nevroendokrini tumorji gastrointestinalnega trakta in ... · pdf fileklasifikacija...

NEVROENDOKRINI TUMORJI GASTROINTESTINALNEGA TRAKTA IN PANKREASA

Doc. dr. Aleš Tomažič, dr. med.

Klinični oddelek za abdominalno kirurgijo

Gastroenteropankreatični nevroendokrini tumorji (GEP-NET)

■ Zelo heterogena skupina tumorjev, izvirajo iz celic APUD sistema

– 15-30% funkcionalnih, hormonsko aktivnih

– 70-85% nefunkcionalnih, ugotovljenih naključno

■ Imunoreaktivni na kromogranin A (CgA) in sinaptofizin (t.i. pan-nevroendokrina markerja)

■ Lahko se pojavijo v sklopu genetskih sindromov:

– MEN-1 (multipli pankreatični NET, mladi bolniki z insulinomom ali gastrinomom)

– Von-Hippel Lindau

– tuberozna skleroza

– nevrofibromatoza 1 in 2

Gastroenteropankreatični nevroendokrini tumorji (GEP-NET)

■ Delitev glede na lokalizacijo:

– Instestinalni ( ̴ 50%

gastroenteropankreatičnih NET)

– Pankreatični NET ( ̴ 30%

gastroenteropankreatičnih NET)

■ Delitev glede na hormonsko aktivnost:

– Intestinalni:

■ S karcinoidnim sindromom (30%)

■ Brez karcinoidnega sindroma (70%)

– Pankreatični:

■ Nefunkcionalni (45-60%)

– PPom

■ Funkcionalni (40-55%)

– Gastinom

– Insulinom

– Glukagonom

– VIPom

– Somatotastinom

– GHRHom

Epidemiologija in incidenca

■ Lahko pri vseh starostnih skupinah, vrh

pojavljanja od 5. desetletja naprej

■ Karcinoid slepiča je izjema; vrh

pojavljanja pri starosti okrog 40 let

■ Celokupna prevalenca 35/100.000/leto

■ Incidenca ♂: 5,35; incidenca ♀: 4,76

■ Celokupna incidenca v zadnjih letih v

porastu, trenutno 5,25/100.000/leto

0,30/100.000/leto

0,32/100.000/leto

0,32-1,12/100.000/leto

0,86/100.000/leto

Yao JC, et al. One hundred years after „carcinoid“: epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in

35,825 cases in United States. J Clin Oncol 2008; 26: 3063-3072.

Klasifikacija

Diferenciacija Gradus Število mitoz Indeks Ki-67 Tradicionalno ime Evropsko združenje za

NET / SZO

Dobro diferencirani Nizek – G1 <2 <3% Karcionid, tumor

otočkastih celic,

pankreatični

(nevro)endokrini

tumor

NE tumor, gradus 1

Srednji – G2 2 do 20 3 do 20% NE tumor, gradus 2

Slabo diferencirani Visok – G3 >20 >20% Drobnocelični

karcinom

NE karcinom, gradus

3, drobnocelični

Velikocelični

nevroendokrini

karcinom

NE karcinom, gradus

3, velikocelični

■ Več študij pokazali, da ni povsem točno, da so vsi slabo diferencirani tumorji tudi visokega gradusa. Nekateri bolniki

imajo dobro diferencirane NET z <20 mitoz (G2 glede na ta kriterij) in Ki-67 >20% (G3 glede na ta kriterij).*

■ Skupina G3 je torej bolj heterogena: dobro diferencirani NET z visoko proliferacijo in slabo diferencirani NE

karcinomi.

*Basturk O, et al. The high-grade (WHO G3) pancreatic neuroendocrine tumor category in morphologically and biologically

heterogenous and includes both well differentiated and poorly differentiated neoplasms. Am J Surg Pathol 2015; 39:683.

Diagnostika

■ Cilji: ugotovitev NET, lokalizacija tumorja, gradus NET in staging

■ Diagostične preiskave glede na klinično sliko!

■ Kri in urin:

– CgA (osnovni marker NET)

– Nevronsko-specifična enolaza – NSE (predvsem pri G3, kjer je CgA pogosto normalen)

– Hormoni

■ Gastrin (sindrom Zollinger Ellison)

■ Insulin (hipoglikemični sindromi)

■ Glukangon (glukagonomski sindrom)

■ VIP (sindrom Verner Morrison)

■ PP (pri rektalnih in nefunkcionalnih pankreatičnih NET)

■ PYY (rektalni NET)

■ Serotonin (karcinoidni sindrom)

– 5-HIAA v 24-urnem urinu (predvsem pri NET ozkega črevesa)

Diagnostika

■ Slikovne preiskave:

– OctreoScan/PET

– CT

– MRI

– UZ/EUZ

■ Histološka biopsija/punkcija:

– Število mitoz

– Indeks Ki-67

■ Endoskopske preiskave

Staging

■ TNM glede na priporočila

Evropskega združenja za NET

(ENETS)

Želodec

Ampula, duodenum in proksimalni jejunum Distalni jejunum in ileum

PankreasKolon in rektum

• TNM glede na priporočila American Joint Committee on Cancer (AJCC)

American Joint Committee on Cancer Staging: NET želodca, tankega in debelega črevesa ter rektuma

Stage 0 TiS StomachCarcinoma in situ/dysplasia (tumor size less than 0.5 mm), confined to

mucosa

N0No regional

lymph nodesmetastasis

M0No distantmetastasis

Stage I T1*

Stomach/Duodenum/ Jejunum/Ileum

Tumor invades lamina propria orsubmucosa and size 1 cm or less**

Ampulla Tumor 1 cm or less

Colon or rectum

T1Tumor invades lamina propria or submucosaand size 2cm or less

T1atumor size less than 1

cm in greatestdimension

T1btumor size 1 -2cm in

greatest dimension

Stage IIA T2*

Stomach/Duodenum/ Jejunum/ Ileum

Tumor invades muscularis propria orsize greater than 1cm

Ampulla Tumor greater than 1cm

Colon or rectumTumor invades muscularis propria orsize more than 2 cm with invasion of

lamina propria or submucosa

Stage IIB T3*

Stomach Tumor penetrates subserosa

N0No regional

lymphnodes

metastasis

M0

No distant

metastasis

Duodenum/Ampulla/ Jejunum/Ileum

Tumor invades muscularispropria into subserosal tissue

without penetration of overlyingserosa (jejuna or ileal tumors)

or invades pancreas orretroperitoneum (ampullary orduodenal tumors) or into non-

peritonealized tissues

Colon or rectum

Tumor invadesthroughmuscularis propria into

the subserosa, or into non-peritonealized pericolic or

perirectal tissues

Stage III A T4*

Duodenum/Ampulla/ Jejunum/Ileum

Tumor invades visceralperitoneum (serosa) or otherorgans or adjacent structures

Colon or rectumTumor invades peritoneum or

other organs

Stage III B Any T

N1Regional

lymph nodemetastasis

Stage IV Any T Any NM1

Distantmetastasis

American Joint Committee on Cancer: NET pankreasa

Stage 0Tis

Carcinoma in situ*

N0

No regional lymph node

metastasis

M0

No distant metastasis

Stage IA

T1

Tumor limited to the pancreas

,2 cm or less in greatest

dimension

Stage IB

T2

Tumor limited to the pancreas

more than 2 cm in greatest

dimension

Stage IIA

T3

Tumor extends beyond the

pancreas without involvement

of the celiac axis or the superior

mesenteric artery

Stage IIB T1, T2, or T3

N1

Regional lymph node

metastasis

Stage III

T4

Tumor involves celiac axis or

the superior mesenteric artery

(unresectable primary tumor)Any N

Stage IV Any TM1

Distant metastasis

Predlog diagnostičnega algoritma

■ Združenje NET Velike Britanije in

Irske

Kirurško zdravljenje GEP-NET

■ Večina NET ima daljše preživetje od

adenokarcinomov, ki vzniknejo v istem organu

■ Kirurško zdravljenje odvisno od lokalizacije,

gradusa in stadija tumorja

■ Ima pomembno vlogo pri zdravljenju tako

lokalno omejenih kot tudi napredovalih NET

Kirurško zdravljenje lokalno omejenih NET

■ Kirurško zdravljenje majhnih benignih

neoplazem je pogosto dokončno, vendar

moramo tudi te spremembe obravnavati

kot potencialno maligne

■ Glavne evropske in severnoameriške

smernice zagovarjajo resekcijo

lokaliziranih NET ne glede na gradus

tumorja


PANKREAS

■ Sporadični, asimptomatski G1 NET

– ENETS: „wait and see“

■ Nujna histološka punkcija!

■ Pri naključno odkritem tumorju velikosti <2cm naj bi bilo tveganje za napredovanje bolezni izjemno majhno

■ Prvo kontrolno slikanje čez 6 mesecev, nato na 1 leto

– NANETS: enukleacija ali resekcija z limfadenektomijo

■ spremljanje le pri starejših ali polimorbidnih

■ Simptomatski NET in/ali >2cm

– Tipične resekcije: pankreatikoduodenektomija ali distalna pankreatektomija

■ Smrtnost <5%, zapleti 40-50%, visoka incidenca ekso- in endokrine insuficience

– Atipične resekcije: enukleacija ali centralna pankreatektomija

■ Za funkcionalne NET, <2cm ali pefirerno ležeče gastrinome/insulinome

■ Lahko tudi laparoskopsko (npr. za insulinome, ki imajo recidive le izjemoma)

■ Limfadenektomija

– Pomen še nejasen; 30% NET pankreasa zaseva v bezgavke

■ G3 nevroendokrini karcinomi

– Brez resekcije (ob postavitvi diagnoze že oddaljene metastaze)

Kirurško zdravljenje lokalno omejenih NETŽELODEC

■ Tip 1

– < 2 cm: opazovanje (endoskopija na 3 leta) ali endoskopska resekcija (pri invaziji v submukozo)

– >2 cm oz. ≥6 polipov: endoskopska ali kirurška resekcija

■ Antrektomija pri številnih hkratnih NET želodca; zmanjša hipegastrinemijo in povzroči regresijo večine tumorjev

■ Tip 2

– <1 cm: opazovanje ali endoskopska resekcija

– 1-2 cm: endoskopska resekcija

– >2 cm: endoskopska resekcija (če je možna) ali kirurška resekcija

■ Duodenotomija in ekscizija ali PPPD (vzrok za NET tipa 2 so gastrinomi v duodenumu ali pankreasu)

■ Tip 3

– NANETS: Subtotalna ali totalna gastrektomija z limfadenektomijo

– ENETS: resekcija in kemoterapija (tretirati kot adenokarcinom želodca)

DUODENUM

■ <1 cm: endoskopska resekcija

■ 1-2 cm: endoskopska ali kirurška resekcija

■ >2 cm: transduodenalna lokalna ekscizija ali pankreatikoduodenektomija in limfadenektomija


TANKO IN DEBELO ČREVO

■ Resekcija z limfadenektomijo (metastaze v mezenterijskih bezgavkah pogoste že pri majhnih tumorjih)

– Kurativna resekcija podaljša preživetje: 5- oz. 10-letno 100% (pri G1 in G2); 95 oz. 80% (pri G3)

■ Obvezno pregledati celotno črevo, saj so sinhroni tumorji pogosti!

SLEPIČ

■ ≤ 2 cm: apendektomija (večina tumorjev odkritih naključno zaradi apendicitisa)

– Pomembno pooperativno spremljanje zaradi pogostih pridruženih neoplazem in neznačilne klinične slike

metastatske bolezni

■ >2 cm ali nepopolna odstranitev pri apendektomiji ali tumor čašastih celic: desna hemikolektomija

REKTUM

■ ≤2 cm brez invazije v muscularis proprio: endoskopska ali transanalna ekscizija

■ >2 cm ali z invazijo v muscularis proprio ali z zasevki v bezgavkah: nizka sprednja resekcija rektuma ali

abdominoperinealna ekscizija

Kirurško zdravljenje napredovalih in metastatskih NET

■ Ob postavitvi diagnoze NET že 40-80% metastatskih

■ Najpogostejša mesta metastaz GEP-NET: jetra (85%), peritonej (18%), kosti (8%), pljuča (4%)

■ 90% bolnikov ima multifokalne in bilateralne jetrne metastaze

■ Ne obstaja jasna klinična pot obravnave napredovalih NET

■ ESMO: Pri simptomatskih tumorjih (če so kljub metastazam še lokalizirani oz. je možno odstraniti več kot

70% tumorskega bremena) lahko citoreduktivna operacija znatno omili simptome bolezni in pripomore k

izboljšanju odziva na sistemsko zdravljenje.

■ NANETS: resekcija če je možno odstraniti >90% tumorske mase


■ Resektabilni intestinalni ali pankreatični NET z jetrnimi metastazami

■ Dobro diferencirani resektabilni NET (po možnosti Ki-67 <10%):

– Agresiven pristop: popolna resekcija primarnega tumorja in

metastazektomija

■ Splošna priporočila ENETS pred operacijo GEP-NET z jetrnimi

metastazami:

– Dobro diferenciran tumor (Ki-67 <5%)

– Normalna funkcija desnega srca

– Odsotnost ekstraabdominalnih zasevkov

– Odsotnost difuzne karcinomatoze peritoneja


■ Resekcija primarnega tumorja

– Vedno, če je NET resektabilen in so resektabilne tudi metastaze

– Pomisleki ob prisotnosti neresektabilnih mestastaz; potencialne prednosti: olajšanje simptomov, nižja stopnja

napredovanja bolezni

– Intestinalni NET z neresektabilnimi jetrnimi metastazami: daljše preživetje (in 50-88 mesecev na 75-139

mesecev)

– Pankreatični NET z neresektabilnimi jetrnimi metastazami: potencialno daljše preživetje (od 0-33%), za zdaj le ob

življenje-ogrožujočih simptomih/zapletih,

■ Zdravljenje jetrnih metastaz

– Resekcija R0/R1 podaljša preživetje: 5-letno 60-80%, 10-letno 35-79%

– Predoperativna diagnostika pokaže <50% metastaz (posebno tiste <2 mm): R0/R1 je zato težko doseči

– Kurativna resekcija metastaz dosežena le v 10-25%; rekurenca je zelo visoka

– Ablacija metastaz za zmanjšanje tumorskega bremena (RFA, krioterapija, mikrovalovna ablacija): če <5 jetrnih

lezij manjših od 5 cm

– TAE ali TACE z okluzijo hepatične arterije: pri številčnejših metastazah

Farmakološko zdravljenje

ANALOGI SOMATOSTATINA

■ Ekspresija somatostatinskih receptorjev je višja pri dobro diferenciranih NET

■ Standardna terapija funkcionalnih NET vseh velikosti

■ Terapija izbora pri nefunkcionalnih in funkcionalnih napredovalih G1/G2 NET

■ Majhna učinkovitost (odziv tumorja 5-10%), stabilizacija bolezni višja (50-60%)

■ Deluje antiproliferativno in upočasni napredovanje bolezni pri intestinalnih NET

■ Ni priporočeno pri metastatskih NEC G3

■ Pri karcinoidnem sindromu priporočena aplikacija 250-500 μg octreotida IV preoperativno in

ponovni bolusi med posegom po presoji [NANETS]

■ Ob predvideni kasnejši terapiji z analogi somatostatina nekateri avtorji ob resekciji NET

tankega črevesa svetujejo hkratno holecistektomijo (povzročajo biliarno stazo)

■ Študija CLARINET: progres bolezni ali smrt pri uporabi lanreotida izrazito znižana (za 53%),

celokupno preživetje nespremenjeno

Kim KW et al. Update on the Management of Gastroenteropancreatic neuroendocrine Tumors With Emphasis on the Role

of Imaging. AJR 2013; 201:811–824.


TARČNO ZDRAVLJENJE

■ Inaktivacija signalnih kaskad in inhibicija tumorske rasti

■ Lahko v kombinaciji z analogi somatostatina

■ Everolimus v kombinaciji z octreotidom znatno podaljša preživetje brez progresa pri napredovalih pankreatičnih NET (4,6

vs. 11 mesecev), poročila o ugodnih učinkih tudi pri karcinoidih.

■ Sunitinib prav tako pomembno podaljša preživetje brez progresa pri pankreatičnih NET (5,5 vs. 11 mesecev)

KEMOTERAPIJA

■ Priporočena pri NEC G3 in metastatskem NET G2

■ Indicirana pri inoperabilnih jetrnih metastazah pri G1/G2 pankreatičnem NET:

– Streptozocin + 5-FU/doxorubicin; odziv 35-40%

■ Indicirana zgodaj pri metastatskem NEC G3 ne glede na lokacijo:

– Cisplatin/etopozid; slab odziv

Kim KW et al. Update on the Management of Gastroenteropancreatic neuroendocrine Tumors With Emphasis on the Role of

Imaging. AJR 2013; 201:811–824.

Öberg K et al. Neuroendocrine gastro-entero-pancreatic tumors: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment

and follow-up. Ann of Oncol 23 (Supplement 7): vii124–vii130, 2012 doi:10.1093/annonc/mds295


PRRT

■ „Peptide receptor targeted radiotherapy“

■ Analogi somatostatina z radioaktivnimi izotopi učinkovit izbor pri neresektabilnih in

metastatskih NET, tako funkcionalnih kot nefunkcionalnih, ne glede na primarno lokacijo.

■ Prve raziskave (II faza) pokazale 20-40% odziv:

– Najboljši odziv pri metastatskem NET rektuma*

– Odziv pri NET pankreasa boljši kot pri NET tankega črevesa

*Kwekkeboom DJ et al. Treatment with the radiolabeled somatostatin analog [177 Lu-DOTA 0,Tyr3]octreotate: toxicity,

efficacy, and survival. J Clin Oncol 2008; 26: 2124-2130.

Algoritem ESMO za zdravljenje GEP-NET

Združenje NET Velike Britanije in Irske

Presaditev jeter pri metastatski bolezni

■ Relativno malo primerjalnih podatkov o preživetju po

TX zaradi neresektabilnih M v primerjavi z drugo

terapijo

■ 5-letno preživetje nezdravljene bolezni ̴35% (okrog

39 mesecev)

■ Le Treut et al: analizirali Evropski register za TX jeter;

5-letno preživetje 30-39%

– Težava: izbor bolnikov ni standardiziran po vsej

Evropi, možnosti zdravljenja se razlikujejo

■ Podatki kažejo, da lahko TX jeter bistveno

podaljša preživetje pri skrbno izbranih

bolnikih.

■ Recidivi pri različnih študijah pogosti (5-letno

preživetje brez recidiva 17-24%)

■ Predlog kriterijev Milanske skupine:

– Starost <55 let

– Dobro direfenciran NET (Ki-67 <10%)

– Porto-sistemska drenaža tumorja

– R0 resekcija primarnega tumorja pred

TX

– Volumen metastaz v jetrih <50%

– Odsotnost ekstrahepatičnih metastaz

– Bolezen stabilna vsaj 6 mesecev

– Njihova serija: TX pri 24 bolnikih, 5-

letno preživetje 90%; po 5 letih 77%

bolnikov brez recidiva

Prognoza bolezni

■ Najpomembnejša prognostična dejavnika sta gradus in stadij tumorja.

■ 5-letno preživetje pri intestinalnem NET:

– Celokupno 60%

– 75% pri metastatskih v specializiranih centrih

■ 5-letno preživetje pri NET pankreasa:

– Lokalizirani 60-100%

– Regionalni 40%

– Metastatski 25% (v specializiranih centrih nad 60%)

– Celokupno 80%

Öberg K et al. Neuroendocrine gastro-entero-pancreatic tumors: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,

treatment and follow-up. Ann of Oncol 23 (Supplement 7): vii124–vii130, 2012 doi:10.1093/annonc/mds295

Sledenje bolnikov

PRIPOROČILA ESMO

■ Po R0/R1 resekciji pri NET G1 ali G2:

– CT oz. MRI na 3-6 mesecev

■ NEC G3:

– CT oz. MRI na 2-3 mesece

■ Octreoscan ali Pet/CT čez 18-24 mesecev (če v tumorju dokazana prisotnost receptorjev 2a)

Öberg K et al. Neuroendocrine gastro-entero-pancreatic tumors: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,

treatment and follow-up. Ann of Oncol 23 (Supplement 7): vii124–vii130, 2012 doi:10.1093/annonc/mds295

nevroendokrini tumorji gastrointestinalnega trakta in ... · pdf fileklasifikacija...

Documents