Nhà xuất bản Tổng hợp�ành phố Hồ Chí Minh

Y HỌC SINH SẢNHỘI NỘI TIẾT SINH SẢN VÀ VÔ SINH THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH • TẬP 50

Knowledge for Better Healthcare

MỤC LỤC Y HỌC SINH SẢN TẬP 50HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG

Điều trị nội khoa cho các vấn đề không liên quan đến hiếm muộn của hội chứng buồng trứng đa nangHồ Mạnh Tường

Đề kháng insulin trong hội chứng buồng trứng đa nang Lý Thiện Trung, Hồ Ngọc Anh Vũ

Vai trò của AMH trong hội chứng buồng trứng đa nang Võ Văn Cường

Hội chứng buồng trứng đa nang ở thanh thiếu niênPhạm Mỹ Hoàng Vân

Thừa cân, béo phì ở phụ nữ có hội chứng buồng trứng đa nang và cách quản lý Lê Long Hồ

Cập nhật tình hình nghiên cứu về tình trạng thiếu vitamin D ở phụ nữ mang hội chứng buồng trứng đa nangLâm Đỗ Phương Uyên

Cải thiện triệu chứng nam hóa ở phụ nữ hội chứng buồng trứng đa nangNguyễn Hà Ngọc Thiên Thanh, Thân Trọng Thạch

Hội chứng buồng trứng đa nang và mối liên quan với rối loạn tăng huyết áp thai kỳ Bùi Quang Trung

Nguy cơ đái tháo đường thai kỳ ở phụ nữ hội chứng buồng trứng đa nang Lê Tiểu My

Hội chứng buồng trứng đa nang và nguy cơ sinh nonNguyễn Khánh Linh

So sánh giữa myo-inositol và metformin trên lâm sàng, chuyển hóa và tham số di truyền ở hội chứng buồng trứng đa nang Tăng Quang Thái

Nên thực hiện IVF hay IVM ở bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang?Nguyễn Hà Ngọc Thiên Thanh, Thân Trọng Thạch

Chia sẻ một số kinh nghiệm lâm sàng trongviệc lựa chọn bệnh nhân PCOM tối ưu cho IVMNguyễn Khánh Linh

Ngân hàng sữa mẹ bệnh viện Từ Dũ:công trình mang ý nghĩa khoa học và tính nhân vănNguyễn Thị Minh Tâm

Các hệ thống đánh giá và phân giai đoạn lạc nội mạc tử cung Lê Tiểu My

Đưa ra quyết định dựa trên thực chứng trong y học sinh sảnNguyễn Thùy Linh Trang, Châu Uy Bằng, Lê Đăng Khoa

Lựa chọn ưu tiên và chuyển viện trẻ sơ sinh bệnh tim bẩm sinhNguyễn Khôi

JOURNAL CLUBVị thế của nuôi trưởng thành noãn trong ống nghiệm trongkỹ thuật hỗ trợ sinh sản Nghiên cứu đầu tiên trên thế giới so sánh trực tiếp hiệu quảdự phòng sinh non trên song thai của hai biện pháp can thiệp: một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đối chứng được thực hiện tại Việt Nam Kết cục thai kỳ tiền sản giật khởi phát sớm theo phương thức chấm dứt thai kỳCập nhật hướng dẫn thực hành lâm sàngvề tăng huyết áp mạn tính trong thai kỳ Đồng thuận về định nghĩa thai chậm tăng trưởng chọn lọctrên thai kỳ song thaiKỹ thuật hỗ trợ sinh sản không làm tăng nguy cơ ung thưở trẻ em và thanh thiếu niênĐiều trị cấp cứu tăng huyết áp nặng cấp tính trong thai kỳvà thời kỳ hậu sảnU buồng trứng ở phụ nữ mãn kinh: phẫu thuật hay theo dõi?Hiệu quả sử dụng GnRH agonist so với hCGtrong gây phóng noãn ở bệnh nhân PCOS điều trị IUI:một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng

TIN ĐÀO TẠO Y KHOA LIÊN TỤC

‹

‹

‹

‹

‹

‹

‹

‹

‹

‹

‹

‹

‹

‹

‹

‹

‹

‹

‹

‹

‹

‹

‹

‹

‹‹

‹

06

10

15

18

22

25

30

34

37

41

44

50

54

57

60

65

69

74

76

78

79

81

82

83

8587

89

Mời viết bài Y học sinh sảnChuyên đề tập 52

LẠC NỘI MẠC TỬ CUNG - BỆNH TUYẾN CƠ TỬ CUNGTập 52 sẽ xuất bản vào tháng 12/2019.

Hạn gửi bài cho tập 52 là 20/8/2019.

Chuyên đề tập 53CHẨN ĐOÁN TIỀN SẢN - Y HỌC BÀO THAITập 53 sẽ xuất bản vào tháng 3/2020.Hạn gửi bài cho tập 53 là 20/11/2019.

Tập sách sẽ ưu tiên đăng tải các bài viết thuộc chủ đề như đã nêu ra ở từng tập. Ngoài ra, các bài viết khác trong lĩnh vực sức khỏe sinh sản có nội dung hay, hấp dẫn và mang tính cập nhật thông tin – kiến thức cũng sẽ được lựa chọn. Quy cách: 2.000 – 3.000 từ, font Times New Roman/Arial, bảng biểu rõ ràng, hình ảnh rõ và chất lượng cao, phần tài liệu tham khảo chính ở cuối bài vui lòng chỉ chọn 5 – 7 tài liệu tham khảo chính (quan trọng hoặc được trích dẫn nhiều nhất).Journal Club là chuyên mục nhằm giới thiệu đến độc giả các bài báo, đề tài quan trọng xuất hiện trên y văn trong thời gian gần, mang tính cập nhật cao. Quy cách bài cho mục Journal Club: 700 – 1.000 từ, bảng biểu rõ ràng và đính kèm y văn gốc.Để gửi bài duyệt đăng, vui lòng liên hệ: BS. Huỳnh Thị Tuyết (huynhthituyet@hosrem.vn), văn phòng HOSREM (hosrem@hosrem.vn).Để gửi trang quảng cáo, vui lòng liên hệ: Anh Bá Đức (ngoduc@hosrem.vn, 0934.024.906).

Hội viên liên kết Bạch kim 2019

Hội viên liên kết Vàng 2019

65Y HỌC SINH SẢN 50

ĐƯA RA QUYẾT ĐỊNHDỰA TRÊN THỰC CHỨNG TRONG Y HỌC SINH SẢN

Nguyễn Thùy Linh Trang1,Châu Uy Bằng2, Lê Đăng Khoa3

1 Bệnh viện Âu Cơ 2 Bệnh viện Từ Dũ, 3 HOPE Research Center

Khi quyết định có nên thực hiện một can thiệp y khoa hay không, bên cạnh bằng chứng về tính hiệu quả, thì tính an toàn và chi phí cũng là những yếu tố cần được cân nhắc. Thật vậy, cung cấp bằng chứng liên quan đến 3 vấn đề nền tảng này là nhiệm vụ chính của các nhà nghiên cứu trong bất cứ lĩnh vực nào. Trong y học sinh sản, khi những kết cục tốt nhất dùng để đánh giá tính hiệu quả đã được đầu tư nghiên cứu khá nhiều thì sự an toàn và chi phí lại thường bị bỏ quên.

Có thể vấn đề quan trọng nhất khi cân nhắc một can thiệp chỉ dựa trên yếu tố hiệu quả là tiềm năng xuất hiện những sai lệch mà khi sai lệch xảy ra, có thể dẫn đến các thủ thuật xâm lấn và đắt tiền (và có thể cũng gây ra nhiều biến chứng) nhưng lại không mang đến hiệu quả thật sự cho bệnh nhân. Ví dụ, nếu bỏ qua tính an toàn và chi phí, chúng ta có thể kết luận rằng tất cả những cặp vợ chồng mong muốn có con đều nên được kích thích buồng trứng, chọc hút trứng (noãn), làm thụ tinh trong ống nhiệm, chuyển một hoặc hai phôi nang sau sinh thiết phôi và tầm soát lệch bội, như là cách nhanh nhất để có được một thai kỳ khỏe mạnh, hơn là cố gắng thụ thai tự nhiên.

BÁO CÁO VÀ PHÂN TÍCH TÍNHHIỆU QUẢ TRONG Y HỌC SINH SẢNTỷ lệ sinh sống thường được xem là kết cục tốt

nhất dùng để đo đạc tính hiệu quả. Tuy nhiên, khi

bắt tay vào phân tích các bằng chứng, người ta bắt đầu tìm được những lý lẽ thuyết phục hơn để ủng hộ cho việc sử dụng các kết cục sớm hơn. Có bốn lý do chính.

Thứ nhất, vì trẻ sinh sống được báo cáo chỉ trong một số ít các nghiên cứu, do đó các tổng quan hệ thống sử dụng các chỉ số này sẽ chỉ phản ánh được một phần các bằng chứng hiện có.

Thứ hai, sai lệch sẽ thường xuyên xuất hiện hơn do người nghiên cứu ít khi theo dõi đối tượng cho đến lúc sinh nếu như không có sự khác biệt giữa các nhóm hoặc kết quả trái ngược với "kỳ vọng".

Thứ ba, một vài tổng quan hệ thống kết luận rằng can thiệp làm gia tăng tỷ lệ trẻ sinh sống nhưng không làm gia tăng tỷ lệ thai diễn tiến, điều này rất dễ gây nhầm lẫn, nhất là cho độc giả ngoài chuyên ngành. Họ sẽ tin rằng kết luận trên là đúng. Tuy nhiên, trên thực tế thì kết luận này rất khó xảy ra do sự khác biệt được kỳ vọng giữa hai kết cục trên thật sự rất thấp (< 1 – 5%), hay nói cách khác, hai tỷ lệ này gần như tương đương với nhau, một can thiệp nếu làm tăng tỷ lệ trẻ sinh sống thì gần như cũng làm tăng tỷ lệ thai diễn tiến và ngược lại. Vì vậy, kết luận trên được nghĩ nhiều là do khác biệt trong thiết kế của các nghiên cứu, cụ thể là cách theo dõi đối tượng, hơn là thực sự phản ánh hiệu quả của can thiệp. Khi theo dõi đối tượng đến lúc sinh, nhà nghiên cứu ghi nhận được hiệu quả của can thiệp, trong khi những nghiên cứu khác có thời gian theo

Y HỌC SINH SẢN 5066

dõi ngắn hơn (cách làm này phổ biến hơn) không quan sát thấy điều tương tự. Trên thực tế, đối với một vài nghiên cứu, có vẻ như sự xuất hiện của hiệu quả chính là động lực để theo dõi đối tượng trong thời gian dài hơn.

Cuối cùng, điều tra viên có xu hướng công bố nghiên cứu nếu như họ thấy được sự khác biệt đáng kể trong kết quả, nhất là khi những con số này ủng hộ cho can thiệp đang được nghiên cứu.

Tựu trung lại, những kết luận đơn giản dựa trên kết cục trẻ sinh sống chỉ có thể phản ánh được một phần của dữ liệu hiện có và sẽ dễ bị sai lệch hơn.

Một giải pháp cho vấn đề nổi cộm này là gom tất cả các nghiên cứu lại và chọn kết cục nào tốt nhất làm "kết cục chính" (primary outcome) cho mỗi nghiên cứu (theo thứ tự tốt nhất tăng dần): thử thai sinh hóa, thai lâm sàng, thai diễn tiến, trẻ sinh sống, và bé khỏe về nhà. Mặc dù có cảm giác kỳ lạ khi kết hợp hai kết quả "thai sinh hóa" và "trẻ sinh sống" nhưng chúng đều là những phương cách đo lường khả năng điều trị thành công. Tuy nhiên, nên thực hiện thêm phân tích phân nhóm (subgroup) cho tỷ lệ sinh sống hoặc thai kỳ diễn tiến ở những nghiên cứu có đề cập đến hai biến số trên, và cần cân nhắc đến tỷ lệ sẩy thai cho mỗi thai lâm sàng. Nếu kết quả của hai phân tích này (kết cục thành công so với tỷ lệ sinh sống và thai diễn tiến) không giống nhau thì chất lượng của nghiên cứu và độ tin cậy của cả hai kết quả sẽ bị suy giảm. Trường hợp ngoại lệ là khi có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm về tỷ lệ sẩy thai thì sự khác biệt giữa hai phân tích mới này có thể được lý giải.

MẪU SỐ CHUNG TỐT NHẤT LÀ GÌ?Cách hay được sử dụng nhất để báo cáo tỷ lệ

thành công là thống kê dựa trên mỗi chu kỳ kích thích nang noãn và/hoặc trên mỗi lần chuyển phôi tươi. Tuy nhiên, hiện nay chuyển phôi trữ ngày càng trở nên phổ biến hơn, nhất là để tránh được nguy cơ của quá kích buồng trứng và sự không tiếp nhận phôi của nội mạc tử cung gây ra bởi quá trình kích thích buồng trứng. Tiềm năng sinh sản gộp cho một lần chọc hút trứng (noãn) nên được xem là một kết cục quan trọng, vì khái niệm này đã bao hàm luôn cả kết quả của những lần chuyển phôi trữ sau đó (với

chi phí và nguy cơ thấp hơn việc bắt đầu kích thích buồng trứng một chu kỳ khác). Tuy nhiên, khi sử dụng thước đo này có thể xảy ra sai lệch do ủng hộ cho các phác đồ kích thích buồng trứng với liều cao hơn, từ đó kéo theo sự gia tăng của chi phí và nguy cơ (quá kích buồng trứng, đau và chảy máu). Do đó, chúng tôi nghĩ rằng thước đo hợp lý hơn nên là tỷ lệ thành công cộng dồn trong một khoảng thời gian xác định. Ngoài ra, đây cũng là cách duy nhất để so sánh hiệu quả của các can thiệp khác nhau (phẫu thuật do lạc nội mạc tử cung, bơm tinh trùng vào buồng tử cung [IUI] và gây phóng noãn) với thụ tinh trong ống nghiệm (IVF).

TÍNH AN TOÀNTính an toàn chắc chắn là một yếu tố cực kỳ quan

trọng cần được xem xét khi cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ của một can thiệp. Tỷ lệ sẩy thai là thông số thường được ghi nhận nhất khi nhắc đến tính an toàn trong y học sinh sản, có lẽ là do dễ đánh giá nhất. Tuy nhiên, các tiêu chí quan trọng khác cũng nên được cân nhắc trước khi ra quyết định điều trị, như tỷ lệ bé bị dị tật bẩm sinh và số lần nhập viện (do quá kích buồng trứng hoặc sinh non), lại hiếm khi được báo cáo.

CHI PHÍCân nhắc đến chi phí cho mỗi lần ra quyết định

có vai trò quan trọng trong hầu hết các khía cạnh của đời sống chứ không riêng gì trong y học. Trong lĩnh vực y học sinh sản, vấn đề về chi phí lại càng liên quan mật thiết tới quyết định lâm sàng vì cách điều trị khá tốn kém và nằm ngoài tầm tay của đa số bệnh nhân trên toàn thế giới. Số tiền chi cho điều trị hiếm muộn có thể trở thành gánh nặng kinh tế của mỗi cá nhân, nhất là những bệnh nhân ở các nước có thu nhập thấp và trung bình, ngay cả ở các quốc gia phát triển, người ta có vẻ vẫn ưa chuộng việc lặp lại các điều trị ít tốn kém hơn. Bên cạnh yếu tố chi phí (mà hiếm khi được đề cập đến), các khía cạnh quan trọng khác như số lần đến khám, số ngày nằm viện để điều trị, hoặc chi phí sau đó liên quan đến thai kỳ, sinh nở, chăm sóc sơ sinh, cũng cần được lưu ý. Ngoài ra, gánh nặng về tâm lý khi điều trị vô sinh cũng phải được nghĩ đến do đây là một trong những

67Y HỌC SINH SẢN 50

nguyên nhân chủ yếu dẫn đến việc bệnh nhân bỏ điều trị. Vậy thì, bất kỳ nỗ lực nào làm cho thụ tinh trong ống nghiệm ít tốn kém hơn và thân thiện hơn với bệnh nhân sẽ giúp cho họ theo đuổi điều trị lâu hơn, từ đó làm tăng khả năng được làm cha mẹ hơn. Những cách tiếp cận như vậy đặc biệt quan trọng trong lĩnh vực y học sinh sản, vì những can thiệp mới ngày càng được đưa nhiều vào thực hành lâm

sàng ngay cả khi chưa có bằng chứng tốt về hiệu quả, và điều này chỉ mang đến lợi ích về mặt kinh doanh mà thôi.

Để tiện so sánh (bảng 1), chúng tôi đề nghị rằng tổng chi phí điều trị nên được báo cáo theo mỗi lần thành công, từ đó có thể so sánh các can thiệp khác nhau bên trong nghiên cứu đó và giữa các nghiên cứu với nhau.

Kết cục Định nghĩa Ưu điểm Khuyết điểm Nhận xét

Trẻ sinh sống

Có xuất hiện bất kỳ dấu hiệu sống nào ở trẻ sau sinh, bất kể tuổi thai hoặc số phôi thai.

Thường được xem là kết cục tốt nhất trong y học sinh sản vì đây là kỳ vọng của bệnh nhân khi được điều trị.

Nếu chỉ đơn thuần xem xét duy nhất kết cục này thì sẽ bỏ qua phần lớn các bằng chứng hiện có. Một phần trong số những ca sinh ra, nhất là trong đa thai, sẽ không ảnh hưởng tới trẻ sinh khỏe mạnh về nhà (healthy baby at home).

Do nhiều nghiên cứu không báo cáo kết cục này nên một vài kết cục khác liên quan đến hiệu quả thường được đưa vào tổng quan hệ thống, dẫn đến việc khó diễn giải kết quả.

Thai diễn tiến

Thai lâm sàng trong tử cung mà ít có nguy cơ sẩy thai.

Yêu cầu thời gian theo dõi ngắn hơn so với trẻ sinh sống, nên thường được báo cáo trong các nghiên cứu.

Không được báo cáo trong tất cả các nghiên cứu, không có một định nghĩa được chấp nhận rộng rãi.

Một số định nghĩa khác: thai kỳ bình thường ở cuối tam cá nguyệt thứ nhất. Siêu âm sàng lọc, lấy số thai lâm sàng trừ đi số thai bị sẩy.

Tỷ lệ thành công

Các kết cục tốt nhất liên quan đến tính hiệu quả được sắp xếp theo thứ tự: bé khỏe về nhà, trẻ sinh sống, thai diễn tiến, thai lâm sàng và cuối cùng là thử thai dương tính.

Kết cục này cho phép cân nhắc hết tất cả bằng chứng hiện có, và như vậy sẽ làm giảm thiểu sai lệch. Một ước tính về hiệu quả sẽ dễ hiểu hơn.

Các đánh giá khác nhau được gộp chung lại với nhau, và có khả năng là các kết cục sẽ không hoàn toàn giống nhau.

Để gia tăng mức độ tin cậy khi diễn giải tỷ lệ thành công, nên đánh giá hai kết cục là sẩy thai và trẻ sinh sống/ thai diễn tiến.

Tỷ lệ thành công trên mỗi chu kỳ/ mỗi lần chuyển phôi.

Tỷ lệ thai phụ trong 1 chu kỳ, thường là sau lần chuyển phôi tươi đầu tiên.

Yêu cầu thời gian theo dõi ngắn.

Sai lệch nghiêng về xu hướng chọn lựa phôi và/hoặc chuyển nhiều phôi hơn. Không thể ứng dụng cho một số so sánh, ví dụ: trữ phôi toàn bộ so với chuyển phôi tươi, dùng trứng tự thân so với xin trứng, IUI so với IVF, chỉ định IVF sớm so với chỉ định muộn.

Trữ phôi/ trứng đang là xu hướng quan trọng nhằm đạt được tỷ lệ có thai cao đi kèm với nguy cơ/ chi phí thấp. Chiến lược này chỉ có thể được đánh giá khi sử dụng kết cục: tỷ lệ thành công cộng dồn.

Bảng 1. Một số bàn luận về các kết cục hay được báo cáo trong lĩnh vực hỗ trợ sinh sản (còn tiếp).

Y HỌC SINH SẢN 5068

Bảng 1. Một số bàn luận về các kết cục hay được báo cáo trong lĩnh vực hỗ trợ sinh sản (tiếp theo).

Kết cục Định nghĩa Ưu điểm Khuyết điểm Nhận xét

Tỷ lệ thành công cộng dồn của một lần chọc hút trứng (noãn).

Tỷ lệ bệnh nhân mang thai sau khi được chuyển toàn bộ số phôi được tạo nên từ một lần chọc hút noãn.

Kích thích buồng trứng và chọc hút trứng (noãn) có chi phí và nguy cơ cao hơn chuyển phôi.

Kết cục này bị sai lệch thiên về kích thích buồng trứng nhẹ trong IVF, phác đồ này liên quan đến chi phí và nguy cơ thấp khi kích thích và chọc hút trứng (noãn). Không thể ứng dụng cho một số so sánh, như là IUI so với IVF, chỉ định IVF sớm so với chỉ định muộn.

Tốt hơn tỷ lệ thành công của chiến lược chỉ chuyển phôi tươi, nhưng vẫn chưa tối ưu.

Tỷ lệ thành công cộng dồn trong một khoảng thời gian xác định.

Tỷ lệ bệnh nhân mang thai trong một khoảng thời gian xác định.

Thời gian là một trong những yếu tố quan trọng nhất cần cân nhắc vì tỷ lệ thành công giảm theo tuổi của người phụ nữ. Có thể ứng dụng cho bất kỳ so sánh nào.

Kết cục này bị sai lệch nghiêng về xu hướng điều trị tốn kém và/hoặc xâm lấn hơn, như là chỉ định IVF sớm, chọn lựa phôi (bằng cách tầm soát lệch bội và hệ thống theo dõi phôi liên tục), điều này thường dẫn đến sự gia tăng chi phí và số phôi chuyển.

Nên được diễn giải song song với việc đánh giá chi phí trung bình của một lần thành công.

Chi phí trung bình trên mỗi lần thành công.

Tổng chi phí liên quan đến điều trị, nhất là chi phí liên quan đến mang thai/ sinh nở, của tất cả các bệnh nhân được điều trị trong một khoảng thời gian xác định chia cho số lần thành công.

Chi phí là một trong những vấn đề quan trọng nhất cần được xem xét trong hỗ trợ sinh sản vì nó làm hạn chế số lượng bệnh nhân được điều trị hiếm muộn và/hoặc số lượng chu kỳ mà một cặp vợ chồng có thể chi trả. Có thể ứng dụng cho bất kỳ so sánh nào.

Kết cục này có xu hướng ủng hộ các chiến lược điều trị đơn giản và/hoặc mang tính bảo tồn hơn, như là trì hoãn làm IVF.

Nên được diễn giải song song với việc đánh giá tỷ lệ thành công cộng dồn trong một khoảng thời gian xác định.

KẾT LUẬNKhi đưa ra quyết định dựa trên bằng chứng, nhà

lâm sàng nên cân nhắc không chỉ tính hiệu quả mà còn cả tính an toàn và chi phí. Hiện tại, các nhà nghiên cứu đang tập trung chủ yếu vào tính hiệu quả được đo lường bởi nhiều kết cục bao gồm thai sinh hóa, tỷ lệ làm tổ, thai lâm sàng, thai diễn tiến và trẻ sinh sống. Nhằm tránh những sai lệch khi công bố, tính hiệu quả của một can thiệp chỉ nên được đưa ra sau khi đã xem xét hết tất cả các bằng chứng hiện có, đồng thời việc này chỉ khả thi khi kết cục mang nhiều ý nghĩa nhất được đánh giá và xem như là một sự kiện thành công ở mỗi nghiên cứu. Ngoài

ra, các tổng quan hệ thống cũng nên ước tính tác động của một can thiệp lên tỷ lệ thai diễn tiến/trẻ sinh sống và sẩy thai, vì các kết cục này mang đến một cách diễn giải cẩn trọng hơn những bằng chứng hiện có. Chúng tôi cũng khuyến khích việc có thêm những báo cáo liên quan đến độ an toàn, và nếu có thể, là chi phí trung bình cho mỗi lần thành công, để nhân viên y tế có thể xem xét được nhiều góc nhìn hơn trước khi ra quyết định lâm sàng cho bệnh nhân dựa trên y học thực chứng.

TÀI LIỆU THAM KHẢO1. Martins WP, Niederberger C, Nastri CO, Racowsky C. Making evidence-based

decisions in reproductive medicine. Fertility and Sterility. 2018;110(7):1227-30