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Rev Cubana Oncol 1999;15(3):208-1

TRABAJO DE REVISIÓN

Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología

NEOPLASIAS INTRAEPITELIALES PROSTÁTICAS. MARCADORESTUMORALES MÁS RELEVANTES Y SU RELACIÓNCON EL ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO

Lic. Celia María Pereda Meira1 y Lic. Isbel García Figueredo2

RESUMEN

En el presente trabajo se analizan algunos de los aspectos más imposobre las neoplasias intraepiteliales prostáticas, originadas en las gláprostáticas en el tejido secretor. Ellas pueden ser clasificadas como de alto grado, siendo estas últimas las precursoras del adenocarcinoma proporque de éstas, pueden derivarse una serie de cambios genéticos, bioqy morfológicos que provocan el inevitable paso al fenotipo maligno. Enneoplasias intraepiteliales prostáticas de alto grado se presentan una scambios histológicos, pérdida o expresión de marcadores estromales, gesupresión tumoral, factores de crecimiento y sus receptores, expresioncogenes y pérdidas cromosómicas, lo que conlleva a la ruptura de lasbranas basales y por tanto se convierten en adenocarcinomatosas.

Descriptores DeCS: NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTATICANEOPLASMAS DE LA PROSTATA; MARCADORES BIOLOGICOS DETUMOR; ADENOCARCINOMA.

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1 Licenciada en Bioquímica. Investigadora Agregada.2 Licenciada en Bioquímica. Aspirante a Investigadora.

Las lesiones epiteliales no invasivaslas glándulas prostáticas, se han desccomo parte de las transformaciones clógicas y estructurales que provocan el sarrollo del adenocarcinoma prostático (PCa),aunque no todos los tipos de lesionesinvolucran directamente en este proces1

208

Las neoplasias intraepitelialeprostáticas (PIN) también denominaddisplasias intraductales, se clasifican detro de las neoplasias epiteliales no invasivEllas se originan en el tejido epitelial clíndrico simple (luminal secretor) de laglándulas prostáticas.1-3

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Las lesiones PIN son histológicamenidentificables al igual que las hiperplasiadenomatosas atípicas o hiperplasprostáticas benignas (BPH) que no sereportado como precursoras directas PCa a pesar de mostrar cambios genéty crecimiento clonal.4 Sin embargo, las PINestán consideradas como las principaprecursoras del PCa,1-3,5-8 ya que muestranmuchas de las características genéticamorfológicas del PCa, aunque careceninvasividad.1

Mc Neal y Bostwick9 se basaron en ucriterio morfológico para el diagnóstic

ls

y

histológico de esta lesión, donde corroboraronque los cambios producidos en éstas repretan la continuidad morfológica desde el bgrado de displasia al carcinoma in situ. Coneste criterio se clasifica a las PIN en 3 grahistológicos, como se aprecia en la figura.

Grado 1: se caracteriza por un incmento en la talla nuclear con aumentola variabilidad de ésta, donde se observcrecimiento por capas.

Grado 2: las células están agrupaen capas superpuestas o estratificacromatina incrementada y el nucléolo ligramente prominente.

Fig. Representación de los pasos carcinogénicos en la próstata humana.

209

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Grado 3: al igual que el grado 2, prsentan un marcado incremento de cromatina y el nucléolo, adquiriendo untalla similar a la que se manifiesta en carcinoma invasivo, observándose fragmetaciones en la capa de células basaleruptura en la membrana basal.

Aunque es el criterio más aceptadpara clasificar este tipo de lesiones, enpráctica se simplifica en 2 clasificacione

Bajo grado de PIN (LGPIN) que incluye el grado 1.

Alto grado de PIN (HGPIN) que incluye los grados 2 y 3.

Al aumentar la gradación de las PIse observa una mayor ruptura de las célude la capa basal lo que origina la ruptude la membrana basal en diferentes punhaciéndose evidente por la ausencia inmunorreactividad con lectinas específicpara las células basales.1 Esta ruptura secorrelaciona con el HGPIN y con la invasión temprana.10

A continuación se presenta una brereseña de las características principales poseen estas lesiones premalignas y los damentales marcadores relacionadosellas.

CARCINOGÉNESIS Y PATOLOGÍA

La carcinogénesis es el resultado lesiones genéticas que resultan en la prferación celular no controlada, disminucióen la apoptosis, invasión, bloqueo de la ferenciación e incluso metastización; pla acción conjunta de diferentes factoresriesgo o exposición.5,11 Como ya ha sidodemostrado las PIN constituyen las lesnes precursoras de las lesiones malignLa figura representa el resumen de lasteraciones fenotípicas ocurridas duranteproceso carcinogénico en la próstata humna.1 Estas alteraciones incluyen la pérdi

210

,

-

.

de la formación glandular con desarrolde más morfología anaplásica,12 el pleo-morfismo nuclear, la invasión de la membrana basal, el incremento en la motilidacelular, la pérdida de la inhibición por contacto y la angiogénesis.13 Estos procesosdirigen el paso hacia el fenotipo malignen las glándulas prostáticas.

Brawer MK14 establece una comparación entre la gradación de Gleason para elPCa y los grados de PIN, mostrando quegrado 2 de Gleason es similar o concuerdacon el grado 1 para las lesiones PIN, mientras el grado 3 de Gleason se relaciona conlos grados 2 y 3 de las PIN, respectivamete. Este autor plantea que incluso es difídistinguir entre los patrones cribiformes dla HGPIN y el patrón cribiforme de grad3 de Gleason para el PCa. Siendo estas rzones convincentes para demostrar el pel precursor de las PIN en el desarrode un PCa.

CARACTERIZACIÓN BIOLÓGICA

Las células luminales o secretoras las glándulas prostáticas no presentan uelevada expresión de los factores de cremiento, ni los factores de transcripción los productos de protooncogenes, ya quepotencial proliferativo está restringido a lacélulas basales. Estas células exprespreferencialmente productos de secrecicomo el antígeno prostático específic(PSA), la fosfatasa ácida prostática (PAPuna baja secreción del antígeno nuclearproliferación celular (PCNA).2

En las lesiones PIN al igual que en loadenocarcinomas, es frecuente detectarcrementos en la expresión de los factorde crecimiento y oncogenes,5 todos estos,propios de las células basales y no de secretoras. Por esta razón se proponeHGPIN como el precursor más importan

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de los adenocarcinomas,5,7,15,16 ya que enellas se suscitan una serie de cambios mfológicos como son la pérdida de la orgazación normal celular,17 de la polaridad celular y la organización célula célula.18 Tam-bién presentan cambios histológicos, copérdida o expresión de marcadores esmales, genes de supresión tumoral, fares de crecimiento y sus receptores, exsión de oncogenes, pérdidas cromosómy ruptura de la membrana basal que conva a la microinvasión.1

Marcadores más relevantes en las PINMarcadores biológicos y bioquímicosAntígeno prostático específico (PSA o hk3)

Es una glicoproteína de aproximadmente 34 Kd5,19 de la familia de las calicreínas humanas (hk) con actividad quimtripsina serino proteasa.20,21 Al igual queellas; participa en la ruptura del gel provniente de los tubos seminíferos, por lo qes muy importante para la espermatonesis.5,22,24

El PSA es sintetizado en forma propéptido y se sugiere que se activa cudo ocurre la maduración del semen graca la calicreína tisular hk224 (proteasa perteneciente a la familia de las calicreínque puede encontrarse en suero, líquseminal o tejido). Esta glicoproteína es pducida por las células epiteliales, los aciy los conductos de las glándulas5,25 y su ex-presión está regulada por los nivelesandrógenos en el suero.26

El PSA en suero se une a 2 inhibidode proteasas, uno de ellos es la 1 antimiotripsina (ACT) que se une al PSA ensitio activo dejando libre el resto de molécula y el segundo inhibidor del PSA el suero es la 2 macroglobulina, que intiva toda la molécula de PSA.5,22,23,25,27

-En estudios realizados22,26 se estable-

ció una relación entre el complejo PSA ACy el PSA en forma libre.

Se encontró que el suero de los pacites con carcinoma prostático, mostrabaaumento de la forma acomplejada mientque el de los pacientes con hiperplaprostática benigna (BPH) presenta una myor concentración de la forma libre.

RECEPTOR DE ANDRÓGENO (AR)

Pertenece a la superfamilia de los fatores de crecimientos dependientes deligando.5,28 Su región N terminal tiene 2 dominios ricos en residuos de aminoácidglutamina y prolina que se relacionan cel importante papel que juegan en la reglación de la transcripción a través deactividad de transactivación.5 La expre-sión de este receptor está regulada porniveles de andrógenos en el suero que ecen una regulación negativa sobre su rector.29

Mediante estudios inmunohistoquímcos30 se encontró que en las HGPIN se oserva una marcada reducción de la coloción nuclear, lo cual expresa el contenidel AR en el núcleo, comparado con PINy próstata normal. Aquí la expresión dAR está regulada negativamente en el cleo y está restringida al citoplasma, pesu distribución no es heterogénea. Por oparte, en los carcinomas prostáticos se servan estas mismas características, exto que la distribución es heterogénea.30

FOSFATA ÁCIDA PROSTÁTICA (PAP)

Es producida por las células luminalen la próstata.1 Este tipo de isoenzima sha usado ampliamente en el estadiamie

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diagnóstico y monitoreo de los pacientes cáncer de próstata.5 Además, se ha encotrado una elevada expresión de los geque codifican para esta enzima en los cientes con PIN, por lo que se sugiere coun marcador de suero para estas neosias.31

ANTÍGENO NUCLEAR KI 67

Este marcador se expresa por la céla en el estado G

0 no proliferativo del ciclo

celular, por lo que puede usarse para racterizar la actividad proliferativa y sobserva un incremento del índice cuandoproduce el proceso de cambio de un tebenigno a uno maligno.32 Su presencia ecélulas secretoras displásicas conjuntamcon el AR puede indicar una proliferacimediada por receptor de andrógenos muten este compartimiento.2

Bostwick DG y Tamboli P, et al,17,33

encontraron una estrecha relación entrHGPIN y el adenocarcinoma prostáticusando como determinante el valor de emarcador. Corroborando la hipótesis de el HGPIN es un intermediario en el procso de etapas múltiples de la transformachacia el carcinoma prostático.

FACTOR DE CRECIMIENTOTRANSFORMANTE (TGF)

Forma parte de los inhibidores de factores de crecimiento que intervienenel ciclo celular, de esta forma lo regularestaura el daño genético.5 Su acción inhibela función proliferativa de los andrógenoregula en parte el receptor de gluccorticoides en células no dependientesandrógenos para su crecimiento. Dicho ftor se sintetiza de forma elevada en neoplasias prostáticas.2,5

212

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FACTOR DE CRECIMIENTOTRANSFORMANTE (TGF)

Es el ligado natural del receptor defactor de crecimiento epidérmico y se rlaciona directamente con el crecimiento las células del cáncer de próstata.5 Se haobservado incrementos de TGF en lHGPIN, dando evidencias del papel dmismo como precursor del carcinomprostático.2

CALICREÍNA (HK2)

Pertenece a la familia de las calcreínas tisulares que pueden encontrarsesuero. Son isoenzimas del tipo serinproteasas con actividad tripsinógena enpróstata.5 Son las encargadas de romper lenlaces del gel proveniente de los tubseminíferos que contiene los espermtozoides y por ende son importantes paraformación del semen.21 Su elevada expre-sión está asociada al crecimiento tumora5

se considera como un marcador compmentario al PSA ya que sus niveles puedincrementarse de la siguiente forma: epilio normal HGPIN adenocarcinoma.34 Suexpresión está regulada por los andrógeno26

RECEPTOR DEL FACTORDE CRECIMIENTO EPIDÉRMICO (EGFR)

La elevada expresión de éste sugieque en las células basales su crecimieestá regulado por factores autocrinosparacrinos. Las células tumorigénicas dpendientes de hormonas para su crecimito, presentan una elevada expresión delceptor conjuntamente con la elevada expsión del TGF . Este tipo de marcador encuentra elevado en las PIN.2

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PROTEÍNA P53

Es una fosfoproteína que detiene a células en la fase G

1 del ciclo celular, ante

una mutación del ácido dexosirribonucléic(DNA). Actúa como regulador negativo deciclo en células normales y promueven apoptosis.35 Se han encontrado alteracionen el locus 17p que codifica para esta proteína, se desconocen todos los eventos suceden en las células con la pérdida mismo.5 En estudios inmunohistológicos,36

que miden la concentración de esta protna en muestras de pacientes con PINadenocarcinoma prostático, se ha encondo una elevación en los valores de esta pteína en individuos con adenocarcinomas cpoder metastizante. Sin embargo, tambse ha observado este comportamientoestados avanzados del HGPIN. Por estazón, se propone a esta proteína comoposible marcador biopotencial.36

MARCADORES GENÉTICOS

Las PIN contienen un gran número dcambios en loci específicos así como alteraciones en regiones reguladoras (promores) de genes específicos.

PÉRDIDA CROMOSÓMICA 8P.

Es el defecto más común de las HGPIN,reportado en diferentes trabajos,6,15,16,37

aunque puedan estar involucrados otrcromosomas. Se han encontrado variacnes en 8 p11 12, en 8 p21 y 8 p22, todos erelacionados con el adenocarcinomprostático.16,37

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SOBREEXPRESIÓN EN LOCUS 8Q21(BC12)

En los carcinomas establecidos es mcomún la elevada expresión de este locus quecodifica para una proteína de 26 Kd,5 pero seha observado que estas características tbién se manifiestan en el HGPIN. Normamente es un inhibidor de la apoptosis y transductor de señales, aunque no provproliferación celular y puede ser considerdo como un oncogen ya que su sobreexpresposibilita el paso hacia la malignización.5,38

En PIN su sobreexpresión se manifiesta cel aumento de la apoptosis, por esta razónsupone que los cambios son producidos puna forma mutada de este gen.5

Las PIN son lesiones premalignas relcionadas con el surgimiento y desarrollo lesiones malignas en la próstata humaDesafortunadamente no se conoce todopotencial proliferativo, tratándose en la literatura el rol específico de todos los marcdores biológicos antes expuestos en estassiones, de forma aislada. En la actualidadhace necesaria la realización de nuevos edios, que correlacionen todos los marcadres bioquímicos y genéticos entre sí y estudie el papel que puedan jugar en el pceso carcinogénico en la próstata humaOtra vertiente de investigación interesantedesarrollar, serían estudios epidemiológicque valoren la influencia de los diferentefactores de riesgo y exposición de estassiones, conjuntamente con los marcadotumorales; lo que contribuirá a la aplicacióde tratamientos clínicos más específicos como un mejor seguimiento de los paciencon alteraciones prostáticas.

originatedgh gradeumber ofalignant

S U M M A R Y

The present paper analyzes some of the most important aspects of prostatic intraepithelial neoplasias in the prostatic glands in the secretory tissue. They may be classified into low grade neoplasia and hineoplasia, being the latter the precursor of prostatic adenocarcinoma since they can give rise to a ngenetic, biochemical and morphological changes that bring about the inevitable transformation into a m

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phenotype. The high grade prostatic intraepithelial neoplasias present a series of histological changeexpression of stromatic markers, tumor suppressor genes, growth factors and their receptors, oncogenes and chromosomal losses, which leads to a rupture of basal membranes and the formation of adenoca

Subject headings: PROSTATIC INTRAEPITHELIAL NEOPLASIA, PROSTATIC NEOPLASMS; TUMOMARKERS, BIOLOGICAL; ADENOCARCINOMA.

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