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Neutropenia y fiebre en niños con cáncer: ¿Cómo enfrentarlo?
Aspectos prácticos que podemos mejorarAplicabilidad guías clínicas 2017
Proyecto FONIS SA 17I0014 “Implementación de Protocolo: Antibiótico en menos de 1 hora”
Dr. Juan Pablo Torres TorrettiPediatra Infectólogo, PhD
Depto Pediatría – Hospital Calvo Mackenna
Director de Innovación
Facultad de Medicina, Universidad de Chile
Depto. de Pediatría, Clínica Las Condes
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Niños con cáncer en Chile
13/100.000 en < 15 años500 casos/año
500 casos nuevos por año
80% recibe atención en el servicio público
1990PINDA
1990 PINDA
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Guía clínica 2017
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Casos clínicosIdentifiquemos puntos claves en los que podríamos influir
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13 años de edad. Dg: LMA recaída
2 días post quimioterapia, fiebre de 2 horas de evolución
Buen estado general y sin foco clínico al exámen físico
Leucocitos 200, plaquetas 110.000 y PCR 48 mg/L
¿Qué conducta clínica seguir?
Hospitalizar
Caso clínico (1)
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Caso clínico (1)
No hay camas en Oncología ni en segunda infancia
A su casa con amoxicilina. Control al día siguiente en oncología
12 horas más tarde: Fiebre, taquicardia e hipotensión
UPC. Shock séptico
7 días después: fallece
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Puntos claves
Categorización de riesgo
Hospitalización
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Recomendaciones guía clínica
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Estratificación de riesgo
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¿Utiliza alguna estratificación de riesgo al ingreso de cada paciente con NF?
Si, modelo chileno grupo PINDA
A nivel local…
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2 años de edad. Dg: retinoblastoma
6 días postquimioterapia presenta fiebre
Mucositis oral grado 1 y eritema CVC
¿Qué exámenes deben realizarse?
Caso clínico (2)
RAN 80, Plaquetas 15.000/mm3 y PCR 50 mg/l
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Caso clínico (2)
No se toma HC central, sólo periférico
Se posterga inicio de terapia antimicrobiana
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Puntos claves
Toma de exámenes
Inicio oportuno terapia antimicrobiana
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Recomendaciones
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Recomendaciones
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APLICABILIDAD GUÍA CLÍNICA EN VALDIVIA
https://fundacionannavazquez.wordpress.com/2007/07/26/
A nivel local…
En paciente con NF que tiene CVC, ¿cuántos HC centrales y periféricos le toma al ingreso?
Uno de cada rama del CVC y uno periférico
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¿Solicita radiografía de tórax al ingreso, a todos los pacientes con NF?
No, sólo en los que tienen síntomas y signos respiratorios
https://fundacionannavazquez.wordpress.com/2007/07/26/
A nivel local…
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4 años de edad. Dg: LLA en tto de inducción
6 días post quimioterapia presenta fiebre
Buen estado general, PA normal Foco respiratorio alto
RAN 100/mm3, Plaquetas 90.000 y PCR 20 mg/L
HospitalizaciónTerapia antimicrobiana
Caso clínico (3)
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Caso clínico (3)
Muestra nasofaríngea: VRS
24 horas más tarde: BEG, activo.
RAN 300/mm3, PCR: 30 mg/L. HC (-)
Alta y manejo ambulatorio
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Puntos claves
Adecuada evaluación de riesgo
Estudio de infecciones virales
Manejo ambulatorio en NF de bajo riesgo
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Infecciones respiratorias viralesen niños con fiebre y neutropenia
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Detección virus respiratorios en niños con NF
32% 48% 38%
FUENTE25%
13%
30%
11%
6%
35% 33%
10%
19%
NFARn=194
NFBRn=137
Totaln=331
100%
80%
60%
40%
20%
0%
10%
70%
90%
50%
30%
Infección respiratoria viral
Desconocido
Coinfección viral-bacteriana
Infección bacteriana
p <0,05
Torres JP. Ped Infect Dis 2016
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Respuesta del Hospedero: Citoquinas
European Society Paediatric Infect Dis Annual Meeting, 2017 (Madrid, Spain) and 2018 (Malmö, Sweden)
Episodios de Neutropenia Febril
Niños con Cáncer
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Infecciones Respiratorias Virales en niños con cáncer y NF: cargas virales y excreción
Torres JP et al. ESPID 2017, Madrid, Spain.
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Microbioma Respiratorio en niños con cáncer y Trasplante
Médula Ósea, con cuadro febril
Torres JP et al. Congreso Chileno Infectología, Noviembre 2018
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Niños con cáncer y NF + IRV:
- Cargas virales no serían más altas
- Excreción viral no sería más prolongada
- Clearance de la infeción viral
- “baja” respuesta de citoquinas
Evolución clínica favorable Menos ATB?
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Evidencia local
Clin Microbiol Infect. 2017 Mar;23(3):173-178
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2 años de edad. Dg: Sarcoma de Ewing
3 días post quimioterapia: fiebre y calofríos
Decaído, pálido
Caso clínico (4)
PA 70/45, FC 186/’ y FR 45/’
Cianosis distal y peribucal
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Caso clínico (4)
Manejo del shock
Hospitalización en UPC
Exámenes adecuados
HC: Klebsiella pneumoniae BLEE (+)
Terapia AM de acuerdo a epidemiología local
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Puntos claves
Adecuada valoración gravedad
Diagnóstico de sepsis
Traslado oportuno UPC
Terapia AM acorde a epidemiología
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Bacteriemia y sepsis
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Evidencia local
Pediatr Infect Dis J. 2013 Dec;32(12):1318-23
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Factores de riesgo de sepsis
Pediatr Infect Dis J. 2013 Dec;32(12):1318-23
Edad > 12 añosPCR > 90 mg/L
IL-8 > 300 pg/mL
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% c
aso
s se
psi
s se
vera
Casos de sepsis severa en niños > 12 años de edad, sin clínica aparente al ingreso: Según PCR e IL-8 al ingreso y a las 24 horas de hospitalización.
Pediatr Infect Dis J. 2013 Dec;32(12):1318-23
PCR > 90 mg/LIL-8 > 300 pg/ml
Admisión y 24 hrs
24 %
21 %
PCR > 90 mg/LAdmisión o las 24 hrs
PCR< 90 mg/LIL-8 < 300 pg/ml
Admisión y 24 hrs
11%
IL-8 > 300 pg/mlAdmisión o 24 hrs
45 %%
cas
os
de
sep
sis
seve
ra
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Evidencia local
Rev Chilena Infectol. 2018 Apr;35(2):140-146
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Microorganismos aislados en hemocultivos en niños con NF
En 185 episodios de NF con hemocultivos positivos en 5 hospitales de Santiago, Chile (2012-2015)
46,6%
6%
45,1%
1,5% 0,5%
Rev Chilena Infectol. 2018 Apr;35(2):140-146
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Rev Chilena Infectol. 2018 Apr;35(2):140-146
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Rev Chilena Infectol. 2018 Apr;35(2):140-146
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PUNTOS CLAVESPuntos claves
Ingreso
Primeras 72 horas de evolución
Desde el 4º día de hospitalización
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PUNTO CLAVEPuntos Claves
Ingreso
• Tiempo entre el inicio de la fiebre y consulta hospitalaria
Educación
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Efectos de un programa educativo dirigido a padres de niños con
cáncer, en la aparición de eventos adversos relacionados con la
enfermedad de sus hijos, nivel de conocimiento de la patología y
percepción usuaria de la atención hospitalaria.
Verónica De la Maza, RNAssistant Professor, Department of Pediatrics, Faculty of Medicine, Universidad de Chile
NATIONAL HEALTH RESEARCH FUND (FONIS) Nº13120233
De la Maza V, Manríquez M, Castro M, Fernández M , Viveros P, Vogel E, Peña E, Santolaya ME, Torres JP
Impact of Educational Program to Caregiversof Children with Cancer
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Study design:Experimental and prospective
Parents or caregivers of children with recently diagnosis of cancer
attended in 2 pediatric national referral hospitals
Knowledge test
Educational Program Group
Hospital 1
Standard Care Group
Hospital 2
Knowledge test
Knowledge test
End of follow-up
Follo
w–up o
f advers
e e
vents
Day 1
Day 3-5
Day 10
Day 90
Day 365
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8
10
12
14
16
Results knowledge test: Median number of correct answers by group
Day 1 Day 10 Day 90
Me
dia
n N
um
be
r o
f co
rre
ct a
nsw
ers
Day of evaluation
p = 0.12
p = < 0.0001 p = 0.02
p = 0.001
Educational Program Group Standard Care Group
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Results: Adverse Events (I)
Adverse Events n (%)
Educational Program Group(n=52)
Standard Care Group(n=50)
P value
Death
3 (6) 5 (10) 0.427
Abandonment of treatment
1 (2) 1 (2) 0.978
Number of patient with infection
of CVC4 (8) 13 (26) 0.013
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Results: Adverse Events (II)
Adverse Events n (%)
Educational Program Group(n=52)
Standard Care Group(n=50)
P value
Number of visits to Emergency
Room (ER) *4 (2-6) 3 (1-5) 0.142
Number of visits to ER resulting in
hospitalization *3 (1-5) 3 (1-5) 0.491
Patients consulting ER because of
fever, not related with neutropenia (n;%)
18 (35) 31 (62) 0.006
* median; p25-75
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Conclusions
EDUCATIONAL PROGRAM
PARENTS OR CAREGIVERS
The impact of
Knowledge of their
children pathology.
Number of CVC infection.
ER visiting due to fever not related with FN.
CHILDREN WITH CANCER
A structured educational program evens the level of
knowledge of the parents
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PUNTO CLAVEPuntos Claves
Ingreso
• Tiempo entre el inicio de la fiebre y consulta hospitalaria
Educación
• Hospitalización de todo niño con NF
“Se ve muy bien…consulte mañana si sigue con fiebre”
• Tiempo entre la consulta y el inicio de la terapia AM
“Manejo general, exámenes, traslado…”
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PUNTO CLAVEPuntos Claves
Primeras 72 horas de evolución
• Tipo de antimicrobiano utilizado
Revise su epidemiología
• Acceso precoz a UPC
“Es que es un niño con leucemia…” Sobrevida > 75 %
• Dosis y forma de administrar los antimicrobianos
Posible de optimizar
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PUNTO CLAVEPuntos Claves
Desde el cuarto día de hospitalización
• Niveles de antimicrobianos
Amikacina y vancomicina
• Sobreinfecciones bacterianas
“Cuidado con BGN productores de BLEE y CGP resistentes”
• Infecciones fúngicas
Búsquelas usted…que no lo sorprendan
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ÉNFASIS EN 6 PUNTOS
¡No se distraiga!
Tenga en mente que la mayoría de los niños fallecendespués del día 4
Puntos claves
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• Tiempo consulta-inicio terapia AM
• Optimización uso antimicrobianos
• Uso adecuado de antifúngicos
ÉNFASIS EN 6 PUNTOSÉnfasis en 3 puntos adicionales
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Tiempo de consulta-administración de antimicrobianos
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Estimado como óptimo en la literatura < 60 minutos
¿Cuál es la recomendación?
¿Cuál es el tiempo que transcurre en nuestro hospital?
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Evidencia local
Pediatr Infect Dis J. 2015 Oct;34(10):1069-73
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Pediatr Infect Dis J. 2015 Oct;34(10):1069-73
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Optimización del uso de antimicrobianos
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• beta-lactámicos
• aminoglucósidos
• glucopéptidos
• linezolid
• colistín
Optimización uso de antimicrobiano
Sepsis
Disminuye concentraciones plasmáticas
de drogas hidrofílicas
Drogas hidrofílicas
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Theuretzbacher U. Clin Infect Dis 2018
Tres cosas simples
Use aminoglucósidos cada 24 horas
Aumente las dosis iniciales en pacientes con sepsis
Aumente los tiempos de infusión de betalactámicos
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Uso adecuado de antifúngicos
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Neutropenia febril
Día 4Evolución desfavorable
Tratamiento hospitalizado
La EFI se ve en pacientes
con episodios de NF de
alto riesgo,
que luego de 72 horas de
tratamiento antimicrobiano
tienen una evolución
desfavorable.
Clasificación de riesgo
Re-evaluaciónAjuste tratamiento
Alto riesgo Bajo riesgo
Día 4Evolución favorable
Día 7Evolución favorable
Día 7Evolución desfavorable
Uso adecuado de antifúngicos
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16%
6%
25%
100%
Día 4: Fiebre y neutropeniaRAM < 100, PCR >90
Día 4: Fiebre y neutropenia
Episodios de NFAR
EFI probada
Uso adecuado de antifúngicos
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• Examen clínico • Fondo de ojo • Cultivos • Biopsia: Diagnóstico histológico • Imágenes• Galactomanano• Detección ADN fúngico
Primer mensaje
En todo niño que continúa con fiebre y neutropenia al día 4 de terapia antimicrobiana
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¿Terapia antifungica empíricaversus
pre emptive?
¿?
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¿Terapia antifungica empírica versus pre emptive?
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Recomendaciones guía clínica
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Recomendaciones guía clínica
Empiric therapy versus pre emptive?
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Evidencia local
Journal of Antimicrobial Chemotherapy, Volume 73, Issue 10, October 2018, Pages 2860–2866
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Episodios enrolados en el estudio
Journal of Antimicrobial Chemotherapy, Volume 73, Issue 10, October 2018, Pages 2860–2866
Neutropenia febril : Julio 2012-Diciembre 2015(n=1180)
NF evolución favorable al día 4n=588 (80%)
Neutropenia con fiebre persistente al día 4n=153 (20%)
Neutropenia febril alto riesgon=741 (73%)
Neutropenia febril bajo riesgon=269 (27%)
Terapia Empírican= 73 (49%)
Terapia Pre-emptiven= 76 (51%)
Episodios randomizadosn= 149 (97%)
4 episodios no randomizados por usode profilaxis antifúngica
170 episodios excluidos:
• 97 no firmaron consentimiento informado• 68 no cumplían con criterios de inclusión• 5 datos incompletosn= 1010 Episodios enrolados
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Journal of Antimicrobial Chemotherapy, Volume 73, Issue 10, October 2018, Pages 2860–2866
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¿Terapia antifúngica empíricaversus
pre emptive?
Depende de la capacidad de respuesta clínica y de la
oportunidad de diagnóstico
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Diagnóstico y tratamiento de la
neutropenia febril en niños con cáncer
Consenso de la Sociedad Latino Americana de Infectología Pediátrica
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Trabajo 2019Actualización consenso chileno y
latinoamericano NF
Proyecciones a futuro
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Protocolo atenciónPrimera dosis de AM en
menos de 1 hora
Proyecto FONIS SA 17I0014
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9 hospitales participantes5 medidas
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HOJA DE ALTAIndicaciones para niño en quimioterapia que consulta por fiebre
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HOJA DE ALTAAl reverso tabla de
reconstitución de AM
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Carro de procedimiento
3 carros por hospital con insumos necesarios para dar atención prioritaria a
los pacientes
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Video educativo
Manejo de CVC 26 minutos de grabación
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Sesiones educativas
Para todo los equipos de salud
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FLUJOGRAMA DE ATENCIÓN
Gigantografías en los servicios de ingreso
hospitalario
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Mensajes para no olvidar
• Eduque a las familias a su cargo
• Hospitalice a los niños con NF
• Realice categorización de riesgo
• Tome exámenes: hemocultivos
• Inicie antimicrobianos en menos de 1 hora
• Use antimicrobianos/epidemiología
• NFBR: Manejo ambulatorio (24-48 horas)
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Mensajes para no olvidar
• Sepa evaluar gravedad de su paciente
• Traslade a UPC precozmente
• Evalúe dosis y forma de administración de antimicrobianos
• Incorpore farmacólogos a su equipo
• Fiebre y neutropenia > 72 horas:
Niveles de antimicrobianos Sobre infecciones bacterianas Infecciones fúngicas Sospecha de EFI: Estudio exhaustivo y terapia precoz
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Agradecimientos
• Fondo Nacional de Innovación en Salud (FONIS) y Fondo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico (FONDECYT)
• Hospitales de la red PINDA y sus equipos de oncología, infectología, enfermería, microbiología, farmacia clínica, anatomía patológica, UPC, Imágenes y otros servicios de apoyo
• Comité Infectología PINDA
• HLCM/Departamento de Pediatría, Campus Oriente, FM, U Chile
• Equipo Oncología e infectología
• Becados Infectología, hematooncología y pediatría
• Unidad de Investigación
• Farmacia clínica
• UPC
• Laboratorio microbiología y biología molecular
• Anatomía patológica
• Imágenes
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Paciente
Experiencia
DocenciaInvestigación
Conocimiento
Fortalece
GeneraGenera
Motiva
Genera
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¡GRACIAS!
Contactos:Dra. María Elena Santolaya ([email protected])Dr. Juan Pablo Torres ([email protected])E.U. Verónica De la Maza ([email protected])