès ont été jugés non liés au traitement.

Sur la base des résultats encourageants de l’étude DECIDE et de la réduction significative du taux de rechutes annualisé observé dans l’essai SELECT contre placebo randomisé des 12 mois précédents,[3] le daclizumab pourra bientôt être présenté à la FDA pour approbation en vue de traiter la sclérose en plaques cyclique. Dans cette présentation, le Dr Kappos a déclaré que « le daclizumab a le potentiel de devenir une option de traitement une fois par mois pour les patients atteints de sclérose en plaques cyclique. »

OcrelizumabL’ocrelizumab est un anticorps monoclonal humanisé anti-CD20 de cellule B actuellement sous essais cliniques de phase 3 pour le traitement de la sclérose en plaques cyclique et de la sclérose en plaques progressive primaire). Dans un essai de phase 2 randomisé, contre placebo et traitement actif de sclérose en plaques cyclique, l’ocrelizumab a fait diminuer le nombre de lésions prenant contraste au gadolinium de 89 % avec une dose de 600 mg et de 96 % avec une dose de 2000 mg.[4] Pour évaluer les effets de l’ocrelizumab sur les cellules B, de l’ocrelizumab a été administré à des doses de 0, 10, 50 et 100 mg/kg à des singes cynomolgus.[5] Après deux perfusions administrées à un intervalle de 2 semaines, les cellules B du sang périphérique (CD3-CD40+) étaient supprimées jusqu’à un taux indétectable. Le rétablissement avec une dose de 10 mg/kg a commencé à la semaine 6 et avec les doses de 50 mg/kg et de 100 mg/kg à la semaine 14. La suppression moyenne du tissu lymphoïde à la semaine 20 avec la dose de 100 mg était de 52 % (moelle osseuse), 0,8 % (rate) et 43 % (ganglions lymphatiques). La suppression des cellules B lymphoïdes et périphériques a été totalement récupérée dès la semaine 43.

RPC1063Le Fingolimod est un modulateur des récepteurs de la sphingosine 1-phosphate (S1P) administré par voie orale qui interagit avec 4 des 5 récepteurs de la S1P connus (S1P1, 3, 4, 5).[6] On pense que le Fingolimod réduit l’activité inflammatoire de la sclérose en plaques en internalisant les récepteurs de la S1P1, lesquels inhibent les sorties de cellules T et B en provenance des ganglions lymphaiques. Le Fingolimod a également la propriété de se fixer aux récepteurs de la S1P dans le système nerveux central, ce qui peut aussi initier une protection neurologique.[6]


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En vue d’améliorer l’efficacité et la sécurité du fingolimod, un modulateur des récepteurs de la S1P plus sélectif, le RPC1063, est en cours de développement. L’étude RADIANCE, un essai randomisé à double insu contre placebo pour le traitement de la sclérose en plaques cyclique, a été réalisé avec 258 patients randomisés à 1:1:1 avec du RPC1063 à faible dose (0,5 mg; n=87), du RPC1063 à dose élevée (1,0 mg; n=83) ou du placebo (n=88) pendant 24 semaines.[7] Presque tous les sujets (98 %) ont terminé l’étude. Les deux doses de RPC1063 ont atteint le critère d’évaluation principal de réduction des lésions prenant contraste au gadolinium sur IRM dans les semaines 12-24 par rapport au placebo. Le nombre moyen de lésions sur IRM était de 11,1 (± 29,9) avec le placebo et de 1,5 (± 3,7) avec le RPC1063 à faible dose, ainsi que 1,5 (± 3,4) avec le RPC1063 à dose élevée (P <0,0001 pour les deux doses par rapport au placebo). Le RPC1063 a également réduit le nombre de lésions prenant contraste au gadolinium sur IRM à la semaine 24 par rapport au placebo; le résultat était de 3,2 ± 9,8 avec placebo, de 0,3 ± 0,9 avec RPC1063 à faible dose et de 0,2 ± 0,6 avec RPC1063 à dose élevée (P <0,0001 pour les deux doses par rapport au placebo). En outre, on a observé une réduction des lésions T2 cumulatives nouvelles ou nouvellement agrandies mesurées lors des semaines 12 et 24 chez les sujets traités avec RPC1063; les résultats étaient de 9,0 ± 20,9 avec placebo, de 1,4 ± 3,2 avec RPC1063 à faible dose et de 0,8 ± 1,9 avec RPC1063 à dose élevée (P <0,0001 pour les deux doses par rapport au placebo). Le RPC1063 a fait apparaître une tendance de réduction du taux annualisé de rechute (faible dose 31 %; P =0,27; dose élevée 53 %; P =0,053). Concernant les événements indésirables, les réductions maximales en fréquence cardiaque horaire moyenne durant les 6 premières heures après la première dose de RPC1063 étaient inférieures à 2 battements par minute par rapport à la valeur de référence. Aucun cas de bradycardie < 45 battements par minute n’a été observé. Trois patients traités par RPC1063 ont présenté des élévations transitoires d’alanine aminotransférase ≥ 3 fois le seuil supérieur de valeur normale, cette situation ayant ensuite diminué malgré la poursuite du traitement. Aucun des patients n’a présenté d’événements indésirables significatifs cardiaques, pulmonaires ni ophtalmologiques. La partie phase 3 de l’essai RADIANCE comparant le RPC1063 à l’interferon β-1a est encore en cours.

MOR103Le MOR103 est un nouveau médicament en début de développement, constitué d’un anticorps monoclonal humain se fixant au facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF).[8] Des expériences sur encéphalomyélite auto-immune permettent de penser que l’inhibition du GM-CSF pourrait être une méthode efficace de traitement de la sclérose en plaque. Le MOR103 a été évalué sur 31 adultes atteints de sclérose en plaques cyclique ou de sclérose en plaques progressive secondaire avec rechutes au cours d’une étude de sécurité avec augmentation de doses en phase 1b. Lors de cet essai à double insu contre placebo, les sujets ont reçu une perfusion intraveineuse de placebo (n=6) ou de MOR103 à raison de 0,5 mg/kg (n=8), 1 mg/kg (n=8) ou 2 mg/kg (n=9) toutes les 2 semaines. Les effets indésirables les plus fréquent apparus lors du traitement ont été des cas de nasopharyngite et de maux de tête. Bien que des effets indésirables soient survenus chez 100 % des patients sous placebo, sous MOR103 0,5 mg/kg et MOR103 1 mg/kg et chez 89 % des patients sous MOR103 2 mg/kg, aucun patient n’a quitté l’étude à cause d’effets indésirables. Aucun cas de décès ou de réaction liée à la perfusion n’a été signalé. Des rechutes de sclérose en plaques ont été observées chez 3 patients sous placebo, 5 patients sous MOR103 0,5 mg/kg, 1 patient sous MOR103 1 mg/kg et aucun patient sous MOR103 2 mg/kg. Aucun anticorps anti-MOR103 n’est apparu. Des études de pharmacocinétique ont révélé une demi-vie terminale de 17 jours et des augmentations de dose linéaires dans la concentration sérique.

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Partie 2 : Nouvelles données sur les traitements modifiant la maladie actuellement utilisésPerte de volume cérébral et fingolimodUne des mesures actuelles d’efficacité de traitement utilisées lors des essais cliniques sur la sclérose en plaques cyclique, est une activité sans maladie (également appelée absence d’activité évidente de la maladie, ou AAEM), qui correspond en fait à une absence de rechute clinique, de progression d’invalidité ou d’activité IRM. Traditionnellement, la perte de volume cérébral n’est pas incluse dans cette définition (principalement parce qu’elle est difficile à mesurer avec les technologies actuelles d’imagerie). Néanmoins, la perte de volume cérébral débute tôt dans l’évolution de la sclérose en plaques et est une indicationdes dommages continus subis par le système nerveux central. Pour évaluer les effets du fingolimod sur la perte de volume cérébral, les résultats des essais FREEDOMS[9] et FREEDOMS II[10] sur deux ans en phase 3 ont été réunis.[11] Dans cette analyse, 31 % des 783 sujets ayant reçu du fingolimod 0,5 mg par rapport à 9,9 % des 773 sujets ayant reçu un placebo n’ont présenté aucun symptôme de maladie selon la définition traditionnelle (probabilité 4,7, P <0,0001). Lorsque la définition a été modifiée de manière à inclure la perte de volume cérébral (au moins 0,4 % par an), 19,7 % des sujets traités par fingolimod ne présentaient aucun symptôme de maladie par rapport à 5,3 % des sujets traités par placebo (probabilité 4,41 ; P <0,0001). (Chez des personnes normales, la perte de volume cérébral est d’environ 0,2 % par an.) Ces données permettent de penser que la perte de volume cérébral doit être considérée comme une mesure d’efficacité objective sensible pouvant être utilisée pour les essais cliniques et pour le suivi des patients.

Acétate de glatiramèreJeffrey Cohen, MD, directeur de Mellen Center, Cleveland Clinic, à Cleveland dans l’état d’Ohio, a présenté les résultats de l’essai randomisé à double insu GATE, d’une durée de 9 mois, ayant pour sujet la comparaison de la formule générique de l’acétate de glatiramère à la version sous marque (Copaxone®; Teva Neuroscience, North Wales, PA).[12] Les sujets avaient entre 18 et 55 ans, avaient eu au moins une rechute durant la dernière année, et avaient eu entre 1 et 15 lésions prenant contraste au gadolinium sur IRM. Les 794 sujets (66 % de femmes) ont été randomisés à 4.3:4.3:1 avec de l’acétate de glatiramère générique (n=353), avec du Copaxone (n=357) ou avec du placebo (n=84). Les nombres moyens de lésions T1 prenant contraste au gadolinium, qui constituaient le critère primaire, étaient de 0,42 (acétate de glatiramère générique), de 0,39 (Copaxone), ces deux valeurs se situant dans la marge d’équivalence prédéfinie étaient toutes deux nettement inférieures aux résultats du groupe placebo (P <0,001). Les taux annualisés de rechute ont été semblables dans les 3 groupes de l’étude : 0,31 (acétate de glatiramère générique), 0,41 (Copaxone) et 0,39 (placebo). La valeur d’échelle étendue d’invalidité (EDSS) était stable dans les trois groupes. Les événements indésirables ont été de fréquence et de gravité semblables avec l’acétate de glatiramère et le Copaxone. Les douleurs, les démangeaisons, les rougeurs, les tuméfactions et les enflures ont été plus prononcées avec l’acétate de glatiramère générique et avec le Cpaxone qu’avec le placebo. Les données d’efficacité et de sécurité sur 2 ans ne sont pas encore disponibles. L’utilisation de l’acétate de glatiramère n’est pas encore autorisée par la FDA ni par l’Agence européenne des médicaments.j

L’acétate de glatiramère pour le traitement de la sclérose en plaques cyclique a été initialement approuvée avec un dosage quotidien de 20 mg/ml. Afin d’améliorer le taux d’observance du traitement, une formule à dose plus élevée a été développée (40 mg/ml, 3 fois par semaine). Cette nouvelle préparation a été autorisée par la FDA en janvier 2014. L’opinion des patients sur la commodité de la formule à dose plus élevée et à fréquence inférieure a été évaluée dans l’étude GLACIER.[13] Des patients (N=209, 82 % de femmes, âge moyen 51 ans) ayant plus de 18 ans atteints de sclérose en plaques cyclique avec des scores EDSS de 0 à 5,5 et traités à l’acétate de glatiramère pendant au moins 6 mois ont été randomisés à 1:1 pour continuer avec de l’acétate de glatiramère 20 mg/ml ou pour passer à de l’acétate de glatiramère 40 mg/ml pendant 4 mois. Au début de l’étude, 87 % des patients s’attendaient à ce que l’acétate de glatiramère 40 mg/ml soit plus pratique que l’acétate de glatiramère 20 mg/ml, 8 % ne s’attendaient à aucune différence et 3 % estimaient que ce dosage serait moins pratique. Le questionnaire auto-administré à 9 notes de satisfaction envers le traitement médicamenteux a varié de 1,75 par rapport aux valeurs du début chez le groupe traité à l’acétate de glatiramère 20 mg/ml et de 8,75 chez le groupe traité à l’acétate de glatiramère 40 mg/ml, ce qui confirme les attentes des patients : l’injection d’une dose plus élevée mais moins fréquente est plus pratique.


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Interferon pégylé (PEGinterferon)Lors d’un autre essai visant à améliorer l’observance du traitement en diminuant la fréquence des doses, l’efficacité du PEGinterferon β-1a injecté deux fois par mois a été testée[14]. Dans l’étude ADVANCE,e 1512 patients atteints de sclérose en plaques cyclique ont été randomisés à 1:1:1 avec du PEGinterferon 125 mg toutes les 2 semaines, du PEGinterferon 125 mg toutes les 4 semaines ou du placebo. Après la première année, les patients sous placebo ont été transférés à l’une des deux doses de PEGinterferon. De manière significative, moins de patients traités par PEGinterferon toutes les 2 semaines ont eu une rechute avec progression d’invalidité durable (n=6) comparé aux patients sous placebo (n=24) durant l’année 1, ce qui correspond à une réduction de 75 % (P <0,001). En outre, une progression d’invalidité durable a été observée chez moins de patients (n=10) traités par PEGinterferon toutes les 2 semaines dès le début de l’étude comparé aux patients qui avaient passé du placebo au PEGinterferon après la première année (n=30 ; P =0,001). La FDA a autorisé l’utilisation du PEGinterferon en août 2014.

Avis des experts : Les nouveaux agents émergeant d’essais cliniques aux stades finaux pour la sclérose en plaques offrent aux neurologues de nouvelles possibilités de traitement tout en créant des problèmes totalement nouveaux. Les anticorps monoclonaux, notamment l’alemtuzumab et le daclizumab, constituent des exemples typiques de l’approche actuelle des recherches cliniques sur la sclérose en plaques car ces deux agents utilisent de nouveaux mécanismes d’action pour traiter la maladie (ciblant respectivement CD52 et CD25) et tous deux ont donné lieu à des essais cliniques positifs conçus pour fournir des études comparées avec des agents injectables homologués. De la même manière, chacun d’eux est associé à un ensemble unique d’effets secondaires et d’exigences de suivi. Malheureusement, les agences de réglementation n’ont pas encore pris de décision sur le mode d’utilisation de ces agents. L’ocrelizumab, l’anticorps monoclonal anti-CD20 des cellules B, est le prochain agent devant terminer à court terme ses essais de phase 3, dont les résultats sont attendus avec impatience compte tenu du succès de cet agent lors des essais cliniques de phase 2. De nouvelles informations sur le fingolimod concernant l’atrophie du cerveau laissent entrevoir comment cet agent peut moduler l’évolution de la sclérose en plaques au-delà de l’effet sur les taux de rechute et sur les nouvelles lésions visibles sur IRM. En outre, de nouvelles formulations d’interféron et d’acétate de glatiramère à doses moins fréquentes (récemment approuvées) offrent aux cliniciens la possibilité de continuer à utiliser des agents ayant des mécanismes d’action familiers et des profils de sécurité solidement établis avec des programmes de dosage améliorés.

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Partie 3 : Biomarqueurs, stratification des risques et personnalisation des résultatsEn dehors de l’IRM, aucun biomarqueur n’est à la disposition des cliniciens pour prédire la réponse d’un patient à l’un des traitements disponibles contre la sclérose en plaques. Des biomarqueurs évaluant la réponse à un traitement en cours font également l’objet d’études actives. Les recherches du laboratoire du Dr Suhayl Dhib-Jalbut et de Rutgers Robert Wood Johnson Medical School, New Brunswick, New Jersey, permettent de penser que deux haplotypes d’antigènes leucocytaires humains (HLA en anglais) de classe 2 pourraient être des biomarqueurs utiles pour prédire la réponse clinique à l’acétate de glatiramère.[15] Des sujets ayant les haplotypes HLA DR15+DQ6+ et DR17-DQ2 avaient 71 % de probabilité de répondre à l’acétate de glatiramère. Cependant, la combinaison opposée de HLA DR15-DQ6- et DR17+DQ2+ a produit un taux de réponse de seulement 17 %. D’autres données semblent indiquer qu’une augmentation de IL-10 ou de IL-4 et une réduction de IL-18, caspase 1, ou facteur de nécrose des tumeurs, 3 à 6 mois après de début du traitement par acétate de glatiramère, est en corrélation avec la réponse clinique.

Des biomarqueurs candidats pour la réponse à l’interféron ont également été identifiés.[15] Par exemple, des patients traités avec de l’interféron β-1b pendant 12 mois ayant rechuté présentaient des taux deIL-17A significativement plus élevés après 6 mois (P =0,036). Inversement, des patients n’ayant pas eu de rechute ont présenté des taux plus élevés de facteur neurotrophique dérivé du cerveau après 3 mois (P =0,028). Un changement des taux de IL-4 initiaux a été en corrélation inverse avec l’invalidité, alors qu’un changement du rapport initial IL-10 / interféron γ a été en corrélation inverse avec les rechutes. En outre, les cellules T avec CXCR3+CD8+ ont décliné avec le traitement chez les patients n’ayant pas eu de rechute. Plusieurs biomarqueurs font actuellement l’objet de recherches pour prédire la réponse au traitement par natalizumab, incluant les cellules T à expression très tardive de l’antigène 4, la molécule-1 d’adhérence cellulaire vasculaire soluble, les chaînes légères et lourdes de neurofilaments du LCR (Liquide céphalorachidien), la fétuine-A du LCR, les cellules B avec CD5+ du LCR, ainsi que les cellules avec CD34+ du sang.

Dans une étude sur les biomarqueurs CSF, les taux de chaînes légères de neurofilaments et d’ostéopontine ont été en corrélation avec les résultats d’IRM chez 41 patients consécutifs avec syndrome isolé cliniquement.[16] Les mesures IRM de volume du cerveau ont été classées comme étant « basses » ou « élevées » pour le volume de matière grise, le volume gris périphérique, le volume de matière blanche et le volume ventriculaire. Un indice de corps calleux a également été établi. Des taux plus élevés de neurofilaments CSF ont été observés chez les patients ayant des mesures basse de volume de matière grise par rapport aux patients avec des mesures de volume de matière grise plus importantes (P =0,03) et une mesure basse de volume de matière grise périphérique par rapport aux patients ayant une mesure de volume de matière grisepériphérique élevée (P =0,01). Dans une analyse à plusieurs variables comportant des covariables d’âge, de sexe, de nombre de cellules T2, de nombre de lésions prenant contraste et de nombre de bandes oligoclonale CSF, les taux de neurofilaments CSF ont indépendamment prédit le volume de matière grise (P =0,01) et le volume de matière grise périphérique (P =0,008). Seuls les taux d’ostéopontine ont prédit l’indice de corps calleux (P =0,05).

Les microARN en circulation sont des molécules d’ARN à brin unique non codifiantes qui régulent l’expression des gènes et la synthèse des protéines, que l’on peut mesurer dans le plasma et le sérum.[17] Dans le laboratoire du Dr Howard Weiner, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School (Boston, MA), on a détecté des microARN en circulation pouvant permettre de différencier la sclérose en plaques cyclique de la sclérose en plaques progressive. En outre, les patients atteints de sclérose en plaques bénigne avaient des microARN différents de ceux des patients avec sclérose en plaques comparés selon l’EDSS ou par rapport à des sujets de contrôle sains. Les taux de microARN ont également été différents chez le même patient selon que ce patient avait ou non des lésions prenant contraste au gadolinium sur IRM.

Parmi les conséquences cliniques de l’administration d’un traitement efficace comme le natalizumab, on peut remarquer un « regain » d’activité de la maladie lorsque le traitement est arrêté.[18] Certains patients peuvent être forcés d’arrêter leur traitement par natalizumab à cause du risque de leucoencephalopathie multifocale progressive (LMP). Une activité de la maladie hautement inflammatoire a été observée après l’arrêt du traitement par natalizumab et il n’est pas clair si ce phénomène constitue une exacerbation de sclérose en plaques sous-jacente ou une réaction inflammatoire due à l’arrêt du natalizumab. Des recherches sont actuellement en cours pour identifier le meilleur protocole de transition du natalizumab à un autre traitement.


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Plusieurs experts affirment que la meilleure mesure d’efficacité d’un traitement modifiant la maladie est l’absence de signes d’activité de la maladie, ou pour utiliser la terminologie émergente, l’AAEM (absence d’activité évidente de la maladie). Ce critère composite a été discuté lors de plusieurs séances de la réunion ACTRIMS-ECTRIMS 2014.[11,19] Les essais cliniques de nouveaux agents modifiant la maladie s’intéressent typiquement au taux annualisé de rechute, à la progression d’invalidité, aux lésions T2 nouvelles ou récemment agrandies et aux lésions T1 prenant contraste au gadolinium sur IRM. Ces critères ont été appliqués lors des essais cliniques d’alemtuzumab, de cladribine, de diméthyl fumarate, de fingolimod et d’administration combinée d’interféron β-1a avec acétate de glatiramère. L’absence de signes détectables de la maladie est un objectif réaliste pour jusqu’à 50 % des patients participant à ces études. Des médicaments avec une plus forte activité anti-inflammatoire et avec de meilleures propriétés neuroprotectrices sont nécessaires pour augmenter le pourcentage de patients sans signe de maladie. Des discussions sont en cours afin de déterminer s’il faut élargir la définition d’AAEM en vue d’inclure d’autres paramètres, telle la réduction de l’atrophie du cerveau.

Avis des experts : Malgré la disponibilité de plusieurs nouveaux agents approuvés pour le traitement de la sclérose en plaques offrant une grande variété de mécanismes d’action, nous n’arrivons pas encore à véritablement personnaliser nos décisions de traitement en fonction des particularités de chaque patient. De nouvelles données sur les biomarqueurs pourraient nous permettre d’améliorer nos pronostics applicables à chaque cas individuel, pour ensuite sélectionner et surveiller les traitements modifiant la maladie de manière plus éclairée sur le plan biologique. Les travaux du Dr Dhib-Jalbut constituent un paradigme pour l’identification des haplotypes et des profils immunitaires prédisant la réponse à l’acétate de glatiramère et à l’interféron. Bien que la production ne soit pas encore disponible dans le commerce, les résultats de ces travaux donnent une idée du profilage de biomarqueurs que nous pourrions bientôt réaliser lors du diagnostic de la sclérose en plaque et du choix du meilleur traitement. De la même manière, au sujet du natalizumab, on a beaucoup parlé des biomarqueurs de risque (particulièrement l’anticorps du virus JC et le risque de LMP), mais les biomarqueurs permettant d’identifier les sujets ayant une forte probabilité de réagir favorablement à cet agent peuvent aussi nous aider à maximiser le rapport avantages/risques pour les patients individuels. Les biomarqueurs seront intégrés non seulement à la sélection du meilleur traitement à chaque cas de sclérose en plaques, mais serviront aussi à mieux établir le diagnostic et le pronostic. Les travaux du Dr Weiner à Harvard permettent de prévoir que les formes progressives de sclérose en plaques pourront être identifiées à l’aide de profils de microARN en circulation. Cette avancée enrichirait substantiellement notre approche face à la maladie progressive, laquelle est encore décrite à partir de la symptomatologie clinique. Finalement, des biomarqueurs CSF d’activité et de gravité de la sclérose en plaques sont aussi nécessaires. Bien que des analyses de liquide rachidien pour mesurer le taux et l’indice de synthèse des bandes oligoclonales et des IgG fassent depuis longtemps partie des outils de diagnostic utilisés, les biomarqueurs émergeant comme la chaîne légère de neurofilaments et l’ostéopontine pourront fournir des informations sur la gravité de la maladie qui nous font actuellement défaut.

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Partie 4 : Science émergente sur la sclérose en plaquesSclérose en plaques bénigneLa sclérose en plaques bénigne est une expression s’appliquant aux cas de sclérose en plaques de longue durée avec peu de rechutes et une progression limitée de la maladie. Des chercheurs ont comparé 34 patients atteints de sclérose en plaques bénigne (EDSS ≤3, âge moyen 46,9 ans, durée moyenne de la maladie 21,9 ans) à 35 patients atteint de sclérose en plaques non bénigne (âge moyen 49,1 ans, durée moyenne de la maladie 20,4 ans) et à 44 patients atteints de sclérose en plaques progressive secondaire (âge moyen 54,8 ans, durée de la maladie 24,3 ans).[20] Au début, la charge de lésions de matière blanche T2 n’était pas différente entre les deux groupes (P =0,06). L’épaisseur moyenne de l’ensemble du cortex cérébral était significativement supérieure au début dans le groupe de sclérose en plaques bénigne (2,365 mm) par rapport au groupe de sclérose en plaques non bénigne (2,298 mm) et au groupe de sclérose en plaques progressive secondaire (2,262 mm; P <0,01). Au bout de 3 ans, l’épaisseur moyenne de l’ensemble du cortex cérébral était supérieure dans le groupe de sclérose en plaques bénigne (2,358 mm) par rapport au groupe de sclérose en plaques non bénigne (2,298 mm) et au groupe de sclérose en plaques progressive secondaire (2,260 mm; P <0,05). Au début, les volumes normalisés de matière grise profonde étaient significativement supérieurs dans le groupe de sclérose en plaques bénigne (3,4) par rapport au groupe de sclérose en plaques non bénigne (3,2) et au groupe de sclérose en plaques progressive secondaire (3,2 ; P <0,01). Au bout de 2 ans, les volumes normalisés de matière grise profonde étaient significativement supérieurs dans le groupe de sclérose en plaques bénigne (3,35) par rapport au groupe de sclérose en plaques non bénigne (3,17) et au groupe de sclérose en plaques progressive secondaire (3,17 ; P <0,05). Au bout de 2 ans, le groupe de sclérose en plaques non bénigne et le groupe de sclérose en plaques progressive secondaire ont présenté significativement davantage d’atrophie de matière grise profonde (P <0,01) et d’amincissement régional du cortex dans les lobes temporels, ce qui n’a pas été observé dans le groupe de sclérose en plaques bénigne.

Réparation avec oligodendrocytesPuisque la myéline du système nerveux central est détériorée ou détruite chez les patients atteints de sclérose en plaques, il est vital de comprendre les mécanismes possibles de réparation de la myéline avec des oligodendrocytes afin de prévenir des lésions axonales irréversibles. Dans la moelle épinière de souris, un traitement avec facteur de croissance transformant bêta 1 (FCT β1) a favorisé une prolifération d’oligodendrocytes alors que l’activine B a favorisé une maturation.[21] Un traitement conjoint avec FCT β1 et activine B a augmenté le nombre d’oligodendrocytes matures par signalisation via Smad2 et Smad3. À l’appui de cette observation, les souris Smad3-/- ont présenté une réduction du nombre de cellules matures et immatures, ainsi qu’une myélination retardée.

Les progéniteurs d’oligodendrocytes sont répartis dans l’ensemble du système nerveux central et sont principalement responsables de la remyélination.[22] Des analyses de cytométrie en flux sur le facteur-aR de croissance d’origine plaquettaire dans le cerveau de souris adultes permettent de penser que les progéniteurs d’oligodendrocytes retournent à un transcriptome de type néonatal après leur activation. Deux gènes du système immunitaire inné (IL-1β et CCL2) participent à la réponse d’activation. Les progéniteurs d’oligodendrocyte exprimant les gènes IL-1β ou CCL2 sont plus motiles, ce qui leur permet de mieux circuler dans la région où la myéline est détériorée. Les signaux de guidage des sémaphorines de classe 3 et de nétrine 1 sont régulés à la hausse après la démyélination et influent sur le recrutement et la migration des progéniteurs d’oligodendrocyte adultes. La sémaphorine 3F a un effet attractif, alors que la sémaphorine 3A et la nétrine 1 ont un effet répulsif.

FatigueLes dysfonctions neuronales et l’inflammation peuvent être facteurs de fatigue, un symptôme débilitant fréquent chez de nombreux patients atteints de sclérose en plaques.[23] La démyélination augmente la demande énergétique, qui peut être compensée par une prolifération mitochondriale à court terme. Les cellules mémoire effectrices passent d’une phosphorylation oxydative à une glycolyse aérobique, un phénomène appelé effet Warburg qui peut faciliter les fonctions effectrices des cellules proliférantes. Lors d’expériences d’encéphalomyélite autoimmune, des altérations de 6 voies métaboliques majeures et de 44 métabolites ont été corrélées avec la gravité de la maladie. Le lactate est la principale source d’énergie des neurones, livré par les transporteurs monocarboxylates (MCT-1), dont on observe une forte expression sur les oligodendrocytes. Lors d’expériences sur des souris de laboratoire, lorsque le MCT-1 est supprimé ou réprimé, la réduction du transfert de lactate produit une dégénération des neurones.


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GénétiqueLe consortium international de génétique de la sclérose en plaques a fait état d’une étude de réplication d’une étude antérieure sur le génome ayant inclus plus de 80 000 polymorphismes du nucléotide simple (SNP en anglais) chez 19 217 patients avec 17 842 sujets de contrôle.[24] L’étude a utilisé une technologie DEPICT (data-driven expression-prioritized integration for complex traits) pour l’analyse des voies de transmission, des données d’expression d’ARN de cellules immunitaires provenant du projet de variations immunitaires (Immune Variation Project) et des cartes épigénomiques de référence provenant des projets Encyclopedia of DNA Elements et Epigenome Roadmap. Plus de 45 nouvelles variantes de sensibilité ont été identifiées, avec 10 complexes d’histocompatibilité majeurs (MHC en anglais) et plus de 150 SNP non-MHC. La région EVI5 a eu jusqu’à 4 variantes de sensibilité nouvellement identifiées. Les données de 405 sujets avec monocytes et cellules T CD4 purifiées ont révélé que 29 % des variantes de sclérose en plaques avec effets sur l’ARN sont uniques aux monocytes et qu’un autre 29 % sont uniques aux cellules T. Les processus nonTh1/Th17/Treg et les cellules myéloïdes, NK et CD8 sont également en cause. Les fonctions des cellules B et des cellules dendritiques peuvent aussi être altérées.

Microbiome intestinalDes anomalies au microbiome intestinal humain ont été associées à l’autisme, à la maladie de Crohn, à l’obésité et au diabète de type 1, lesquelles pourraient jouer un rôle dans le développement et l’évolution de la sclérose en plaques.[25] En Amérique du Nord, deux centres translationnels de sclérose en plaques (Mount Sinai à New York et l’université de Californie à San Francisco [UCSF]) ont créé le groupe MS Microbiome Consortium (MSMC), une structure de collaboration multidisciplinaire indépendante sanctionnée par conseil de révision, visant à explorer le rôle du microbiome dans la sclérose en plaques. Jusqu’à maintenant, le MSMC a récolté et analysé des centaines d’échantillons. Les premiers résultats ont montré des différences significatives de genre (genus) dans le microbiome entre les patients ayant reçu ou non de l’acétate de glatiramère. Des différences géographiques ont aussi été identifiées entre les centres de la côte est (Mount Sinai) et de la côte ouest (UCSF), signalant l’influence potentielle de l’environnement et de l’alimentation sur la composition du microbiome.

Dans une étude pédiatrique du microbiome intestinal, des échantillons de selles de 20 enfants atteints de sclérose en plaques cyclique (10 filles, 10 garçons, EDSS moyen 2), ont été comparés à des échantillons de 16 sujets de contrôle (9 filles, 7 garçons).[26] Les bactéries ont été analysées avec un microréseau PhyloChip™ G3. Des analyses ont été réalisées sur la première selle matinale de chaque enfant, laquelle avait étéé expédiée sur glace et stockée à -80°C. Par rapport aux sujets de contrôle, les enfants atteints de sclérose en plaques présentaient un enrichissement de protéobactéries (Shigella et Escherichia) et des firmicutes (Clostridium), ainsi qu’une diminution de firmicutes (Eubacterium rectale) et des actinobactéries (Corynebacterium species) (P <0,01). Des facteurs autres que la sclérose en plaques peuvent avoir influé sur la flore du microbiome intestinal, notamment une exposition à un antibiotique (2 cas, 1 sujet de contrôle), à un corticostéroïde (8 cas, 2 sujets de contrôle) ou à un médicament immunomodulatoire/suppresseur (10 cas, 2 sujets de contrôle).

Des chercheurs ont comparé le microbiome intestinal de 44 sujets de contrôle sains du projet PhenoGenetic de l’hôpital Brigham and Women (Boston, MA) à 53 patients de Partners MS Center (Brookline, MA ; non traités [n=22], traités avec acétate de glatiramère [n=13] ou traités avec interféron [n=18]).[27] Sur la base d’un séquençage à débit élevé, il a été déterminé que les patients atteints de sclérose en plaques présentaient une augmentation d’organismes monocellulaires archaea methanobrevibacteriaceae par rapport aux sujets de contrôle (P <0,00001). En outre, les taux du genre butyricimonas étaient plus bas chez les patients non traités que chez les sujets de contrôle. Les bactéries butyricimonas produisent du butyrate ayant des effets anti-inflammatoires. Les taux de bactéries de la famille lachnospiraceae, produisant aussi du butyrate, ont été plus bas chez les patients atteints de sclérose en plaques non traités que chez ceux ayant été traités. Les cellules présentant des antigènes chez les patients atteints de sclérose en plaques et les marqueurs spécifiques aux cellules T dont l’interféron γ, une cytokine proinflammatoire associée à la sclérose en plaques, ont été liés à la présence ou à l’absence de bactéries archaea.

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Avis des experts : Les nouvelles connaissances scientifiques sur la sclérose en plaques aident à mieux comprendre les fondements génétiques de cette maladie et les mécanismes par lesquels la maladie produit des symptômes hétérogènes. Il est bien connu qu’un pourcentage des patients atteints de sclérose en plaques peut avoir simplement une forme bénigne de la maladie, mais nous n’arrivons toujours pas à prédire prospectivement quels patients auront cette forme de la maladie. Les appareils modernes d’IRM pouvant notamment mesurer les volumes de cortex et de matière grise profonde pourront peut-être nous aider à ce sujet et à découvrir les mécanismes intrinsèques d’accumulation d’invalidité (ou leur absence) chez les patients individuels. Sur le plan cellulaire, une meilleure compréhension du cycle de vie des oligodendrocytes et des mécanismes de réparation pourrait produire des cibles thérapeutiques de remyélination, ce qui constitue l’objet d’intenses recherches précliniques et cliniques. Enfin, le microbiome humain est de mieux en mieux compris comme puissant modulateur de la fonction immunitaire et ses effets potentiels sur les maladies immunitaires en général, et plus particulièrement la sclérose en plaques, commencent à peine à être élucidés. Le microbiome d’une personne peut avoir des répercussions sur le diagnostic, le pronostic et même le traitement de la maladie, et plusieurs groupes, incluant le MSMC, s’intéressent à cette nouvelle avenue dans leurs recherches sur la sclérose en plaques.

ConclusionsSi les nouveaux médicaments les plus prometteurs, dont l’alemtuzumab, le daclizumab, l’ocrelizumab, le RPC1063 et le MOR103 (encore à ses premiers stades de développement) sont approuvés, nous aurons une plus grande variété d’outils pour traiter la sclérose en plaques, ayant chacun leur mécanisme d’action et, souhaitons-le, de nouveaux avantages pour nous aider à contrôler l’activité de la sclérose en plaques. La disponibilité de préparations à effet prolongé comme le PEGinterferon et l’acétate de glatiramère 40 mg 3 fois/semaine peuvent améliorer l’adhésion des patients et maximiser l’utilité de ces modalités de traitement bien établies.

Une amélioration des technologies d’IRM nous conduira probablement à l’intégration de la perte de volume cérébral comme mesure routinière d’activité de la maladie. Comme le démontrent les études FREEDOMS et FREEDOMS II, l’ajout de la perte de volume cérébral comme critère d’absence d’activité évidente de la maladie (AAEM) permet des traitements plus efficaces de la maladie, puisque des mesures plus complètes d’activité signifieront qu’un moins grand nombre de patients seront considérés « sans signe de maladie ». Les progrès de développement des biomarqueurs, combinés aux multiples facteurs déjà pris en compte pour élaborer un traitement individualisé, pourraient faire naître une nouvelle ère de sélection de traitement plus efficace et de meilleurs résultats pour les patients.

Dans un proche avenir, il est probable que les recherches en laboratoire sur les biomarqueurs puissent être appliquées à la prise en charge clinique des patients atteints de sclérose en plaques. La recherche fondamentale sur les mécanismes de développement des oligodendrocytes et de la réparation de la myéline pourrait nous ouvrir de nouvelles avenues thérapeutiques. La création d’une carte de référence génomique des plus de 150 variantes de sensibilité jette les bases d’une meilleure compréhension de l’évolution de la sclérose en plaques (comment et pourquoi) chez chaque patient. Même si le complément de microorganismes intestinaux d’une personne peut être affecté par l’utilisation d’antibiotiques, par l’alimentation et par d’autres facteurs, des études initiales font supposer que le microbiome intestinal pourrait jouer un rôle important dans le développement et la progression de la sclérose en plaques. Les recherches sur tous ces fronts présentées à la réunion ACTRIMS-ECTRIMS continuent à faire progresser nos connaissances et les possibilités de traitement.


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