1

บทน ำ โรคความดนโลหตสง (hypertension) เปนภาวะทผปวยมความดนโลหตขณะหวใจบบตว (systolic blood pressure; SBP) มากกวาหรอเทากบ 140 mmHg หรอมความดนโลหตขณะหวใจคลายตว (diastolic blood pressure; DBP) มากกวาหรอเทากบ 90 mmHg[1,2] โรคความดนโลหตสงน ามาซงอตราการเสยชวตของประชากรทวโลกสงถง7.5 ลานรายตอป[3] เพอลดความเสยงตอการเกดภาวะแทรกซอนของหวใจและหลอดเลอด จากแนวทางการรกษาของ JNC 8[1] ไดก าหนดเปาหมายระดบความดนโลหตในผปวยความดนโลหตสงทอาย ≥60 ป คอ SBP/DBP ต ากวา 150/90 mmHg สวนในผปวยความดนโลหตสงทอาย < 60 ป หรอผปวยความดนโลหตสงทมเบาหวานหรอไตวายเรอรงรวมดวยคอต ากวา 140/90 mmHgปจจบนแมวาจะมยารกษาโรคความดนโลหตสงทมประสทธภาพหลายชนดแตกยงพบวามผปวยทไมสามารถควบคมความดนโลหตใหอยในระดบเปาหมายไดยาในกลม angiotensin II-receptor blockers (ARBs) มประสทธภาพในการลดความดนโลหต โดยมหลกฐานทางคลนกยนยนการลดอตราการเสยชวตและปองกนการท าลายอวยวะเปาหมายเชนเดยวกบยาในกลม angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitorsโดย ARB เปนหนงในกลมยาทแนะน าใหเรมใชเปนกลมแรกเพอรกษาโรคความดนโลหตสงในผปวยทไมมขอหามใช ทงน ยงไมท าใหเกดอาการไอและ angioedema จงเปนทางเลอกส าหรบผปวยทใช ACE inhibitors แลวเกดอาการ ไมพงประสงคดงกลาว ดงนนน ามาซงการพฒนายาใหมในกลม ARBs น ซงคอ azilsartan medoxomil

คณสมบตทวไปของยำ ชอสำมญ Azilsartan medoxomil

ชอกำรคำ EDARBI®

ชอบรษทและประเทศผผลต Takeda Pharmaceutical Company, Japan

2

โครงสรำงทำงเคม

มวลโมเลกล 456.46 g/mol

สตรทำงเคม C30H24N4O8

ชอทำงเคม (5-methyl-2-oxo-2H-1,3-dioxol-4-yl)methyl

2-ethoxy-1-({4-[2-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]phenyl}methyl)-1H-1,3-benzodiazole-

7 carboxylate

กำรละลำย practically insoluble in water

กลมยำตำมฤทธทำงเภสชวทยำ Angiotensin II receptor blockers (ARBs)

กลมยำส ำหรบสตรมครรภ category C (1st trimester), category D (2nd and 3rd trimesters)

รปแบบยำ ยาเมด (Tablet) ขนาด 40 และ 80 มลลกรม

ขอมลทำงเภสชวทยำ

Azilsartan medoxomil อยในรป prodrug ทไมมฤทธทางเภสชวทยา แตสามารถถกดดซมจากทางเดนอาหารไดด หลงจากเขารางกาย และถกเปลยนใหเปน azilsartan ซงสามารถออกฤทธได

3

กลไกการออกฤทธของยา จะเขาจบท AT1 receptors แบบ competitive แตฤทธของ angiotensin II มกจะไมสามารถเอาชนะ (insurmountable) ผลจากการกน AT1 receptor ดวย ARBs ได สงผลใหเกดการยบย งหลอดเลอดหดตว ในเนอเยอตางๆ เชน กลามเนอเรยบทหลอดเลอดและตอมหมวกไต

กำรพฒนำยำ การพฒนายาในกลมนเรมจากการเลยนแบบโครงสรางของสารตงตนคอ Angiotensin II ซงสารทเปนตวตนแบบคอ saralasin ทมโครงสรางคลาย

Angiotensin II แตมความคงตวนอย bioavailability ต า และเปน partial agonist จงมการพฒนาอยางตอเนอง โดยมวตถประสงคในการพฒนาเพอเพม

ความสามารถจบกบตวรบไดดมากขน และสามารถละลายไขมน เพอเพมการดดซมผานทางเดนอาหาร ท าใหรบประทานได ซงพบวาสารกลม imidazole-5-

acetic acid มฤทธยบย งการจบของ angiotensin II และตวรบ ตนแบบของยาในกลมนคอ losartan โดยต าแหนงทมการพฒนา ไดแก

1. ขยายโครงสรางท N-benzyl

2. ขยายโครงสรางของ carboxylic acid

3. ดดแปลงโครงสราง imidazole ring

4

Azilsartan medoxomil เปนยาตวใหมในกลม ARBs ทไดรบการพฒนาขนมา จากการศกษาของ Miura และคณะ (2013) ไดแสดงใหเหนถงประสทธภาพ

ของ azilsartan medoxomil ทดมากขนเมอแทนท tetrazole ring ใน candesartan cilexetil ดวย 5-oxo-1,2,4-oxadiazole เนองจากท าใหเกดพนธะไฮโดรเจน

ระหวาง oxadiazole ของ azilsartan และต าแหนง Gln257 จบไดแขงแรงมากขน

ขอมลทำงเภสชจลนศำสตร

ยา Azilsartan medoxomil เปน product เมอถกดดซมเขาสรางกายจะถกสลายอยางรวดเรวโดยปฏกรยา hydrolysis ไดเปน azilsartan และถกดดซมในทางเดนอาหาร จากการทบทวนวรรณกรรมอยางเปนระบบพบวา azilsartan มคาพารามเตอรทางเภสชจลศาสตรตางๆ เปนดงนคอมคา peak plasma concentration อยท 1.5 ถง 3 ชวโมง โดยม bioavailability ประมาณ 58% อาหารไมมผลตอการดดซม มคา half life ประมาณ 11 ชวโมง จบกบ plasma protein > 99% azilsartan ถก metabolized ผานตบเปนหลกโดยเอนไซม cytochrome P450 ไดเปน inactive metabolite คอ M-II สวนการขบออกพบวา azilsartan ขบออกทางปสสาวะเปนหลกในรปของ inactive metabolite โดยม renal clearance เทากบ 2.3 mL/min อยางไรกตาม azilsartan ไมตองปรบขนาดตามไต เนองจากภาวะ renal impairment มผลตอการขบออกเฉพาะ M-II ซงเปน inactive metabolites Drug interaction จากการศกษาพบวา azilsartan เมอรบประทาน azilsartan รวมกบ fluconazole (CYP2C9 inhibitor) ท าให AUC เพมขนประมาณ 40% และเมอรบประทานรวมกบ ketoconazole (CYP3A4 inhibitor) ม AUC ลดลงประมาณ 20%

กำรศกษำดำนประสทธผล งานวจย Meta-analysis ของ Nixon RM และคณะ เปรยบเทยบประสทธผลในการลดความดน-โลหตดวย indirect comparison ของ mean change from baseline ใน SBP และ DBP ระหวางยา Valsartan และยากลม Angiotensin II Recepter Blocker (ARB) อนๆ ซงไดแก Candesartan, Irbesartan, Losartan, Olmesartan และ Telmisartan พบวายา Valsartan ทงในขนาด 160 และ320 mg มประสทธผลในการลดความดนโลหต (SBP) ดกวายา Losartan 100 mg อยางมนยส าคญทางสถต (3.31 mmHg, 95% CI 0.86 to 5.79 และ 3.84 mmHg, 95% CI 1.34 to 6.31 ตามล าดบ) และแสดงถงประสทธผลในการลดความดนโลหต

5

ทสามารถเปรยบเทยบกนไดกบยาในกลม ARB อนๆ ดงรป อยางไรกตามการศกษานยงไมมการเปรยบเทยบกบยา Azilsartan ซงเปนยาใหมทมการพฒนาขนมาในภายหลง

จากการคนควารวบรวมการศกษาดานประสทธผลของ azilsartan medoxomil ซงไดรบการขนทะเบยนเปนยาลดความดนโลหตทใชเสรมการรกษา

หลก (Add on therapy) ในผปวย primary hypertension stage 2 ทไมสามารถควบคมความดนโลหตได พบวามการศกษาทงหมด 20 การศกษา เปน

การศกษาแบบ Randomised controlled trials (RCTs) 8 การศกษา ซงใน 8 การศกษานเปนการเปรยบเทยบประสทธผลของ azilsartan medoxomil กบ

placebo และ active drug ไดแก valsartan, olmesartan medoxomil และ ramipril รวมทงเปรยบเทยบยารปแบบผสมคอ azilsartan medoxomil/

chlorthalidone กบ olmesartan medoxomil/ hydrochlorothiazide โดยจะรายงานผลเฉพาะ 4 การศกษาทมการเปรยบเทยบกบยาทเปน active drug

และถกระบเปนยาในแนวเวชปฏบตเทานน

6

กำรศกษำของ White WB และคณะ, กำรศกษำของ Sica D และคณะ

การศกษาของ White WB และคณะ เปรยบเทยบประสทธผลของ azilsartan medoxomil กบ valsartan 320 mg และ olmesartan medoxomil 40 mg

ในผปวยทม baseline 24-hour mean systolic BP 145 mmHg ประเมนผลหลงจากไดรบยา 6 สปดาหของการศกษา พบวา change in 24-hour systolic BP ของ

azilsartan medoxomil 80 mg เทากบ -14.3 mm Hg, valsartan เทากบ -10.0 mmHg และ olmesartan เทากบ -11.7 mm Hg กลาวคอ azilsartan medoxomil 80

mg มประสทธผลเหนอกวา valsartan และ olmesartan อยางมนยส าคญทางสถต (P<0.001) สวน azilsartan medoxomil 40 mg กไมไดดอยกวา (non-inferior)

olmesartan และเมอวด clinic systolic BP พบวา azilsartan medoxomil ทง 40 mg และ 80 mg มประสทธผลเหนอกวา valsartan และ olmesartan อยางม

นยส าคญทางสถต (P<0.001) ซงสอดคลองกบการศกษาของ Sica D และคณะ ทประเมนผลหลงจากไดรบยา 24 สปดาหพบวา change in 24-hour systolic

BP ของ azilsartan medoxomil 80 mg เทากบ -15.3 mm Hg, valsartan เทากบ -11.3 mmHg หรอกลาวอกนยหนงคอ azilsartan medoxomil 80 mg ม

ประสทธผลเหนอกวา valsartan อยางมนยส าคญทางสถต (P<0.001) และส าหรบ Azilsartan medoxomil 40 mg พบวา change in 24-hour systolic BP เทากบ

-14.9 mm Hg มประสทธผลเหนอกวา valsartan อยางมนยส าคญทางสถต (P<0.001) เชนกน นอกจานเมอวด clinic systolic BP ของ azilsartan medoxomil

ทง 40 mg และ 80 mg พบวามการลดลง 14.9 mmHg และ 16.9 mm Hg ตามล าดบ ซงลดลงมากกวากลมทไดยา valsartan อยางมนยส าคญทางสถต (P<0.001)

กำรศกษำของ William C และคณะ

จากการศกษาของ William C และคณะ เปรยบเทยบ one-daily fixed dose combination ของ azilsartan medoxomil/chlorthalidone ขนาด 40/25 mg

และ 80/25 mg กบ olmesartan medoxomil/ hydrochlorothiazide ขนาด 40/25 mg ในผปวย primary hypertension เมอวดการเปลยนแปลง SBP ท

12 สปดาห พบวาazilsartan medoxomil/chlorthalidone ทงสองขนาดมการลดลงของ clinical SBP มากกวา olmesartan/ hydrochlorothiazide อยางมนยส าคญ

ทางสถต (P<0.001)โดยขนาด 40/25 mg ลดลงเทากบ-5.3 mmHg (-7.6 to -3.1 mmHg) และขนาด 80/25 mg ลดลงเทากบ-6.9 mmHg (-9.2 to –4.6 mmHg)

ในกรณของ Ambulatory BP ยา azilsartan medoxomil/Chlorthalidone ทงสองขนาดลด Ambulatory BP ไดเทากบ-33.9 + 0.8 และ -36.3+0.8 ตามล าดบ

7

ซงลดไดดกวายา olmesartan/hydrochlorothiazide (-27.5+0.8) อยางมนยส าคญทางสถต และลดไดดกวาในทกชวโมงตลอดชวง 24 ชวโมงทท าการวด

(P<0.001)

กำรศกษำของ Bonner G และคณะ

Bonner G และคณะ ท าการศกษาประสทธผลของ azilsartan medoxomil ยากลม angiotensin receptor blocker เปรยบเทยบกบ ramipril ยากลม

angiotensin converting enzyme inhibitor โดยมรปแบบงานวจย randomised, double-blind ใน multicenter ท าการศกษาเปรยบเทยบยา azilsartan medoxomil

40 mg และ 80 mg กบยา Ramipril 10 mg ในผปวยความดนโลหตสงทม systolic blood pressure (SBP) อยในชวง SBP 150 – 180 mmHg โดยท าการตดตาม

เปนระยะเวลา 22 สปดาห พบวาในผทไดรบยา azilsartan medoxomil 40 mg และ 80 mg สามารถลด clinic SBP ได 20.60+0.95 และ 21.2+0.95 mmHg

ตามล าดบ สวนในผทไดรบยา ramipril สามารถลด clinic SBP ได 12.20+0.95 mmHg จงสามารถสรปไดวาการใชยา azilsartan medoxomil มประสทธผลใน

การลดความดนโลหตไดดกวาการใชยา Ramipril อยางมนยส าคญทางสถต (p<0.001)

จากการศกษาทกลาวมาขางตนพบวา azilsartan medoxomil ทงรปแบบของยาเดยวและยาสตรผสมกบ Chlorthalidone มประสทธผลลดความดน

โลหตในผปวย primary hypertension stage 2 ทไมสามารถควบคมความดนโลหตได (รายละเอยดเพมเตมดงตารางทแสดงในภาคผนวก)

8

Weber M, et.al.

Bonner G, et.al.

White WB, et.al.

William C, et. al

Sica D, et.al. 2011.

Sica D, et.al. 2012.

George L, et.al. 2011.

George L, et.al. 2012.

Any adverse events (%) 48.4 43.7 51.1 71.3 65.4 49.0 41.2 52.3 Adverse events leading to discontinuation (%)

1.1 13.3 2.8 14.8 8.2 - 3.9 9.3

Serious adverse events (%) 1.1 4.1 1.1 2.8 2.4 1.9 2.8 2.0 Deaths (%) - 0 - - 0.3 - 0.4 0.3 Most common side effect Dizziness (%) 1.6 2.7 3.6 16.5 8.8 4.6 2.8 12.3 Headache (%) 5.8 4.1 6.2 5.4 10.1 7.4 5.6 5.3 Fatigue (%) - - 2.5 9.3 4.3 - - 3.6 Serum creatinine increased (%) - - 1.1 3.4 - 4.7 - 12.9 Diarrhea (%) 3.2 - 4.2 - - - - - High uric acid (M >10.5 mg/dL; F >8.5 mg/dL) (%)

- - - 19.3 - - - -

Blood uric acid increased (%) - - - 5.4 - 9.7 - - Dyslipidemia (%) 4.7 - - - - - 5.6 - Other side effect Cough (%) - 4.1 - - - - - - Increase in blood creatine kinase (%)

- 3.1 - - - - - -

Nasopharyngitis (%) - 6.5 - - 3.7 - - - Back pain (%) - 3.8 - - - - - -

ตำรำงท 1 อาการไมพงประสงคจากการใชยา azilsartan medoxomil

ADR Study

9

Weber M,

et.al.

Bonner G,

et.al.

White WB,,

et.al.

William C,

et. al

Sica D, et.al.

2011.

Sica D, et.al.

2012.

George L,

et.al. 2011.

George L,

et.al. 2012.

Asthenia (%) - - - - - - - 3.0

Arthralgias (%) - - - - 3.0 - - - Increase in g-glutamyl

transferase (%) - 2.4 - - - - - -

Hypotension (%) 0 2.0 - 3.4 - - - 2.3

Edema (%) 2.7 - 1.8 - - - - -

Syncope (%) 0.5 - - - - - - -

Upper respiratory tract

infection (%) - - - - - - - 2.0

Potassium: shifts from normal

to below normal

(<3.4 mmol/L) (%)

- - - 3.2 - - - -

Normal to decrease K+ (%) - - - - - 1.3 - -

Normal to increase K+ (%) - - - - - 1.3 - -

Normal to decrease Na+ (%) - - - - - 0.6 - -

Urinary tract infection (%) - - 3.2 - 8.0 - - -

Confusion (%) - 2.4 - - - - - -

Increase blood CPK (%) - - - - 4.0 - - -

ADR Study

CPK : creatine phosphokinas

10

ดานอาการไมพงประสงคจากการใชยา เมอคณะผจดท าไดรวบรวมการศกษาทเปนรปแบบ Randomize

control trial จ านวน 8 การศกษา มาสรปเปนตารางขางตนพบวา อาการไมพงประสงคทพบบอยไดแก มนงง ปวด

หว ออนเพลย ทองเสย และพบอาการไมพงประสงคทพบบอยและควรตดตามเฝาระวงอยางใกลชด ไดแกSerum

creatinine เพมขน กรดยรกในเลอดสงขน และไขมนในเลอดสง

สรป Azilsartan medoxomil เปนยาลดความดนโลหตตวใหมในกลม angiotensin II-receptor blockers (ARBs) ผานการขนทะเบยนโดยองคการอาหารและยาสหรฐอเมรกา เมอวนท 25 กมภาพนธ พ.ศ.2554 ดานเภสชจลนศาสตรของ azilsartan medoxomil ไมไดมความแตกตางจากยาในกลมเดยวกนอยางชดเจน ท าใหแบบแผนในการใหยาไมมความแตกตางเชนกน มเพยงคาชวประสทธผลทเพมขน ซงมคาประมาณ 58% ในขณะทยา ในกลมเดยวกนมคาอยระหวาง 15-30% ในดานประสทธผล azilsartan medoxomil ทงรปแบบของยาเดยวและ ยาสตรผสมกบ chlorthalidone มประสทธผลลดความดนโลหตในผปวย mild to moderate hypertension ทไมสามารถควบคมความดนโลหตไดใฝสวนของอาการไมพงประสงคจากยามความคลายคลงกบยาในกลม-เดยวกน แตทงน azilsartan medoxomil ยงขาดการศกษาผลลพธทางคลนก (clinical outcome) และผลลพธ ขนสดทาย (ultimate outcome) ดงนนจงยงไมมคมคาเพยงพอทจะขนทะเบยนเปนยาในบญชยาหลกแหงชาต แตในกรณทผปวยทใชยาควบคมความดนโลหตมาตรฐานแลวไมไดผล อาจมการพจารณาสงใช azilsartan medoxomil ได โดยอาจใหเสรมกบยาหลกหรอใหในรปแบบยาสตรผสม และควรมการตดตามดานประสทธผล ความปลอดภยในการใชยาอยางใกลชด

11

ตำรำงท 1 อาการไมพงประสงคจากการใชยา azilsartan medoxomil (ตอ)

12

13