Neurobioquímica de la serotonina y de los Aminoácidos neurotransmisores

Mg Inés Arnao Salas

Maestría en Neurociencias

2009

Neurotransmisores

Dopamina

L - Glutamato

Noradrenalina

Serotonina

GABA

Acetilcolina

Neurotransmisores

Neurotransmisor: características

• 1. Ser sintetizado en una neurona• 2. Estar presente en el pie presináptico y ser

liberado en cantidades suficientes para ejercer una acción sobre la neurona postsináptica u órgano efector

• 3. Existen agonista o antagonistas que simulan o bloquean su acción

• 4. Existen mecanismo de degradación o captación alrededor de la hendidura sináptica

• 5. Se liberan por la entrada de Ca+2 en la neurona

Clasificación de los neurotransmisores

• Derivados de aminoácidos:• Acetilcolina, histamina, taurina.• Monoaminas:• A) Catecol aminas: dopamina, nor adrenalina y

adrenalina• B) Indolaminas: serotonina• Aminoácidos:• A) Excitadores: glutamato, aspartato• B) Inhibidores: GABA, glicina

Neurotransmisor Origen Producto

Acetilcolina Glucosa Acetato+ colina

Catecolaminas Tirosina A. Vanilmandélico, metanefrina y normetanefrina

Serotonina Triptofano A. Hidroxiindolacético

γ- aminobutírico Glutamina Glutamato

Histamina Histidina A. Imidazol acético

Metabolismo de los Neurotransmisores

Serotonina

• Existe serotonina en todo el cuerpo, ésta no atraviesa la barrera hematoencefálica, por lo que el cerebro la sintetiza localmente.

• La síntesis depende del aporte de un aminoácido, el triptófano, proveniente de la dieta (por lo que sus niveles cerebrales dependen, en parte, de los alimentos).

• La absorción de triptófano a través de la BHE se realiza mediante un transportador y compite con la tirosina.

La sinapsis serotoninérgica.

Una vez sintetizada, serotonina es almacenada o inactivada con rapidez por la MAO, dando lugar a un producto intermedio (5-hidroxindolacetaldehído) que a su vez se oxida por la aldehído deshidrogenasa.

•La serotonina tiene un papel inportante en la génesis de migraña, depresión, transtorno bipolar, bulimia, ansiedad, etc

Histamina• Acción vasodepresora,

estimula los músculos lisos

• Interviene en la respuesta alérgica inmediata y es una reguladora importante de la secreción ácida por el estómago; también se ha definido su participación como neurotransmisora en el sistema nervioso central (SNC).

Sitio de almacenamiento: célula cebada

• L-histidina descarboxilasa es una enzima inducible

Histaminasa

30%70%

Histamina

• Hay tres tipos conocido de receptores para la histamina: H1, H2 y H3.

• La mayor parte de los receptores H3 son presinápticos y ellos median la inhibición de la liberación de la histamina y de otros transmisores.

• La función del sistema histaminérgico en el encéfalo es incierta, aunque la histamina se ha relacionado con el despertar, el comportamiento sexual, la regulación de la secreción de algunas hormonas de la hipófisis anterior, la presión arterial, el acto de beber y el umbral para el dolor.

Receptores de histaminaReceptor/ Característica

H1 H2 H3

Ubicación

Vasos Sanguíneos, ML vías aéreas y GI, corazón, SNC

Mucosa gástrica, útero, corazón, SNC

Neuronas en SNC, vías aéreas y en GI

2do Mensajero

Ca++ AMPc ?

Efecto de la Estimulación

Prurito, dolor, permeabilidad vasc, hipotensión, enrojecimiento, broncoconstricción, entre otros

Secreción ácida péptica, secreción moco vías aéreas,

Aumenta la síntesis y liberación de Histamina; es modulador de otros

Aminoácidos inhibitorios

AMINOÁCIDOS INHIBIDORES

Aminoácidos que actúan como neurotransmisores y que tienen un efecto específico de inhibición en los efectores,

particularmente en las neuronas postsinápticas del sistema nervioso.

-EL GABA (ácido gamma amino butírico)

-LA GLICINA

- TAURINA

GABANeurotransmisor inhibidor predominante del Sistema Nervioso Central

GABA y glutamato regulan la excitabilidad  de muchas neuronas en el cerebro (GABA es un inhibidor, mientras que Glutamato es un excitador)

Se encuentra en todo el cerebro, pero su mayor concentración está en el cerebelo.

Posiblemente todas las neuronas inhibitorias cerebelosas transmitan con GABA, ellas son las Purkinje, las células en canasta, las estrelladas y las de Golgi.

GABA

Glutámico-descarboxilasa (GAD). Se han encontrado dos formas diferentes; ambas producen GABA y son codificadas en diferentes genes.

B6

• El ácido y aminobutirato (GABA) se sintetiza a partir del glutamato a través de una descarboxilasa (1), la glutamato-descarboxilasa (GAD). (Vit B6)

• El GABA puede liberarse hacia el espacio sináptico directamente o desde almacenes vesiculares (2).

• Una vez fuera de la terminal, el GABA puede ocupar receptores postsinápticos (3), los cuales se han clasificado en tipo A (GABAA) o el tipo B (GABAB).

• El aminoácido puede recaptarse (4), ocupar autorreceptores (AR), que usualmente son tipo B (5), o metabolizarse por la transaminasa del GABA (GABA-T) (6).

La sinapsis GABAnérgica.

GABA shunt

Receptores GABA

Son de varios tipos:- Los Ionotrópicos (GABA-A).- Los metabotrópicos (GABA-B y GABA-C).

Receptor GABA-A situado en la membrana plasmática del terminal post sináptico es el que se relaciona con los receptores de las benzodiazepinas (BZD).

Receptores GABA-B y GABA-C Ubicados en la membrana plasmática de los terminales pre y post sinápticos no tienen relación con los receptores benzodiazepínicos.

GABA-A abren canales de cloro y son por lo tanto inhibidores de la conducción del impulso nervioso.

Receptores GABA - A

Receptor GABA

Las benzodiazepinas incrementan la eficacia de la inhibición gabaérgica en la sinapsis, las bdz no sustituyen al gaba, mas bien incrementan los efectos de gaba. Los barbitúricos a diferencia de las bzd, aperturan el canal mas tiempo

Receptor del GABA

Receptores GABA-B y C

• Por su parte los receptores GABA-B y GABA-C ubicados en la membrana plasmática de los terminales pre y post sinápticos no tienen relación con los receptores de benzodiazepinas

• La unión de un agonista al receptor GABA-B presináptico disminuye la entrada de calcio originando de esta forma menor liberación de glutamato y de monoaminas.

• La unión de un agonista al receptor GABA-B postsináptico aumenta la salida de potasio al medio extracelular produciendo un potencial inhibitorio lento.

Glicina

Se forma a partir de la serina , otro aminoácido que a su vez se forma desde el ácido pirúvico,

Al igual que para el GABA, la liberación de glicina es dependiente del Ca2+ y se han encontrado receptores postsinápticos específicos.

Receptores: 3 alfa (glicina, estricnina) y 2 beta (gefirina).

Neurotransmisor inhibitorio, el bloqueo de sus receptores o una deficiencia de glicina tiene unas claras consecuencias convulsivantes, por lo que sus agonistas son, lógicamente, anticonvulsivantes.

Taurina

• Músculo, plaquetas y Sistema nervioso en desarrollo.

• Tiene una débil acción depresora, neurotransmisor, modulador de la sal y del equilibrio del agua y estabilizador de las membranas celulares.

• Participa en la desentoxicación y en la producción y acción de la bilis

Síntesis de taurina

• Mejora la fuerza de la contracción cardiaca • Funciona como un buffer celular protegiendo a las células retinales de los efectos dañinos de la luz ultravioleta y las sustancias tóxicas. Actividad anti-epiléptica • Estabiliza las membranas de las células nerviosas• Los vegetarianos, los ancianos y la gente con síndromes de mala absorción pueden necesitar taurina adicional.

Entre los antagonistas más característicos de glicina, se encuentra la estricnina, que se emplea como potente veneno que bloquea la actividad glicinérgica e impide la relajación de estructuras esqueléticas.

Los aminoácidos que pueden activar el receptor de glicina, incluyen la b-alanina, taurina, L-alanina, L-serina y prolina.

Aminoácidos excitatorios

Aminoácidos excitatorios

• Entre los excitatorios tenemos: el homocisteico, el aspártico y el glutámico.

• También actúan sobre receptores asociados a canales iónicos, abren los canales de sodio, producen una despolarización de la membrana post sináptica y aumentan la actividad neuronal

• Tanto el aspártico como el glutámico son aminoácidos no esenciales, no atraviesan la barrera hematoencefálica, son sintetizados a partir de la glucosa y de precursores como la glutamina.

L-glutamato es el mayor neurotransmisor excitatorio en el Sistema Nervioso Central.

Está involucrado en funciones cognitivas altas. Por tanto, un desequilibrio en sus acciones puede llevar a procesos excitotóxicos que contribuyen a

una gran variedad de condiciones neurodegenerativas.

Concentraciones del glutamato

Concentración de glutamato en el espacio extracelular es de un micromol, en el citoplasma presináptico es de diez milimoles, en las vesículas de almacenamiento es de cien milimoles.

El gradiente entre el espacio extracelular y el citoplasma presináptico es sostenido por mecanismo sodio dependiente. El gradiente entre las vesículas de almacenamiento y el citoplasma celular depende de una bomba ATPasa.

En condiciones de reposo:

¿Cómo obtiene la neurona Glutamato?

1. Desaminación

GLUTAMATO

¿Cómo obtiene la neurona Glutamato?

2. Transaminación

oxaloacetato + alanina

Piruvato

Alanina aminotransferasa

¿Cómo obtiene la neurona Glutamato?

Autoregulación del glutámico

La liberación de estos neurotransmisores es calcio-dependiente, y su inactivación, como en el caso de las monoaminas, se produce principalmente por recaptación sodio-dependiente.

• El glutamato (GLU), aminoácido excitador por excelencia, se capta directamente de la sangre y el espacio extracelular o a través de glucosa y la conversión metabólica en la terminal presináptica (I).

• Desde allí puede liberarse directamente o desde almacenes vesiculares (2).

• El GLU puede ocupar receptores postsinápticos neuronales o gliales (3) de tres tipos diferentes, denominados de acuerdo con la sustancia que interactúa con ellos en forma más específica: los receptores al NMDA (N-metil-D-aspartato), los no NMDA (sensibles al AMPA) y los metabotrópicos, sensibles al ácido transamino-ciclopentano-dicarbixílico (ACPD).

• El aminoácido también podría interactuar con autorreceptores. (AR) (4).

La sinapsis glutamatérgica.

Sinapsis glutamaérgica

Receptores del glutamato

Receptores glutamatérgicos y aspartatérgicos

• Existen dos clases de receptores que regulan la transmisión excitadora:

• 1) ionotrópicos : canales iónicos (iGluRs) de localización postsináptica como el receptor NMDA (vinculado a Na+, K+, Ca++), el receptor AMPA y el receptor para kainato o KAIN (asociado a Na+ y K+) .

• 2) metabotrópicos o mGluRs1-8, que comprenden tres grupos (I, II, III), son presinápticos

Esquema del receptor NMDA

• sitio del agonista glutamato. • sitio del coagonista glicina, indispensable para la regulación del canal iónico. • sitio de las poliaminas moduladoras positivas, • sitio de los antagonistas 2 amino 5 fosfovalerato, 7 cloroquinuretano y zinc. • sitio del canal iónico • Bloqueadores del canal iónico: competitivo magnesio y no competitivo memantine y MK801. La capacidad que tienen el La capacidad que tienen el glutamato y la glicina para glutamato y la glicina para activar los receptores de activar los receptores de NMDA está en gran medida NMDA está en gran medida influenciada por el pH influenciada por el pH extracelular y por el estado extracelular y por el estado de fosforilación del receptor.de fosforilación del receptor.

Receptor NMDA

RECEPTORES DEL GLUTAMATO

GRACIAS