Nghiên cứu:

Xác định tác nhân vi sinh gây bệnh và Nhận xét hiệu quả điều trị ngoại trú của Amoxicillin/sulbactam (Bactamox 1g) trên bệnh nhân nhiễm khuẩn hô hấp dưới cấp tính cộng đồng

ĐN Sỹ 1, NV Thành 1*, P.H.Vân 2**, T.V.Ngọc 3, N.Đ.Duy 4, L.T.T.Huong 5, C.T.M.Thúy 6 Từ khóa: Nhiễm trùng hô hấp dưới (lower respiratory tract infection), Vi sinh gây bệnh (microbiological pathogens), Kháng sinh trị liệu

(antibiotherapy), Amoxicillin-sulbactam. 1 Hội Lao và Bệnh phổi Việt Nam, 2 Phòng xét nghiệm công ty Nam khoa, 3 Phòng khám Ngọc Minh, 4 Bệnh viên Phạm Ngọc Thạch, 5 Bệnh

viên ND Gia định, 6 Bệnh viện ĐKTW Cần Thơ, * Chịu trách nhiệm lâm sàng, ** Chịu trách nhiệm xét nghiệm vi sinh.

Tóm tắt: Đặt vấn đề và mục tiêu: Ở Việt Nam còn rất ít dữ liệu về tình hình nhiễm, đặc điểm kháng thuốc của các tác nhân vi sinh gây bệnh và hiệu quả trị liệu AMOX/SUL trên bệnh nhân nhiễm khuẩn hô hấp dưới cộng đồng. Đề tài được thực hiện nhằm xác định tỷ lệ nhiễm của các tác nhân vi sinh gây bệnh, đặc điểm kháng thuốc của các vi khuẩn gây bệnh phổ biến và nhận xét hiệu quả lâm sàng, tính an toàn điều trị kháng sinh bằng AMOX/SUL trên bệnh nhân NTHHD cộng đồng không nhập viện. Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu tiến cứu, mô tả, đa trung tâm. Can thiệp mở không đối chứng. Thời gian nghiên cứu từ 7/2017-9/2018. Kết quả và bàn luận: 232 mẫu bệnh phẩm đủ điều kiện phân tích đặc điểm vi sinh và 160 bệnh nhân cần điều trị kháng sinh, có đủ điều kiện phân tích lâm sàng và hiệu quả điều trị. Kết quả phân tích vi sinh: Phối hợp cả hai kết quả nuôi cấy và real-time PCR có 218 (94%) trường hợp phát hiện được tác nhân vi sinh gây bệnh. Bệnh phẩm có đơn tác nhân là 41 (17,8%), H.influenzae chiếm đa số là 18 (7,8%) và S.pneumoniae là 12 (5,2%). Bệnh phẩm có đa tác nhân 177 trường hợp (76,3%), đa số có S.pneumoniae và H.influenzae ở dạng phối hợp với nhau hoặc phối hợp với các tác nhân khác. Ba tác nhân vi khuẩn nuôi cấy đủ số lượng để phân tích đề kháng, gồm S.pneumoniae 68 chủng, H.influenzae 148 chủng và K.pneumoniae với 22 chủng. Tỷ lệ S.pneumoniae kháng penicillin là 4,6% (MIC ≥ 8μg/ml), kháng amoxicillin/sulbactam là 14,4% (MIC ≥ 8/4μg/ml), kháng moxifloxacin là 4,6% (MIC ≥ 4μg/ml), kháng levofloxacin là 29,2% (MIC ≥ 8μg/ml) và kháng clarithromycin là 69,2% (MIC ≥ 1μg/ml). Tỷ lệ H.influenzae kháng amoxicillin là 32,4% (MIC ≥ 8μg/ml) bằng cơ chế chủ yếu tiết β-lactamase, kháng amoxicillin/sulbactam 8,8% (MIC ≥ 8/4μg/ml), không nhạy cảm với moxifloxacin là 47,3% (MIC > 1μg/ml) và levofloxacin là 15,5% (MIC > 2μg/ml), kháng với clarithromycin là 12,2% (MIC ≥ 32μg/ml). Kết quả phân tích lâm sàng và hiệu quả điều trị kháng sinh: Hiệu quả điều trị 160 bệnh nhân ở lần khám 1 là những trường hợp đã uống thuốc 3 ngày. Tỷ lệ chung khỏi là 3,7%, cải thiện 88,1%, không cải thiện 8,2%. Không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa các nhóm bệnh. CRP giảm nhanh hơn có ý nghĩa ở nhóm bệnh nhân Viêm phế quản cấp so với nhóm Viêm phổi và Đợt nhiễm khuẩn cấp bệnh phổi mạn tính. Tác dụng phụ do sử dụng thuốc nghiên cứu có 1 trường hợp, ở mức trung bình, tỷ lệ 0,6%. 140 bệnh nhân tái khám lần 2 là những trường hợp đã uống thuốc 5-8 ngày. Tỷ lệ chung khỏi 53,6%, cải thiện 43,6%, không cải thiện 2,8%. Không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa các nhóm bệnh. CRP giảm nhưng không có sự khác biệt giữa ba nhóm bệnh. Tác dụng phụ do sử dụng thuốc có 2 trường hợp, ở mức trung bình, tỷ lệ 1,4%. Kết hợp nhiễm khuẩn không phổ biến làm giảm tốc độ cải thiện triệu chứng và khỏi bệnh có ý nghĩa (p = 0,02). Kết luận: Phổ vi sinh gây bệnh phổ biến nhất là S.pneumoniae, H.influenzae và M.catarrhalis. Đa số các trường hợp là có sự phối hợp nhiều tác nhân, trong đó nhiều nhất là S.pneumoniae với H.influenzae. S.pneumoniae đã tăng kháng với penicillin, fluoroquinolone so với các nghiên cứu trong khoảng 10 năm trở lại đây ở Việt Nam. AMOX/SUL điều trị NKHHD cộng đồng có hiệu quả rất cao, 97,2%. Viêm phế quản cấp đáp ứng tốt nhất, sau đó là viêm phổi cộng đồng và đợt cấp bệnh phổi mạn tính. Thời gian điều trị chung khoảng 7 ngày. Tỷ lệ có tác dụng phụ trong nghiên cứu là rất thấp, 0,6% sau 3 ngày uống và 1,4% sau 3-5 ngày uống. Không có trường hợp nào phải ngưng thuốc và loại khỏi nghiên cứu. Summary: Identification of pathogenic microorganisms and outpatient treatment assessement of Amoxicillin/sulbactam (Bactamox 1g) in patients with acute respiratory tract infections Introduction and objectives: In Vietnam, there is very little data on prevalence, drug resistance characteristics of pathogenic microorganisms and AMOX/SUL treatment effectiveness in patients with lower respiratory infections in the community. The study was carried out to determine the infection rate of pathogenic

microorganisms and the characteristics of drug resistance of common pathogenic bacteria and remark the clinical effectiveness and safety of antibiotic treatment with AMOX/SUL on out-patients with community-acquired lower respiratory tract bacterial infection (CA-LRTBI). Methods: This study is prospective, descriptive, multi-center, opened non-controlled intervention group. The sudy period was 7/2017-9/2018. Results and discussion: 232 patient samples eligible for microbiological characteristics analysis and 160 patients requiring antibiotic treatment, eligible for clinical analysis and treatment efficacy. Microbiological analysis results: combination of both culture and real-time PCR results with 218 (94%) cases detected microbiological pathogens. The specimens with single agent were 41 (17.8%), H.influenzae was 18 (7.8%) and S.pneumoniae was 12 (5.2%). The specimens with multi-agent were 177 cases (76.3%), most of them were S.pneumoniae and H.influenzae in the form of combination with each other or with other agents. Three bacterial pathogens were sufficient number to analyze resistance, including S.pneumoniae 68 strains, H.influenzae 148 strains and K.pneumoniae with 22 strains. The rate of S.pneumoniae resistance with penicillin was 4.6% (MIC ≥ 8μg / ml), with amoxicillin/sulbactam was 14.4% (MIC ≥ 8 / 4μg / ml), with moxifloxacin was 4.6% (MIC ≥ 4μg / ml), with levofloxacin was 29.2% (MIC ≥ 8μg / ml) and with clarithromycin was 69.2% (MIC ≥ 1μg / ml). The rate of H.influenzae resistance with amoxicillin was 32.4% (MIC ≥ 8μg / ml) by the mechanism of β-lactamase secretion, with amoxicillin/sulbactam was 8.8% (MIC ≥ 8 / 4μg / ml), insensitivity to moxifloxacin was 47.3% (MIC> 1μg / ml) and levofloxacin was 15.5% (MIC> 2μg / ml), resistance to clarithromycin was 12.2% (MIC ≥ 32μg / ml). Clinical results and antibiotic treatment effectiveness analysis: On 160 patients at the first visit who had taken the drug for 3 days the overall recovered rate was 3.7%, improving 88.1%, not improving 8.2%. There were no significant differences between the groups. CRP significantly decreased in patients with acute bronchitis faster compared with pneumonia and acute bacterial infection of chronic lung diseases. Side effects due to study drug use had 1 case, at an average level, with rate of 0.6%. On 140 patients at the second visit who had taken the drug for 5-8 days the overall recovered rate was 53.6%, improved 43.6%, not improved 2.8%. There were no significant differences between the groups. CRP decreased but there was no difference between the three groups. Side effects due to study drug use had 2 cases, at average level, with 1.4%. The combination with uncommon bacterial infections reduces the rate of symptom improvement and significant recovery (p = 0.02). Conclusion: The most common pathogenic microbial spectrum was S.pneumoniae, H.influenzae and M.catarrhalis. The majority of cases are associated with multiple agents, of which the most was S.pneumoniae with H.influenzae combination. S.pneumoniae has increased resistance to penicillin, fluoroquinolone compared to studies in the last 10 years in Vietnam. AMOX/SUL treatment for out-patien with CA-LRTBI was very effective, 97.2%. Acute bronchitis responds best, followed by pneumonia and bacterial infection of chronic lung disease. General treatment time was about 7 days. The rate of side effects in the study was very low, 0.6% after 3 days and 1.4% after 3-5 days of oral treatment of wich no case should discontinued the study drug be and excluded from the study.

1. Đặt vấn đề:

Nhiễm trùng hô hấp dưới cộng đồng cấp tính: Nhiễm trùng hô hấp dưới cấp tính là vấn đề sức khỏe cộng đồng có tính toàn cầu. Gánh nặng bệnh tật do nhóm bệnh lý này (không kể

lao) gây ra lớn hơn HIV, sốt rét, ung thư hay sự cố tim [1]. Hầu hết các trường hợp là do nhiễm virus. Viêm phổi chiếm khoảng 5% các trường hợp NTHHD, thông thường do vi khuẩn

và là nguyên nhân gây tử vong chính, khoảng 0,2% người già ở cộng đồng [2]. Tiếp nhận và xử trí NTHHD là câu chuyện phổ biến hàng ngày của y tế cơ sở và xử trí chủ yếu là sử dụng kháng sinh để giải quyết nhiễm khuẩn. Vấn đề chi phí điều trị, nguy cơ tác dụng ngoại ý do sử dụng kháng sinh, và nguy cơ xuất hiện kháng thuốc đã luôn được xem là các tác hại phụ cận do sử dụng kháng sinh. Đã có bằng chứng cho rằng kháng thuốc có liên

quan chặt chẽ với tình hình sử dụng kháng sinh ở hệ thống y tế chăm sóc ban đầu [3]. Vi sinh gây bệnh, phương pháp chẩn đoán và tình hình kháng thuốc từ y văn thế giới: Trong khoảng 1 thập niên vừa qua, kỹ thuật phản ứng chuỗi polymerase (PCR) kết hợp với các phương pháp vi sinh truyền thống đã cho những cách nhìn mới về vi sinh gây bệnh mà trong đó nhấn mạnh đến vai trò của virus gây bệnh và sự kết hợp của virus với cầu khuẩn Gram(+), nhất là S.pneumoniae. Hầu hết các nghiên cứu cho rằng trên bệnh nhân nhiễm trùng nhẹ - trung bình, đặc điểm phân loại vi sinh giống nhau giữa bệnh nhân ngoại trú và nhập viện. Ở cộng đồng và ở các khoa nội, vi khuẩn ngoại bào là chủ yếu, hay gặp nhất là

- 2 -

S.pneumoiae, sau đó là H.influenzae, S.aureus và M.catarrhalis. Trong số các vi khuẩn nội bào, M.pneumoniae là hay gặp nhất, sau đó là các chủng Legionella và Chlamydia species. Virus có liên quan tới NTHHD cộng đồng tới 60% các trường hợp và 30% viêm phổi cộng

đồng [4]. Đối với bệnh nhân điều trị ngoại trú, xét nghiệm vi sinh không được khyến cáo thực hiện thường quy. Nếu có chỉ định kháng sinh, trị liệu kinh nghiệm dựa trên các tác nhân gây bệnh phổ biến. Ở Việt Nam, do những trở ngại thực tế, cho đến hiện nay hầu như có rất ít các nghiên cứu về tác nhân vi sinh gây nhiễm trùng hô hấp cộng đồng không nhập viện. Việc có được những dữ liệu vi sinh gây bệnh phổ biến trên đối tượng bệnh nhân này là rất cần thiết.

Khuyến cáo thực hành ngoài bệnh viện và sử dụng kháng sinh cho NKHHD trong tình hình hiện nay: Chỉ định kháng sinh không hợp lý luôn được đề cập đến trong y văn NTHHD cấp tính cộng đồng. Những hệ lụy kéo theo bao gồm tác dụng phụ, chi phí, gia tăng kháng thuốc. Lợi ích của điều trị kháng sinh trong NTHHD cộng đồng không viêm phổi còn có nhiều bàn cãi, nhất là đối với viêm phế quản cấp tính. Các phân tích gộp do ít có nghiên cứu so sánh với giả dược, thiếu phân tích dưới nhóm (subgroup) do thiếu tiêu chuẩn đầu vào giống nhau quan trọng (như số ngày mắc bệnh, bệnh đồng mắc, triệu chứng hô hấp đi kèm, tuổi)

nên có thể ít cho thấy lợi ích của điều trị kháng sinh [21,22]. Một nghiên cứu đánh giá việc xử

trí kháng sinh ở tuyến chăm sóc ban đầu cho nhiễm trùng hô hấp dưới ở Anh (năm 2004) [5] nhận định rằng nhiễm trùng hô hấp dưới (bao gồm cúm, viêm phổi và viêm phế quản) chỉ định kháng sinh ngay khi chẩn đoán sẽ giúp làm giảm nhập viện và tử vong do nhiễm trùng hô hấp. Kháng sinh có thể giúp phòng các biến chứng ở một số bệnh nhân NKHHD.

Beta-lactam, kháng beta-lactamase và kết hợp Amoxicillin/ Sulbactam: Vị trí của thuốc kháng sinh kết hợp beta-lactam/kháng beta-lactamase trong các guideline hướng dẫn điều trị NKHHD đã được xác định trong điều trị kinh nghiệm cũng như khi có xác định vi khuẩn gây bệnh. Beta-lactam/kháng beta-lactamase có chỉ định điều trị kinh nghiệm cho những trường

hợp CAP mức độ trung bình-nặng nhập viện [6] hoặc điều trị ngoài cộng đồng khi có các bệnh đồng mắc, có yếu tố nguy cơ nhiễm S.pneumoniae kháng thuốc (DRSP) hoặc ở nơi có

S.pneumoniae kháng cao với macrolide (>25% với MIC > 16mg/L) [7]. Trong tình hình vi khuẩn gây bệnh như vậy, việc đề xuất sử dụng beta-lactam/kháng beta-lactamase là hợp lý. Liều amoxicilline được đề nghị dựa trên PK/PD (với MIC là 2 mg/L) là 500mg/8 giờ hoặc 875mg/12 giờ (đạt được thời gian nồng độ thuốc trên MIC giữa hai lần sử dụng là 40-43%). Với cách sử dụng kháng sinh như vậy sẽ bao vây được tác nhân gây bệnh phổ biến nhất, đó là S.pneumoniae, H.influenzae và M.catarrhalis, và liều uống thuận tiện cho điều trị ngoại trú là 875mg amoxicillin ngày 2 lần.

Kết hợp amoxicillin-sulbactam (AMOX/SUL) có hoạt tính trên cả vi khuẩn tạo và không tạo beta-lactamase. Thuốc có khả năng hấp thu qua đường uống tốt và tạo ra động học thuận lợi trong điều trị các nhiễm trùng hô hấp. Ở một số ít trường hợp có thể gây rối loạn tiêu hóa ở

ruột thoáng qua và tự hồi phục [8]. Số lượng nghiên cứu lâm sàng phase IV (post-marketing studies) của thuốc này chưa nhiều. Năm 2005, một nghiên cứu trên nhiễm khuẩn hô hấp trên ở trẻ em Argentina đã nhận định vi khuẩn S.pneumoniae và H.influenzae còn nhậy cảm rất tốt

và hiệu quả lâm sàng của điều trị cao. Các tác giả cũng đã nhận định cả amoxicillin/clavulanic

acid và amoxicillin/sulbactam đều có hiệu quả điều trị rất cao như nhau [9]. Nghiên cứu được thực hiện với 2 mục tiêu như sau: Xác định tỷ lệ nhiễm của các tác nhân

vi sinh gây bệnh trên bệnh nhân NTHHD cấp tính cộng đồng không nhập viện và đặc điểm kháng thuốc kháng sinh của các vi khuẩn gây bệnh phổ biến. Nhận xét hiệu quả lâm sàng, tính an toàn điều trị kháng sinh trên bệnh nhân NKHHD cộng đồng không nhập viện bằng AMX/SBT.

2. Phương pháp nghiên cứu:

- 3 -

Thiết kế nghiên cứu: Tiến cứu, đa trung tâm. Mô tả, cắt ngang (cho mục tiêu 1). Mở (open-label), phase IV (postmarketing surveillance study), can thiệp không nhóm chứng (cho mục tiêu 2).

Bảng 2.1. Tiêu chuẩn thu nhận và không thu nhận

Bệnh nhân nghiên cứu: Bệnh nhân từ 16 tuổi trở lên, được thu nhận vào nghiên cứu từ các phòng khám bệnh với chẩn đoán NTHHD có thể điều trị ngoại trú, gồm Phòng khám Ngọc Minh (tp Hồ Chí Minh), Phòng khám BV Phạm Ngọc Thạch (tp Hồ Chí Minh), Phòng khám BV Nhân dân Gia Định (tp Hồ Chí Minh) và Phòng khám BV Đa khoa Trung ương Cần Thơ. Xét nghiệm vi sinh thực hiện tại Phòng xét nghiệm

công ty Nam khoa (tp Hồ Chí Minh). Tiêu chuẩn thu nhận và không thu nhận (bảng 2.1). Nghiên cứu triển khai thu nhận bệnh nhân từ 1/2017 - 9/2018 (hình 2.1).

Hình 2.1. Sơ đồ quy trình lấy số liệu

Chẩn đoán nhiễm khuẩn hô

hấp dưới cộng đồng [4] khi triệu

chứng hô hấp xảy ra cấp tính (trong vòng 21 ngày), ho và kèm theo ít nhất một trong các biểu hiện triệu chứng hô hấp dưới (như khạc đàm, khó thở, khò khè, đau ngực). Các triệu chứng này không giải thích được cho bệnh nào khác (thí dụ như viêm xoang, hen, lao). Một trường hợp NKHHD cộng đồng được chỉ định kháng sinh khi có các tiêu chuẩn cụ thể như sau, trong đó xét nghiệm CRP là chỉ số tham khảo.

Chẩn đoán vi sinh bằng bệnh phẩm là đàm và dịch quệt mũi sau. Đàm được lấy ngay sau khi bệnh nhân được chẩn đoán, có đủ tiêu chuẩn đưa vào nghiên cứu và trước khi sử dụng kháng sinh. Để lấy đàm, bệnh nhân được yêu cầu súc

miệng bằng nước muối sinh lý vô trùng trước khi khạc đàm. Đàm khạc được cho vào lọ vô trùng nắp vặn chặt. Quệt mũi sau được lấy bằng que tăm bông kẽm và được cho vào mũi đến khi chạm vào thành sau của hốc mũi. Bệnh phẩm sau khi lấy xong được chuyển ngay tới phòng xét nghiệm của công ty Nam Khoa. Đối với mẫu lấy từ BV. Đa Khoa TW Cần Thơ thì

- 4 -

ngay sau khi lấy xong, mẫu được cho vào thùng xốp có gel đá để chuyển đến phòng xét nghiệm của công ty Nam Khoa ngay trong ngày.

Xác định vi sinh gây bệnh: Tại phòng xét nghiệm, mẫu đàm được làm một phết nhuộm Gram và quan sát dưới quang trường x100. Mẫu được đánh giá là tin cậy để nuôi cấy và làm xét nghiệm real-time PCR khi có những quang trường có >25 bạch cầu đa nhân trung tính/quang trường và <10 tế bào biểu mô/quang trường. Sau khi tiến hành nuôi cấy, các mẫu được chuyển đến bộ phận xét nghiệm sinh học phân tử để xét nghiệm real-time PCR phát hiện các tác nhân vi sinh gây bệnh. Các mẫu quệt mũi sau được làm xét nghiệm real-time PCR không qua nuôi cấy.

Xét nghiệm real-time PCR trong nghiên cứu là xét nghiệm đa gen mồi (multiplex real-time PCR.

Thuốc kháng sinh amoxicillin/sulbactam sử dụng trong nghiên cứu là thuốc được công ty cổ phần dược phẩm Imexpharm (Việt Nam) sản xuất. Tên thương mại là Bactamox, hàm lượng 1g (875mg amoxicillin/125mg sulbactam), dạng viên nén, bao phim, uống.

Phác đồ điều trị kháng sinh amoxicillin/sulbactam dựa trên khuyến cáo “Hướng dẫn xử trí các bệnh nhiễm trùng hô hấp dưới không do lao” (Hội Lao và bệnh phổi Việt Nam, Y học 2012, tr.157,160): Trị liệu kháng sinh trong nghiên cứu là đơn trị (monotherapy). Kháng sinh được sử dụng ngay sau khi lấy bệnh phẩm xét nghiệm vi sinh. Liều 1 viên/mỗi 12 giờ, trong 5-8 ngày tùy theo đánh giá của nghiên cứu viên (NCV) về mức độ nhiễm trùng, đáp ứng lâm sàng trong lần tái khám 1 và 2. Chỉ sử dụng kháng sinh cho các trường hợp NTHHD cộng đồng nghi do vi khuẩn (bacterial infection). Kháng sinh được chỉ định trong các tình huống sau: 1) Chẩn đoán viêm phổi, 2) Chẩn đoán đợt cấp COPD (hoặc dãn phế quản) nhiễm khuẩn, 3) Viêm phế quản cấp có chỉ định điều trị kháng sinh. Các thuốc điều trị không kháng sinh được chỉ định tùy theo đánh giá của NCV, không khác điều trị thông thường.

Đánh giá kết quả điều trị và tính an toàn: Đánh giá kết quả điều trị bằng khám và ghi nhận bằng các tiêu chuẩn thống nhất trên phiếu nghiên cứu (CRF): gồm triệu chứng lâm sàng (toàn thân và hô hấp), CRP vào lần tái khám 1 (visit 1: sau 3 ngày) và 2 (visit 2: sau 3-5 ngày) (hình 2.1). Những trường hợp không tái khám theo đúng hẹn ở lần visit 2, bác sỹ khám bệnh liên hệ trực tiếp bằng điện thoại để xác định tình trạng bệnh và lý do không tái khám. Các đánh giá bao gồm: 1) Thời gian trung bình bình phục hoàn toàn triệu chứng lâm sàng. 2) Phân loại đáp ứng điều trị ở lần tái khám 1 và lần tái khám 2: “khỏi”, “cải thiện”, “không cải thiện”. Bệnh nhân cần bổ sung hay thay đổi trị liệu kháng sinh, triệu chứng cải thiện sau đó lại xấu đi đều được xếp vào nhóm “không cải thiện”. 3) Đánh giá tính an toàn bằng ghi nhận triệu chứng lâm sàng bất thường xảy ra sau khi sử dụng thuốc. Triệu chứng được xác định bằng khám (và có thể xét nghiệm nếu thấy cần, thí dụ chức năng thận, chức năng gan, công thức máu), ghi nhận theo câu hỏi thống nhất trên phiếu nghiên cứu (CRF). Các triệu chứng lâm sàng bất thường bao gồm: các triệu chứng tiêu hóa (đau bụng, buồn nôn, nôn, tiêu chảy), các triệu chứng da-niêm mạc và các triệu chứng khác. Ở các mức độ: Nhẹ (không cần ngưng thuốc nghiên cứu, không cần điều trị), Trung bình (không cần ngưng thuốc nghiên cứu nhưng cần điều trị) và Nặng (cần ngưng thuốc nghiên cứu và cần điều trị).

Phân tích thống kê: So sánh các biến phân loại giữa các nhóm bằng cách sử dụng test Pearson chi-squared và Fisher exact (hoặc test phi tham số Mann-Whitney và Kruskal-Wallis cho các biến định lượng). Thời gian trung bình bình phục hoàn toàn triệu chứng lâm sàng (thể hiện bằng số ngày) được tính bằng test phân tích sống còn Kaplan Meier. Sự khác biệt được coi là có ý nghĩa khi p<0,05.

Vấn đề đạo đức nghiên cứu: Nghiên cứu thực hiện theo “Hướng dẫn quốc gia về đạo đức trong nghiên cứu y sinh học” (Bộ y tế 2013). Nội dung y đức nghiên cứu trên đã được phê duyệt bởi hội đồng khoa học khi phê duyệt đề cương nghiên cứu.

- 5 -

3. Kết quả nghiên cứu:

Diễn biến bệnh nhân trong nghiên cứu:

Hình 3.1. Sơ đồ diễn biến bệnh nhân trong nghiên cứu

Tổng số bệnh nhân sau sàng lọc, được chẩn đoán nhiễm trùng hô hấp cấp tính là 268, trong đó có 232 bệnh phẩm đủ điều kiện phân tích đặc điểm vi sinh và 160 bệnh nhân chẩn đoán nhiễm khuẩn hô hấp cần điều trị kháng sinh nghiên cứu, có đủ điều kiện phân tích lâm sàng và hiệu quả điều trị. Sơ đồ diễn biến bệnh nhân trong nghiên cứu được thể hiện bằng hình 3.1.

Kết quả phân tích vi sinh: Kết hợp kết quả của cả hai phương pháp nuôi cấy và real-time PCR (bảng 3.1) xác định được tác nhân vi sinh trong 218 trường hợp, tỷ lệ 94%. Trong đó phát hiện đơn tác nhân là 41 trường hợp (17,8%), trong đó H.influenzae chiếm đa số là 18 (7,8%) và S.pneumoniae là 12 (5,2%). Đa tác nhân phát hiện được 177 trường hợp, tỷ lệ 76,3%, trong đó phát hiện cả hai tác nhân S.pneumoniae và H.influenzae là 115 trường hợp (49,6%) với 48 (20,7%) không đi kèm các tác nhân khác, và 67 (28,9%) đi kèm các tác nhân khác như virus, tác nhân cộng đồng khác, vi nấm, tác nhân UCB khác. Trong số những trường hợp đa tác nhân, S.pneumoniae đi kèm các tác nhân khác 28 trường hợp (12,1%) và H.influenzae đi kèm các tác nhân khác 22 trường hợp (9,5%). Chỉ có 12 trường hợp đa tác nhân trong đó không kết hợp với S.pneumoniae hoặc H.influenzae, chiếm tỷ lệ 5,2%. Vi khuẩn S.pneumoniae và H.influenzae là hai tác nhân chủ yếu, phát hiện được với tỷ lệ 84,1% (195 trường hợp), trong đó ở dạng kết hợp S.pneumoniae với H.influenzae là 49,6%. Có 61 trường hợp đa tác nhân với hiện diện của các tác nhân vi khuẩn UCB như S.aureus (18 trường hợp), E.faecalis (1 trường hợp) và trực khuẩn Gram (-) (42 trường hợp), tỷ lệ 26,3%.

Bảng 3.1. Tổng hợp các tác nhân vi sinh phát hiện được bằng phương pháp real-time PCR

và phương pháp nuôi cấy [real-time PCR (+) và/hoặc nuôi cấy (+)]

Tác nhân N (%) Tác nhân N (%) Tác nhân N (%)

Đơn vi khuẩn 5 (2,2) SP+CA+Virus 5 (2,2) SP+HI+CA+UCB 10 (4,3) Pmi 1 SP, MY, Rhino 1 SP, HI, GAS, KLP 1

PSA 1 SP, MY, RSV 2 SP, HI, GBS, SAU 2

SAU 2 SP, MP, FluA 1 SP, HI, MC, KLP 1

Efeca 1 SP, MR, Adeno 1 SP, HI, MC, SAU 2

Đơn Virus 6 (2,6) SP+Virus+Fungi 2 (0,9) SP, HI, MY, KLP 1 Para3 1 SP, FluA, Afu 1 SP, HI, MY, SAU 1

Rhino 4 SP, Rhino, Afl 1 SP, HI, MC, PSA 1 RSV 1 SP+Fungi 1 (0,4) SP, HI, MP, Eaggl, SAU 1

Đơn SP 12 (5,2) SP, Afu, Afl 1 SP+HI+Fungi 1 (0,4) Đơn HI 18 (7,8) SP+CA+Virus+UCB 1 (0,4) SP, HI, Can 1

SP+HI 48 (20,7) SP, MY, hMPV, KLP 1 SP+HI+CA+Fungi 1 (0,4)

HI+Virus 4 (1,7) SP+UCB 3 (1,3) SP, HI, MP, Can 1 HI, Adeno 1 SP, Eclo 1 SP+HI+UCB 17 (7,3)

HI, Para1 2 SP, PSA 1 SP, HI, Eaggl 1

HI, Rhino 1 SP, AB, KLP, Eclo 1 SP, HI, SAU 6 HI+CA 7 (3,0) SP+UCB+Fungi 1 (0,4) SP, HI, PSA 1

HI, GBS 1 SP, AB, Eagg, PS, Can 1 SP, HI, Eaggl 1 HI, MC 4 SP+Virus+UCB 3 (1,3) SP, HI, Eco 1

- 6 -

HI, MP or MY 2 SP, Rhino, PSA 1 SP, HI, KLP 6

HI+CA+virus 1 (0,4) SP, RSV, PSA 1 SP, HI, KLP, SAU 1 HI, BP, Para1 1 SP, FluB, Eagg, SAU 1 SP+HI+UCB+Fungi 1 (0,4)

HI+CA+UCB 1 (0,4) SP+Virus+UCB+Fungi 1 (0,4) SP, HI, KLP, Can, Cpa 1

HI, GBS, KLP 1 SP, Rhino, SAU, Can 1 Virus+Fungi 1 (0,4) HI+UCB 4 (1,7) SP+HI+CA 12 (5,2) FluA, Can 1

HI, KLP 1 SP, HI, BP 2 CA+Fungi 1 (0,4) HI, Eaero 1 SP, HI, MY 1 MC, Asp 1

HI, SAU 1 SP, HI, MP 1 CA+UCB 2 (0,9)

HI, SAU, KLP, AB 1 SP, HI, GBS 2 MY, SAU, ECo, PSA, Pmi 1

HI+UCB+Fungi 2 (0,9) SP, HI, GAS 1 BP, SAU, PSA 1

HI, Eaggl, Can 1 SP, HI, MC 5 CA+Virus+UCB 1 (0,4) HI, PSA, Can 1 SP+HI+Virus 19 (8,2) MY, Rhino, KLP 1

HI+Virus+UCB 3 (1,3) SP, HI, FluA 3 UCB 2 (0,9)

HI, FluB, KLP 1 SP, HI, FluB 2 SAU, KLP 1

HI, FluB, PSA 1 SP, HI, Rhino 10 AB, KLP 1

HI, FluA, PSA, AB 1 SP, HI, RSV 3 UCB+Fungi 3 (1,3) SP+CA 3 (1,3) SP, HI, Para3 1 Eaero, Can 1

SP, MC 1 SP+HI+CA+Virus 2 (0,9) Eco, Afu, Can 1 SP, MP 1 SP, HI, BP, RSV 1 KLP, Can 1

SP, BP 1 SP, HI, MC, Rhino 1 UCB+Virus 1 (0,4)

SP+Virus 8 (3,5) SP+HI+CA+Virus+UCB 4 (1,7) PSA, Rhino 1 SP, Para1 or Para3 2 SP, HI, MP, Rhino, KLP 1 UCB+Virus+Fungi 1 (0,4)

SP, Rhino 2 SP, HI, MY, RSV, KLP, PSA 1 Eco, FluB, Ckr 1

SP, FluA 2 SP, HI, MY, MP, Rhino, PSA, 1 Xét nghiệm (+) 218 AB, KLP

SP, Ade 1 SP, HI, MC, RSV, KLP 1 Xét nghiệm (-) 14 (6,0)

SP, hMPV 1

Viết tắt: HI: H. influenzae, SP: S. pneumoniae, MC: M. catarrhalis, MP: M. pneumoniae, MY: Mycoplasma, BP: B. pertussis, GAS: Streptococcus spp Group A, GBS: Streptococcus spp. Group B, Eco: E. coli, Eclo: E. cloacae, Eaero: E. aerogenes, Eaggl: E. agglomerans, KLP: K. pneumoniae, Pmi: Proteus mirabilis, PSA: P. aeruginosa, AB: A. baumannii, SAU: Staphylococci, Afu: A. fumigatus, Afl: A. flavus, Asp: Aspergillus spp., Can: Candida, Ckr: Candida krusei, Cpa: Candida parapsilosis, Rhino: Rhinovirus, Adeno: Adenovirus, FluA: Influenzavirus A, FluB: Influenzavirus B, Para1:

Parainfluenzavirus 1, Para3: Parainfluenzavirus 3, RSV: Respiratory syncitalvirus, hMPV: Human metapneumovirus, CA: Community bacteria, UCB: Uncommon commumity-acquired bacteria

Kết quả real-time PCR phát hiện được tác nhân gây bệnh 215 trường hợp, tỷ lệ 92,7%. Có 3 trường hợp có tác nhân gây bệnh mà real-time PCR không phát hiện được, trong đó có 1 trường hợp cấy dương tính P.mirabilis và 2 trường hợp cấy dương tính H.influenzae. Có 46 (19,8%) trường hợp real-time PCR chỉ phát hiện được đơn tác nhân trong đó đa số là S.pneumoniae với 18 (7,8%) trường hợp và H.influenzae với 18 (7,8%) trường hợp. Có 169 (72,8%) trường hợp phát hiện được đa tác nhân trong đó phát hiện đồng thời cả hai tác nhân S.pneumoniae và H.influenzae là 103 (44,4%) trường hợp với 46 (19,8%) trường hợp không kết hợp với các tác nhân khác và 57 (24,6%) kết hợp với các tác nhân khác như virus, tác nhân CB, tác nhân UCB hay nấm. Có 32 (13,8%) trường hợp S.pneumoniae kết hợp với tác nhân khác và 21 (9,1%) trường hợp H.influenzae kết hợp với tác nhân khác. Chỉ có 13 (5,6%) trường hợp real-time PCR phát hiện đa tác nhân mà không phải là S.pneumoniae hay H.influenzae.

Bảng 3.2. Số lượng và tỷ lệ các tác nhân vi sinh nuôi cấy phát hiện được bằng

phương pháp real-time PCR và bằng phương pháp nuôi cấy vi sinh

- 7 -

Như vậy bằng xét nghiệm real-time PCR, H.influenzae và S.pneumoniae là hai tác nhân chủ yếu, phát hiện được trên 192 các trường hợp, chiếm tỷ lệ đến 82,8% (bảng 3.2). Hình 3.2 dưới đây trình bày tỷ lệ các tác nhân vi khuẩn không điển hình và tác nhân virus phát hiện được bằng phương pháp real-time PCR. Có đến 63 trường hợp phát hiện được tác nhân virus chiếm tỷ lệ 26,2% trong đó có 6 (2,6%) trường hợp đơn tác nhân và 57 (24,6%) phối hợp với các tác nhân khác. Tác nhân vi khuẩn không điển hình được phát hiện trong 25 trường hợp chiếm tỷ lệ 10,8% trong đó gồm 18 (7,7%) là tác nhân M.pneumoniae, 6 (2,6%) là B.pertussis và 2 là Mycoplasma khác với 1 kết hợp với M.pneumoniae. Tất cả các trường hợp vi khuẩn không điển hình đều phối hợp với các tác nhân khác.

Hình 3.2. Biểu đồ tỷ lệ vi khuẩn không điển hình và virus phát hiện bằng real-time PCR.

Có 3 tác nhân vi khuẩn mà kết quả nuôi cấy thu được số lượng đủ để phân tích tình hình đề kháng với các kháng sinh, đó là S.pneumoniae (68 chủng), H.influenzae (148 chủng) và K. pneumoniae (22 chủng). Hình 3.3 trình bày tỷ lệ S.pneumoniae và H. influenzae đề kháng các kháng sinh nghiên cứu.

Hình 3.3. Biểu đồ tỷ lệ kháng kháng sinh của 68 chủng S.pneumoniae (trái) và của 148 chủng H.influenzae (phải)

Tỷ lệ S.pneumoniae kháng penicillin là 4,6% (MIC ≥8μg/ml), kháng amoxicillin/sulbactam là 14,4% (MIC ≥8/4μg/ml), kháng moxifloxacin là 4,6% (MIC ≥4μg/ml), kháng levofloxacin là 29,2% (MIC ≥8μg/ml) và kháng clarithromycin là 69,2% (MIC ≥1μg/ml).

Tỷ lệ H.influenzae kháng amoxicillin là 32,4% (MIC ≥8μg/ml) với cơ chế chủ yếu là tiết β-lactamase, kháng amoxicillin/sulbactam 8,8% (MIC ≥8/4μg/ml), không nhạy cảm (vì chưa có tiêu chuẩn MIC đề kháng) với moxifloxacin là 47,3% (MIC >1μg/ml) và levofloxacin là 15,5% (MIC >2μg/ml). Đối với clarithromycin, H.influenzae đề kháng là 12,2% (MIC ≥32μg/ml). Dựa vào tần số phân bố các giá trị MIC của các kháng sinh đối với S.pneumoniae và H.influenzae, giá trị MIC90, MIC70 và MIC50 của các kháng sinh được trình bày trong bảng 3.3 dưới đây.

- 8 -

Bảng 3.3. MIC90, MIC70 và MIC50 của các kháng sinh trên các vi khuẩn S.pneumoniae và H.influenzae phân lập được.

Đối với K.pneumoniae, tỷ lệ đề kháng đối với các kháng sinh qua kết quả MIC

cho thấy 100% kháng Amoxicillin (MIC ≥32μg/ml), trong đó với kiểu hình kháng β-lactam, chỉ có 1 trường hợp (4,6%) được ghi nhận là ESBL, 2 trường hợp (9,1%) là AmpC cảm ứng, 19 trường hợp còn lại là kháng bằng β-latamase cổ điển. Tỷ lệ đề kháng các kháng sinh được minh họa bằng hình 3.4 cho thấy 18,2% kháng Amoxicillin/sulbactam (MIC ≥32/16μg/ml), 13,6% kháng Amox/clav(MIC ≥32/16μg/ml), 4,6% kháng ceftriaxone (MIC ≥4μg/ml), 13,6% kháng cefuroxime (MIC ≥32μg/ml), và 9,1% kháng cefoxitin (MIC ≥32μg/ml). K.pneumoniae 100% nhạy với levofloxacin (MIC ≤2μg/ml) và ertapenem (MIC ≤0.5μg/ml).

Hình 3.4. Biểu đồ tỷ lệ đề kháng các kháng sinh của 22 chủng K.pneumoniae phân lập được

Kết quả phân tích hiệu quả lâm sàng của trị liệu AMOX/SUL và vi sinh trên trên bệnh nhân đủ điều kiện vào phân tích hiệu quả điều trị:

Đặc điểm bệnh nhân vào phân tích lâm sàng và

hiệu quả điều trị: Tổng cộng có 160 bệnh nhân vào phân tích lâm sàng và hiệu quả điều trị. Đặc điểm bệnh nhân như sau (bảng 3.4).

Bảng 3.4. Đặc điểm bệnh nhân vào phân tích lâm sàng và hiệu quả điều trị

Đánh giá lâm sàng ở lần tái 1 trên 160 bệnh nhân, kết quả chung và từng bệnh được thể hiện bằng bảng 3.7. Tỷ lệ khỏi là 3,7%, cải thiện là 88,1%, không cải thiện là 8,1%. Không có sự khác biệt có ý nghĩa (p =0,26) giữa các kết quả của từng nhóm bệnh (bảng 3.5).

Bảng 3.5. Đánh giá lâm sàng

lần tái khám 1

Có 45 bệnh nhân làm xét nghiệm CRP ở lần tái khám 1. Có sự khác biệt có ý nghĩa giá trị trung bình và SD giữa các

- 9 -

nhóm bệnh. Kết quả thể hiện ở bảng 3.6.

Bảng 3.6. Kết quả CRP lần

tái khám 1

Bảng 3.7. Tác dụng phụ lần

tái khám 1(*)

Tác dụng phụ (SE) ở

lần tái khám 1 được chia thành 4 nhóm, gồm Không SE; Có SE nhưng chỉ cần theo dõi, không xử trí; Có SE cần

xử trí nhưng không ngưng thuốc và Có SE phải ngưng thuốc điều trị. Có 1 trường hợp tiêu chảy cần xử trí nhưng không ngưng thuốc điều trị. Kết quả cụ thể được thể hiện bằng bảng 3.7.

Bảng 3.8. Đánh giá lâm sàng lần tái khám 2

Đánh giá lâm sàng lần tái khám 2 trên 140 bệnh nhân (có 20 bệnh nhân không tái khám. Trong số này, qua liên lạc bằng điện thoại, không có trường hợp nào diễn biến xấu hơn so với lần tái khám 1). Kết quả đánh giá lâm sàng chung trên 140 bệnh nhân và theo từng phân nhóm bệnh nhân

được thể hiện bằng bảng 3.8. Tỷ lệ khỏi là 53,6%, cải thiện là 43,6% và không cải thiện là 2,8%. Không có sự khác biệt có ý nghĩa (p=0,72) giữa các kết quả của từng nhóm bệnh. Không có sự khác biệt về số bệnh nhân không tái khám ở lần tái khám thứ 2 giữa các nhóm bệnh (p=0,62).

Ở lần tái khám 2 có 75 bệnh nhân làm xét nghiệm CRP. Kết quả thể hiện ở bảng 3.9.

Bảng 3.9. Kết quả CRP lần tái khám 2

Tác dụng ngoại ý (SE) ở lần tái khám 2 ghi nhận trên 140 bệnh nhân có 1 trường hợp tiêu chảy và

1 trường hợp nổi mẩn ngứa cần xử trí nhưng không cần ngưng thuốc điều trị. Kết quả cụ thể được thể hiện bằng bảng 3.12.

-10-

Bảng 3.10. Tác dụng phụ lần tái khám 2

Đánh giá chung sau 2 lần tái khám có sử dụng kháng sinh nghiên cứu 5-8 ngày được thể hiện ở bảng 3.11. và hình

minh họa 3.5. Tỷ lệ chung điều trị có hiệu quả là 97,2%, không cải thiện là 2,8%. CRP trung bình là 18,5mg/L. Tác dụng phụ là 1,4%. Bảng 3.11 và Hình 3.5. Đánh giá chung hiệu quả lâm sàng ở 2 lần visit có điều trị kháng sinh nghiên cứu

Để có ý niệm về ngày điều trị trong thiết kế nghiên cứu dựa trên những lần tái khám cách nhau 3-5 ngày, nghiên cứu đã đưa ra một cách tính ngày điều trị ước tính như sau: Nếu

khỏi ở lần tái khám 1: Ngày điều trị là 3 ngày; Nếu khỏi ở lần tái khám 2: Ngày điều trị là 6 ngày; Nếu cải thiện ở lần tái khám 1 và 2: Ngày điều trị là 9 ngày; Cải thiện ở lần tái khám 1 nhưng không tái khám lần 2: Ngày điều trị là 6 ngày. Không có trường hợp nào không nằm trong 4 phân nhóm kể trên. Phân tích ngày điều trị được tính bằng test Kaplan Meier.

Hình 3.6. Biểu đồ ngày điều trị khỏi theo thời gian

Kết quả ngày điều trị ước tính với giới hạn thấp và cao của Viêm phế quản cấp là 7,28 (6,93-7,63) ngày, Viêm phổi là 7,21 (6,68-7,72) ngày và của đợt cấp bệnh phổi mạn là 7,32 (6,81-7,83) ngày. Thể hiện tỷ lệ khỏi theo thời gian (bằng ngày) bằng

biểu đồ hình 3.6.

Nhận xét kết quả vi sinh PCR trên 160 bệnh nhân đủ điều kiện phân tích lâm sàng và điều trị dựa trên phân loại một cách đơn giản vi sinh gây bệnh xác định được thành 3 nhóm: Nhóm vi khuẩn gây bệnh cộng đồng phổ biến (CB), gồm: S.pneumoniae, H.influenzae, S.pyogenes, S.agalactiae, S.suis, H.influenzae typ b và các vi khuẩn không điển hình; Nhóm vi khuẩn gây bệnh cộng đồng không phổ biến (UCB), gồm: S.aureus, E.faecalis, E.faecium, E.cloacae, E.coli, K.pneumoniae, P.aeruginosa, A.baumannii; Nhóm virus. Có 32 (20,0%) bệnh nhân không lấy được bệnh phẩm. Có 12 (9,4%) bệnh phẩm xét nghiệm âm tính. Phân nhóm vi sinh

- 11 -

gây bệnh theo bệnh được thể hiện ở bảng 3.12. Bảng 3.12 cũng tổng hợp số bệnh nhân (và tỷ lệ) không và có xác định vi khuẩn gây bệnh UCB.

Bảng 3.12. Kết quả vi sinh trên 160 bệnh nhân đủ điều kiện phân tích lâm sàng và điều trị

Trên 115 bệnh nhân tái khám lần 2 có kết quả PCR, so sánh kết quả điều trị trên hai nhóm tác nhân vi sinh chẩn đoán bằng PCR có hay không nhiễm khuẩn UCB cho thấy nhiễm UCB làm giảm có ý nghĩa (p=0,02) hiệu quả điều trị.

4. Bàn luận

Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu: Do tính chất chuyên khoa bệnh phổi của các cơ sở gắn liền với các phòng khám trong nghiên cứu nên có thể đã có tác động chọn lọc bệnh nhân khi đến khám tại các phòng khám trong nghiên cứu. Tỷ lệ bệnh nhân có bệnh phổi mạn tính, có hình phổi không bình thường (trong đó chủ yếu là di chứng lao phổi) kết hợp cao (22,5% và 11,9% theo thứ tự). CRP máu là xét nghiệm khá quen thuộc trong thực hành nhiễm trùng hô hấp, nhất là viêm phổi. Trong một nghiên cứu thực hành của bác sỹ tuyến y tế ban đầu (primary care, PC) ở Anh (năm 2018) kết luận rằng CRP xét nghiệm tại chỗ có thể làm tăng sự chắc

chắn của chẩn đoán, chỉ định kháng sinh phù hợp [10]. Mặc dù điểm cắt CRP trong nghiên cứu

này không xác định chắc chắn để chẩn đoán hay loại trừ nhiễm khuẩn hô hấp dưới cấp tính nhưng kết quả giá trị trung bình của bệnh nhân Viêm phế quản cấp, Viêm phổi và Đợt cấp bệnh phổi mạn tính khác nhau có ý nghĩa (bảng 3.6) cho thấy CRP có giá trị chẩn đoán nhiễm khuẩn và mức độ nhiễm khuẩn. Một phân tích Cochrane năm 2014 cũng phân tích ở PC cho

rằng CRP giúp giảm sử dụng kháng sinh và dự đoán khả năng nhập viện [11]. Kết quả vi sinh: Phương pháp real-time PCR ngoài kết quả phát hiện được tác nhân vi sinh gây bệnh còn cho kết quả định lượng là số lượng copy bộ gen tác nhân vi sinh cho 1ml đàm nên real-time PCR cũng có thể được xem như cấy định lượng nhưng có nhiều ưu điểm hơn cấy định lượng như: (1) Phát hiện được các tác nhân vi sinh không thể nuôi cấy được thường qui như virus, vi khuẩn không điển hình; (2) Độ nhạy cao nhờ ngưỡng phát hiện rất thấp, có thể đến 1 copy trong một thể tích mẫu thử cho vào phản ứng nhờ bản chất là khuếch đại gen rồi mới phát hiện; (3) Vượt qua được các hạn chế của phương pháp nuôi cấy như đòi hỏi điều kiện bảo quản và chuyên chở chặt chẽ để vi khuẩn phải còn sống cho đến khi nuôi cấy trong khi real-time PCR thì chỉ cần bảo quản lạnh để tác nhân vi sinh trong mẫu không bị xáo trộn cũng như nucleic acid của chúng không bị phá hủy cho đến khi xét nghiệm. Với các lợi điểm như vậy nên gần đây, ngày càng có nhiều báo cáo cho thấy real-time PCR là giải pháp nhạy cảm và đặc hiệu nhất trong phát hiện các tác nhân vi sinh gây viêm phổi hay nhiễm trùng hô hấp dưới.

Đối với các bác sĩ điều trị, quyết định kháng sinh trong điều trị nhiễm trùng hô hấp dưới cấp tính cộng đồng mà không cần phải nhập viện cần hướng đến các tác nhân vi khuẩn thường gặp nhất. Có rất ít dữ liệu nghiên cứu về tác nhân vi sinh gây bệnh trên bệnh nhân NTHHD cộng đồng không nhập viện. Kết quả của nghiên cứu này đã cho thấy nuôi cấy vẫn là xét nghiệm có giá trị vì tỷ lệ phát hiện được vi khuẩn gây bệnh đạt được đến 82,8%. Phương

-12-

pháp này cũng phát hiện được chủ yếu là các vi khuẩn cộng đồng kinh điển, bao gồm H.influenzae 63,8%, tiếp theo là S.pneumoniae 29,3%. K.pneumoniae được ghi nhận là vi khuẩn gây bệnh đứng thứ ba với tỷ lệ là 9,5% và M.catarrhalis đứng hàng thứ tư với tỷ lệ phát hiện là 3,9%. Các tác nhân vi khuẩn kháng với kháng sinh trị liệu thông thường như S.aureus, P.aeruginosa và A.baumannii cũng được ghi nhận nhưng chỉ với tỷ lệ khá thấp. Kết hợp real-time PCR trong nghiên cứu này đã thực sự làm phong phú hơn kết quả đặc điểm tác nhân vi sinh gây bệnh do phát hiện được một tỷ lệ cao (27,2%) các virus trong đó chiếm đa số là rhinovirus (11,2%), tiếp theo là RSV (4,5%), influenzavirus A, B (6,5%) và các parainfluenzavirus 3 (3,0%). Vi khuẩn không điển hình M.pneumoniae chiếm 7,8%. Kết quả real-time PCR cũng đã làm thay đổi tỷ lệ vi khuẩn cộng đồng phát hiện được với kết quả tỷ lệ phát hiện S.pneumoniae lên đến 66,8% (trong khi nuôi cấy chỉ 29,3%).

Ở Việt Nam, nghiên cứu này cũng đã ghi nhận được sự thay đổi về tình hình đề kháng các

kháng sinh đối với S.pneumoniae. Nếu như trong nghiên cứu SOAR [12], tỷ lệ đề kháng

fluoroquinolone (ofloxacin) còn thấp là 4,8% thì trong nghiên cứu này đã có đến 29,2% kháng được fluoroquinolone hô hấp (levofloxacin), ngay cả fluoroquinolone được ghi nhận là hiệu quả trên S.pneumoniae là moxifloxacin thì tỷ lệ đề kháng cũng được ghi nhận là 4,6%. Một ghi nhận nữa trong nghiên cứu này là tỷ lệ S.pneumoniae kháng penicillin là 4,2% trong khi trong nghiên cứu SOAR chỉ có 1% S.pneumoniae kháng được penicillin (MIC≥8μg/ml) và sự gia tăng đề kháng penicillin của S.pneumoniae trong nghiên cứu này cũng được ghi nhận cả trong sự gia tăng MIC90 của penicillin và amoxicillin, đã lên đến 4μg/ml trong khi trong nghiên cứu

SOAR [12] MIC90 của penicillin và amoxicillin cũng chỉ tăng đến mức 3μg/ml.

Đối với hiệu quả điều trị kháng sinh trong nghiên cứu AMOX/SUL, từ kết quả có thể đưa ra ba nhận xét chính, đó là: (1) S.pneumoniae còn nhạy cảm cao với AMOX/SUL với tỷ lệ nhạy cảm lên đến 84,6%. Nếu tăng liều amoxicillin lên để có được điểm gãy pK/pD đến 4μg/ml thì chắc chắc hiệu quả lâm sàng sẽ đạt trên 90% thành công nhờ đạt được nồng độ bằng MIC90 của kháng sinh đối với vi khuẩn; (2) H.influenzae cũng còn nhạy cảm cao với Amox/sulbactam với tỷ lệ nhạy cảm 91,2% và sự nhạy cảm này có được là do khả năng ức chế men β-lactamase do vi khuẩn tiết ra; (3) K.pneumoniae là tác nhân được xem là mới nổi gây viêm phổi cộng đồng, trong nghiên cứu này cũng là tác nhân vi khuẩn đứng hàng thứ 3, vẫn còn nhạy cảm cao với amox/sulbactam với tỷ lệ 81,8%. Sự nhạy cảm này có được là do đa số K.pneumoniae gây viêm phổi cộng đồng ở bệnh nhân ngoại trú trong nghiên cứu kháng β-lactam bằng cơ chế tiết men β-lactamase cổ điển.

Hiệu quả lâm sàng và tính an toàn của trị liệu Amox/sulbactam: Đánh giá ở lần tái khám 1 trên 160 bệnh nhân lần tái khám 1 là những trường hợp đã uống thuốc 3 ngày. Bảng 3.7 cho thấy tốc độ khỏi và cải thiện triệu chứng không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa các nhóm bệnh. Số bệnh nhân và tỷ lệ bệnh nhân không cải thiện ở nhóm đợt cấp bệnh phổi mạn tính có vẻ nhiều hơn so với các nhóm khác. Điều này có thể được giải thích bằng cơ chế bảo vệ tại chỗ trong đợt nhiễm trùng cấp ở nhóm bệnh phổi mạn tính có thể kém hơn và có sự duy trì lâu hơn triệu chứng hô hấp ở những người có bệnh phổi mạn tính. Có thể thấy nhận định này ở kết quả CRP. Kết quả cho thấy CRP giảm nhanh hơn ở nhóm bệnh nhân Viêm phế quản cấp so với nhóm đợt cấp bệnh phổi mạn tính. CRP giảm có sự khác biệt giữa ba nhóm bệnh. Với sự thay đổi giá trị PCR trong nghiên cứu có thể nhận định tình trạng nhiễm khuẩn dưới điều trị kháng sinh sau 3 ngày diễn biến tốt nhất ở nhóm viêm phế quản cấp, sau đó tới viêm phổi và cuối cùng là đợt cấp bệnh phổi mạn tính.

Tác dụng phụ do sử dụng thuốc ghi nhận ở lần tái khám 1 (sau 3 ngày sử dụng thuốc) cho thấy chỉ có 1 trường hợp có tác dụng phụ ở mức trung bình trên 160 trường hợp đánh giá, tỷ lệ 0,6%.

Đánh giá ở lần tái khám 2 trên số bệnh nhân có tái khám lần 2 là 140. Đây là những bệnh nhân đã được điều trị 5-8 ngày. Số bệnh nhân điều trị kết quả khỏi và cải thiện là 97,2%, trong đó đánh giá khỏi là 53,6%. Không có sự khác biệt có ý nghĩa (p=0,62) về số lượng bệnh nhân

-13-

không tái lần 2 giữa các nhóm bệnh. Có 3 trên 140 bệnh nhân được đánh giá là không cải thiện tình trạng nhiễm trùng, tỷ lệ 2,1%. Tỷ lệ 97,2% các trường hợp có hiệu quả sau 5-8 ngày điều trị, trong đó viêm phổi là 96,8% là khá giống với kết quả nghiên cứu của Jasovich A và cs

năm 2002 [13] [66] trên 84 trường hợp viêm phổi người lớn điều trị bằng AMOX/SUL

875/125mg 2 lần/ngày trong 7 ngày. Đây là những trường hợp viêm phổi cộng đồng không nặng (điểm PORT I-III). Kết quả nghiên cứu của Jasovich A và cs cho thấy tỷ lệ bệnh nhân có hiệu quả lâm sàng là 97,6%.

Có 45 bệnh nhân làm xét nghiệm CRP ở lần tái khám 2 cho thấy CRP tiếp tục giảm ở cả ba nhóm bệnh và giá trị trung bình ở ba nhóm bệnh khác nhau không có ý nghĩa (p=0,8-0,9). Giá trị trung bình chung CRP ở tái khám 2 là 18,5 mg/L. Các nghiên cứu về CRP trong nhiễm trùng hô hấp dưới cấp tính đều cho rằng khi CRP <20 mg/L thì không cần sử dụng kháng sinh. Ngoại trừ phân nhóm bệnhh phổi mạn tính, một dạng bệnh lý có khả năng làm tăng CRP ngay cả ở giai đoạn ổn định, cả phân nhóm viêm phế quản cấp và viêm phổi đều có giá trị trung bình CRP <20 mg/L sau điều trị 5-8 ngày kháng sinh. Theo tài liệu hướng dẫn NICE năm 2014

cho viêm phổi [14], kháng sinh cũng cần cân nhắc khi CRP trong khoảng 20-100 mg/L. Một phân tích gộp so sánh giữa chỉ định kháng sinh theo CRP và theo cách thường quy cho thấy

CRP giúp giảm chỉ định kháng sinh không hợp lý [11] (hình 4.1). Như vậy có thể nói, sau 5-8 ngày điều trị, tình trạng nhiễm trùng cần sử dụng kháng sinh trên tất cả bệnh nhân đều không còn.

Hình 4.1 Biểu đồ phân tích gộp so

sánh sử dụng CRP trong chỉ định

kháng sinh và kết quả [47]

Tác dụng phụ ở lần tái khám 2 trên 140 bệnh nhân ghi nhận có 1 cas tiêu chảy và 1 cas nổi mẩn ngứa cần xử trí thuốc nhưng không ngưng thuốc điều trị, tỷ lệ 1,4%. Tỷ lệ này là khá thấp so với một số y văn khi đề cập tới tác dụng phụ khi sử dụng AMOX/SUL. Cũng trong nghiên cứu của Jasovich A và cs đã trích dẫn

ở trên [13], trên 84 trường hợp

điều trị 7 ngày, có 10 bệnh nhân (11,9%) có tác dụng phụ, trong đó 9/10 là tiêu chảy. Không có trường hợp nào phải

ngưng thuốc và loại khỏi nghiên cứu. Trong cảnh báo dược Việt Nam 2017 [15], tỷ lệ mẩn, ngứa chiếm tỷ lệ cao nhất, tiếp theo là phản vệ. Trong số các báo cáo ADR ở Việt Nam tiêu chảy là tác dụng phụ chỉ đứng ở hàng thứ 9 về mức độ hay gặp. Trên 160 trường hợp sử dụng thuốc AMOX/SUL nghiên cứu ít nhất 3 ngày và 140 trường hợp sử dụng ít nhất 6 ngày không có trường hợp nào nằm trong số các tác dụng phụ trong thống kê hàng đầu của cảnh

báo dược Việt Nam như phản vệ, khó thở, phù [15]. Việc sử dụng thuốc uống và loại trừ các trường hợp có tiền sử dị ứng với thuốc beta-lactam như thiết kế nghiên cứu đã thực hiện có thể là nguyên nhân làm giảm nguy cơ xảy ra tác dụng phụ.

Để xác định tác động của vi khuẩn gây bệnh nhóm vi khuẩn bệnh viện trên hiệu quả điều trị, so sánh hiệu quả điều trị trên 115 trường hợp có tái khám lần 2 cho thấy có sự khác biệt có ý nghĩa (p=0,02). Hay nói một cách khác, nhiễm vi khuẩn nhóm UCB làm giảm hiệu quả điều trị.

5. Kết luận

-14-

Kết quả nghiên cứu trên 232 bệnh nhân đã cho một dữ liệu khá đầy đủ về tác nhân vi sinh gây bệnh, đó là: (1) Tác nhân vi sinh gây bệnh phổ biến nhất là S.pneumoniae, tiếp theo là H.influenzae và M.catarrhalis; (2) Virus được phát hiện với tỷ lệ khá cao mà phổ biến là Rhinovirus; (3) Tác nhân vi khuẩn không điển hình được phát hiện ở tỷ lệ khá thấp là M.pneumoniae; (4) Đa số các trường hợp là có sự phối hợp nhiều tác nhân, trong đó cao nhất là phối hợp S.pneumoniae với H.influenzae hoặc đơn thuần hoặc phối hợp với các tác nhân khác, tiếp theo là phối hợp S.pneumoniae với các tác nhân khác, rồi đến phối hợp H.influenzae với các tác nhân khác. Chỉ có một tỷ lệ nhỏ phối hợp các tác nhân vi khuẩn nhóm UCB với các tác nhân khác. (5) Các tác nhân vi khuẩn gây bệnh UCB, kháng với trị liệu kháng sinh điều trị thông thường trong NKHHD, chiếm tỷ lệ khá thấp.

Tình hình đề kháng kháng sinh của các vi khuẩn gây bệnh phổ biến cho thấy đã có sự thay đổi so với các nghiên cứu ở Việt Nam trước đây, đặc biệt là sự gia tăng tỷ lệ kháng fluoroquinolone và penicillin của S.pneumoniae.

Sử dụng AMOX/SUL trong điều trị NKHHD cộng đồng có hiệu quả rất cao, tỷ lệ chung là 97,2%. Một tỷ lệ rất thấp các trường hợp ghi nhận không đáp ứng điều trị có nhiều khả năng bị các bệnh lý cấu trúc và nhiễm khuẩn kháng thuốc. Hiệu quả điều trị thể hiện bằng ghi nhận lâm sàng và giảm giá trị CRP cho thấy viêm phế quản cấp đáp ứng tốt nhất, sau đó là viêm phổi cộng đồng và đợt cấp bệnh phổi mạn tính. Thời gian điều trị chung khoảng 7 ngày. Tỷ lệ có tác dụng phụ trong nghiên cứu là rất thấp, 0,6% sau 3 ngày uống và 1,4% sau 3-5 ngày uống. Không có trường hợp nào phải ngưng thuốc và loại khỏi nghiên cứu. Tỷ lệ này có thể xem là thấp hơn nhiều so với các y văn đã đề cập tới tác dụng phụ của AMOX/SUL.

Đây thực sự là những kết quả quan trọng, cung cấp các dữ liệu cần thiết cho việc xây dựng các phác đồ điều trị kháng sinh hợp lý trong một bệnh lý rất phổ biến và có tính thực hành cao này. Kiến nghị từ nghiên cứu: 1) Trên bệnh nhân nhiễm khuẩn hô hấp dưới cấp tính cộng đồng, với phổ vi khuẩn gây bệnh chủ yếu là S.pneumoniae và H.influenzae đơn độc hay kết hợp (chiếm tỷ lệ 82,8%), chỉ định kháng sinh Amoxicillin/Sulbactam là rất cần thiết. Phối hợp này có khả năng bao phủ các vi khuẩn gây bệnh phổ biến, thậm trí khi đã giảm nhậy cảm với penicilline. Ngay cả trên K.pneumoniae, tác nhân vi khuẩn gây bệnh đứng ở hàng thứ 3 sau S.pneumoniae và H.influenzae cũng còn nhậy cảm cao với thuốc (tỷ lệ nhậy cảm là 81,8%) do kháng β-lactam bằng cơ chế tiết men β-lactamase cổ điển. 2) Trên bệnh nhân nhiễm khuẩn hô hấp dưới cấp tính cộng đồng, chỉ định kháng sinh nhóm fluoroquinolone, kể cả moxifloxacin, cần rất hạn chế, nhất là chỉ định đơn độc, do vi khuẩn gây bệnh phổ biến là S.pneumoniae đã giảm nhậy cảm nhiều so với nghiên cứu ở Việt Nam trong khoảng 10 năm trở lại đây, S.pneumoniae trong nghiên cứu đã kháng với levofloxacin với tỷ lệ 29,2% (MIC ≥8μg/ml). 3) Để đạt được hiệu quả điều trị với MIC90 của S.pneumoniae ở mức 4mcg/ml, liều amoxicilline/sulbactam uống cần sử dụng là 825/125mg/mỗi 8 giờ hoặc 1000/125mg/mỗi 12 giờ, nhất là đối với những bệnh nhân có nguy cơ cao nhiễm S.pneumoniae kháng thuốc. 4) Để có ý nghĩa khoa học và giá trị khuyến cáo cao, nhất là đối với mục tiêu vi sinh gây bệnh, nên có nghiên cứu rộng với cỡ mẫu lớn hơn, đặc biệt là tính chặt chẽ trong phương pháp nghiên cứu vi sinh. 5) Trong nhiễm trùng hô hấp dưới cấp tính cộng đồng, khi sử dụng amoxicillin/sulbactam điều trị, để đạt hiệu quả điều trị cao và giảm đến mức thấp nhất nguy cơ tác dụng phụ, thầy thuốc lâm sàng cần rất chú ý đánh giá: 1) Có cần điều trị kháng sinh không?, 2) Có nguy cơ nhiễm khuẩn không hpổ biến không ? và 3) Có tiền sử dị ứng với thuốc nhóm beta-lactam không?. Minh bạch: Hội Lao và Bệnh phổi Việt Nam, cá nhân các thành viên trong ban chủ nhiệm đề tài không có vấn đề gì có liên quan tới việc triển khai nghiên cứu cần khai báo. Lời cám ơn: Hội Lao và bệnh phổi Việt Nam, Ban chủ nhiệm đề tài nghiên cứu chân thành cám ơn công ty CPDP Imexpharm đã tài trợ kinh phí để thực hiện nghiên cứu. Ban chủ nhiệm đề tài chân thành cám ơn các cá nhân, tổ chức, các cơ sở thực hiện nghiên cứu đã hỗ trợ tích tích cực để đề tài hoàn thành.

-15-

Tài liệu tham khảo:

1. Mizgerd JP. Lung infection – a public health priority. PloS Med 2006;3(2):e76. [PubMed: 16401173] 2. Jokinen C, Heiskanen L, Juvonen H, et al. Incidenceof community-acquired pneumonia in the population of

four municipalities in Eastern Finland. Am J Epidemiol 1993; 137: 977–988. 3. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE, UK). Respiratory tract infections (selflimiting):

prescribing antibiotics. Clinical guideline Published: 23 July 2008 nice.org.uk/guidance 4. M. Woodhead, F. Blasi, S. Ewig et al. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract

infections – full version. Clin Microbiol Infect 2011; 17(Suppl. 6): E1–E59 5. Christopher C. Winchester; Tatiana V. Macfarlane; Mike Thomas; David Price. Antibiotic Prescribing and

Outcomes of Lower Respiratory Tract Infection in UK Primary Care. Chest 2009; 135:1163–1172 6. W S Lim, S V Baudouin, R C George et al. British Thoracic Society guidelines for the management of

community acquired pneumonia in adults: update 2009. Thorax 2009;64(Suppl III):iii1–iii55 7. Mandell LA, Wunderink RG, Anzueto A, Bartlett JG, Campbell GD, Dean NC, Dowell SF, File TM Jr,

Musher DM, Niederman MS, et al. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis 2007;44:S27–S72.

8. Acuna C, Rabasseda X. Amoxicillin-sulbactam: A clinical and therapeutic review. Drugs Today (Barc). 2001 Mar; 37(3):193-210.

9. Javier María Casellas Jr; Víctor Israele;Marcelo Marín et al. Amoxicillin-sulbactam versus amoxicillin-clavulanic acid for the treatment of non-recurrent-acute otitis media in Argentinean children International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology. Volume 69, Issue 9, September 2005, Pages 1225–1233

10. Charlotte Victoria Eley, Anita Sharma, Donna Marie Lecky et al. Qualitative study to explore the views of general practice staff on the use of point-of-care C reactive protein testing for the management of lower respiratory tract infections in routine general practice in England. BMJ Open 2018;8:e023925

11. Aabenhus R, Jensen JUS, Jørgensen KJ, Hróbjartsson A, BjerrumL. Biomarkers as point-of-care tests to guide prescription of antibiotics in patients with acute respiratory infections in primary care (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 11. Art. No.: CD010130.

12. Vân P.H. (2009). PCR và real-time PCR: Các vấn đề cơ bản và các ứng dụng thường gặp. Nhà xuất bản y học. tr3-tr33

13. Jasovich A, Soutric J (2002), Efficacy of amoxicillin-sulbactam, given twice-a-day, for the treatment of community-acquired pneumonia: a clinical trial based on a pharmacodynamic model, J Chemother, 14(6):591-6.

14. Pneumonia in adults: diagnosis and management. Clinical guideline. Published: 3 December 2014. nice.org.uk/guidance/cg191 ©

15. Nguyễn Mai Hoa, Lương Anh Tùng, Nguyễn Hoàng Anh. Hiệu quả và an toàn của phối hợp amoxicilin và sulbactam. magazine.canhgiacduoc.org.vn / Magazine / Details/197

-16-