NEFROPATÍA DIABÉTICA

HISTORIA

Hipócrates: cuando burbujas aparecen en la superficie de la orina, indican enfermedad de los riñones...

Proteinuria demostrada desde siglo XVIII

Bright en 1836 albuminuria enfermedad renal específica para diabetes

DIABETES MELLITUS

1500 AC Egipto: Papiro de Ebers describe un trastorno con poliuria y pérdida de peso.

EPIDEMIOLOGÍA Se estima que el 45.6% de pacientes con Insuficiencia Renal Crónica Terminal son Diabéticos (2004) en Estados Unidos. Costo de atención $ 20 billones directos e indirectos. Nefropatía Diabética causa morbimortalidad más importante. Nefropatía Diabética: DM tipo 1 30-40%, DM tipo 2 es 10-40%.Seminars in Nephrology, 23 (3): 255-271.

2003

EPIDEMIOLOGÍA

Latino 6 veces> Nefropatía Diabética que sajones

Africanos 4 veces> Nefropatía Diabética que sajones

Diferencias entre etnias dos teorías 1. Factor ambiental y socioeconómico 2. Factor genético

DM: LA CAUSA MÁS COMÚN DE IRCT

Diagnóstico primario en los pacientes que inician HD

Diabetes50.1%

Hipertension27%

Glomerulonefritis

13%

Otros

10%

95% CI

1984 1988 1992 1996 2000 2004 20080

100

200

300

400

500

600

700

r2=99.8%243,524

281,355520,240

No. p

tes e

n d

ialis

is

(mile

s)

CLASIFICACION DE NEFROPATIA DIABETICA, MOGENSEN (1983).

Estadio I: Hiperfunción e hipertrofia (FG > 140 ml/min.)

Estadio II: Lesiones glomerulares sin enfermedad clínica.

Estadio III: Nefropatía incipiente (Proteinuria + FG).

Estadio IV: Nefropatía diabética manifiesta.Estadio V: Uremia. Nefropatía terminal.

NEFROPATIA DIABÉTICA

Glomerulosclerosis difusa. Presencia de material PAS-positivo difuso mesangial y bajo la pared de la arteriola.Microaneurisma (flecha) PAS 350x

NEFROPATIA DIABÉTICA

Glomerulosclerosis nodular. Nódulo Grueso de material amorfo. Asa aneurismatica en la periferia. PAS 250x

NEFROPATIA DIABÉTICA

Lesion exudativa (fibrin cap) en un capilar(flecha). PAS 600x

MECANISMOS DAÑO RENAL

Hiperfiltración: muchos mecanismos que la producen. Glomérulo expuesto desarrolla esclerosis focal, expansión matriz mesangial y engrosamiento de Membrana Basal.

Hay estímulo mecánico y hemodinámico que son al final los causantes de daño.

La hipertensión glomerular produce ↑ pasaje de macromoléculas por glomérulo y genera fibrosis y esclerosis.

MECANISMOS DAÑO RENAL

Proteinuria: hay lesión del podocito mediada por un cambio en la señal de transducción, cambio en el citoesqueleto, alteraciones en la membrana del slit pore (poro de hendidura), se despega de la Membrana Basal Glomerular y apoptosis.Esto probablemente inducido por el Sistema Renina Angiotensina Aldosterona.

PATOGÉNESIS

Cambios hemodinámicos

Hiperfiltración

Dilatación de Arteriola Aferente

Puede predecir Nefropatía Diabética sobre todo en DM-1

Disminuir PA sistémica y resistencia de Arteriola Eferente.

PATOGENESIS

Hipertrofia renal

Hiperfiltración se asocia con glomérulomegalia y órganomegalia.

Riñones pueden aumentar varios centímetros.

Altos niveles de glucemia estimulan factores de crecimiento ( IGF-1, EGF, TGF-B)

PATOGÉNESIS

Expansión mesangial y formación de nódulos ( Angiotensina II, TGF-B)

Lesión mesangial temprana: aumento de células mesangiales y componentes de matriz mesangial

Lesión mesangial tardía: pérdida de células , nódulos acelulares de colágeno tipo VI ( Kimmelstiel- Wilson )

Lesión metabólica

HiperglicemiaGlicosilación avanzada de productos finales de las células glomerulares.

Generación de Especies libres de oxígeno.

Acumulación de sorbitol celular.

Activación de Plaquetas.

Hipertensión glomerular asociada a estímulo de hiperglicemia.

FIG 29,1

ANG II+ RpAT1

VSCM

ProteinquinasaMitogena activada

JNK

ERK p38

Factores de transcripción nuclear

+

Genes nucleares, gene de la fibronectina

CREBhiperglicemia

+

Producciónfibronectina

Expansión mesangialY fibrosis

TGF-β

ROS

Efectos directosOxida y daña DNAProteinas, lípidos

Vía polioles Vías hexosamina

Vía de laProteincinasa C Productos

AvanzadosFinales de glicación

+

NIVELES AUMENTADOS DEGLICEMIA EN EL CITOSOLAUMENTA LA ACTIVIDADDE CASI TODOS ESOSFACTORES DE TRANSCRIPCION

PATOGÉNESIS

Desarrollo de proteinuria

Engrosamiento de MBG por colágeno tipo IV y disminución de carga negativa ( proteoglicanos heparan sulfatos)

Disminución de expresión de nefrina (ARA II aumentan expresión)

Pérdida progresiva de podocitos.

Fibrosis túbulointersticial

Factores de crecimiento: producto de glomérulo y por estímulo de proteinuria.

Transformación de células tubulares a proinflamatorias.

PATOGÉNESIS

Rol del control de glucosa

Pobre control glucémico y duración de enfermedad son los 2 mayores factores de riesgo para ND

UKPDS: reducción de 0,9% de HbA1c reduce riesgo de complicaciones microvasculares

PATOGÉNESIS

Efectos de glicación avanzadaU

nión no enzimática a residuos amino: producto Amadori, reversible inicialmente

Aminoguanidina: inhibidor de productos de glicosilación

Efecto del sorbitol ( vía del poliol)

Hiperglucemia estimula polioles: acúmulo intracelular, efecto osmótico, mal funcionamiento Na/K/ATPasa, aumento de consumo de cofactores

Función Renal en Diabéticos Tipo II :Enalapril vs. Metoprolol

Presión arterial(mmHg)

Excreción albuminaUrinaria (g/24 h)

Declinación GFR(ml/min)

0

-5

-10

-15

2

1.5

1

0.5

160

020406080

140120100

0 6 12 18 24 30 360 6 12 18 24 30 360 6 12 18 24 30 36

Bjork S et al. BMJ 1992;304:3340-343

Enalapril

Metoprolol

CONCLUSIÓN DE PATOGÉNESIS

La NEFROPATÍA DIABÉTICA es una

Enfermedad inflamatoria

EPIDEMIOLOGÍA

Nefropatía Diabética es la principal causa de Insuficiencia Renal Crónica Terminal

49% de pacientes en terapia sustitutiva son DM, de esos 60% tienen Nefropatía Diabética

ND sin diabetes: 5% de pacientes desarrollan DM posterior a inicio de hemodiálisis

>90% son DM-2

FACTORES DE RIESGO

30-40% de DM-1 desarrollan ND.

10-20% de DM-2 desarrollan ND.

Puede desarrollarse ND en pacientes bien controlados.

Factores ambientales, raciales, hereditarios, número de nefronas.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

COMPLICACIONES EXTRARRENALES ASOCIADAS

CON ND

Polineuropatía: sensitivo motora y autonómica.

Macrovasculares: AVC, EAC, EAP, son 5 veces más frecuentes en pacientes con ND que en los DM sin ND

Retinopatía.

SOBREVIDA EN ND

La aparición de Nefropatía Diabética en los DM aumenta la mortalidad 20 a 200 veces

PATOLOGÍA RENAL

Riñones aumentan de peso 15%

Tamaño aumenta hasta inicio de nefropatía abierta

Engrosamiento de MBG hasta 3 veces ( DM > 10 años)

Lesiones nodulares intercapilares: 1936 Kimmelstiel-Wilson

Lesión difusa más frecuente que la nodular

Lesión arteriolar: Arteriola Aferente y Arteriola Eferente-----> altamente específica

Daño túbulo intersticial

Y NO FUMARY NO FUMAR

Inflamación de pared Capilar

O2- , TGF-1 / PAI-1

PAPEL DE LA ALDOSTERONA

Glomerular Hipertension

Angiotensina IIHemodinámicos No-Hemodinámicos

esclerosis yFibrosis

Lesión a Cel. Glomerular

Proteinuria

Cicatrización Glomerular y TubularFallo renal progresivo

Aldosterone

EFECTOS ADVERSOS RENALES Y CARDIOVASCULARES DE LA

ALDOSTERONA

GlomerulosclerosisFibrosis Intersticial

ProteinuriaFallo Renal

Hipertrofia VentricularFibrosis Cardiaca

Disfunción ContractilICC

disfunción Endotelial

InflamaciónStress Oxidativo

Aldosterona

MANEJO DE NEFROPATÍA DIABÉTICA

Parámetro

Menor TA …………………..

Mejorar glicemia…………..

LDL colesterol……….…….

Anemia

protección Endotelio

Fumado…………………

Meta

< 130/80 mmHg

ACEi o ARB maximo tolerado

A1c < 6.5%

< 100 (70) mg/dl estatina + otro

Hb 11-12 g/dl (Epo + Hierro)

Aspirina

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