multiple sklerose - unispital-basel.ch · abwarten eines 2.klinischen schubes mit anderer...

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MULTIPLE SKLEROSE – UPDATEund versicherungsmedizinische Aspekte

Neurologische KlinikDr. med. Yvonne Naegelin

Inhalt

1. Definition

2. Epidemiologie

3. Ursachen

4. Klinische Symptomatik

5. Diagnostische Kriterien

6. Natürlicher Verlauf/Prognose

7. Mortalität

8. Therapien

9. Sozioökonomische Aspekte der MS

10. Zusammenfassung

11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte2

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1. Definition

Chronisch-entzündliche demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems


Waxman S.G.: NEJM 1998; 338: 323-325

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Signalübertragung im ZNS entlang der Axone

Background to nerve transmission


Klinische Verläufe

MS_Therapievortrag.ppt

VerlaufVerlauf schubförmig primär progredient

sekundär progredient progredient schubförmigZeit Zeit

Zeit Zeit

Zu

neh

men

de

Behin

der

ung

Zun

ehm

end

e B

ehin

der

ung

4

CIS

Clinically isolated syndrome=„ an initial neurologic event suggestive of demyelination „

Prognose: Beck et al, 1992/Brex et al, 200210-Jahres-Follow-up-Studie nach RBN:≥1 Läsion (T2) im MRI: 56% entwickeln CD MSKeine Läsion: 22% entwickeln CD MS14-Jahres-Follow-up-Studie nach CIS:≥ 2 Läsionen (T2) im MRI: 88% entwickeln CD MSKeine Läsion: 19% entwickeln CD MS

Spinal Cord lesions in patients with clinicallyisolated syndromes

«Presence of SC lesion was associated with a higher risk of conversion to CDMS and a shorter time to conversion to CDMS»

Sombekke et al. Neurology 2012

5

RIS

Radiologically Isolated Syndrome (RIS)=

«Asymtpomatic individuals who possess radiologic abnormalities highly suggestive of multiple sclerosis»

Cerebrale Läsionen: →7% MS

(Mit) Spinale Läsionen: →84% MS (1.6 Jahre nach Diagnose RIS)

Behandlung?

Okuda et al. 2009 and 2011, Neurology


Häufigkeit der klinischen Verlaufsformen

Schubförmig (RR): 85% onset, 55%- „benign“ (nach 10 J EDSS ≤ 3.0* ) 10%

Sekundär progredient (SP): 30%Primär progredient (PP): 10%Progredient schubförmig <5%

*Sayao A-L., et al.: Longitudinal follow-up of „benign“ MS at 20 years. Neurology 2007; 68: 496-500: Nach 20 J ca. 52.1% weiterhin „benign“, 21.3% EDSS ≥6, 23% sekundär progredient.

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Schubförmige MS

schubförmige MS: Entzündungszellen aus der Peripherie führen vor allem in der weissen Hirnsubstanz zu Demyelinisierungsherden (Lassmann, 2007)

fokale demyelinisierendeHerde in der weissen Substanz


Progrediente MS

progrediente MS:

ppMS: spMS:

Multiple kleine Läsionen in der weissen Substanz

Demyelinisierung der Hirnrinde

7


● Entzündung mit

Demyelinisierung

E ntzündung

D eg eneration

A xon- und N euronenverlus t

schu bförm ig

Ze it

sekundärprogred ien t

●Axonale Degeneration


Bildgebung (MRT)

8

11.06.2014MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte

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FLAIR

T1w- KM

MRI 09/07


2. Epidemiologie

9


Krankheitsbeginn

0102030405060708090

Unter15

26-30 41-45 Aelterals 60

Frauen

Männer


Allgemeine epidemiologische Daten

● Weltweit ca. 2.5 Mio Patienten mit MS

● In der Schweiz ca. 10’000 Patienten

● Prävalenz in der Schweiz: ca. 110/ 100’000 (kantonale Unterschiede)

● Inzidenz in der Schweiz 350-400 neue Patienten pro Jahr

oder 4 – 5.5/ 100’000

● Verhältnis Frauen : Männer = 1.5-2 : 1

● Alters-Peak: 20 – 40 Jahre (70%)

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3. Ursachen

Erbgut

Immunsystem

Umwelt

Vitamin D in MS – A vitamin for 4 seasonsAscherio A, Neurology 2012

«It is too soon to recommend the use of high-dose vitamin D in clinical practice.

Meanwhile, considering the high prevalence of vitamin D insufficiency and deficiency in persons with MS, the high risk of osteoporosis, and the safety of vitamin D at modest doses , the evidence is sufficient to recommend monitoring of vitamin D levels and supplementation as needed to achieve at least a year-round level of vitamin D sufficiency in persons with MS»

Vitamin D Mangel: < 50 nmol/L

Empfohlene Substitution: 800IU/Tag

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Genetik

Risiko der Bevölkerung: 0.2%

Zusätzliches Risiko für:

Verwandtschaft Risiko

1. Grad + 3-5%

Dizygote Zwillinge + 3-5%

Monozygote Zwillinge + 30%

Das Immunsystem

Angeborene/ Erworbene Immunantwort

Antigen- präsentierende Zelle

Rezeptor- naive T-Zelle

Th 1 Zelle Th 2 Zelle

Die MS-Entzündung verstärkendeBotenstoffe

Die MS eher bremsende Botenstoffe

B-Zelle

Antikörper

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Angeborene/ Erworbene Immunantwort

Antigen- präsentierende Zelle

Rezeptor- naive T-Zelle

Th 1 Zelle Th 2 Zelle

Die MS-Entzündung verstärkendeBotenstoffe

Die MS eher bremsende Botenstoffe

B-Zelle?

Antikörper


4. Klinische SymptomatikHäufigkeit im Verlauf

Fatigue 75-95%Paresen/Spastik (v.a. UE) 90%Sensibilitätsstörungen -90%Blasenstörungen 80%Visusminderung -77%Kognitive Defizite 70%Depressionen 25-54%Schwindel 50%Dysarthrie 50%Intentionstremor 50%Paty D.W. and Ebers G.C.: Multiple Sclerosis, F.A. Davis Company, Philadelphia, 1997,ISBN 0-8036-6784-1

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Fatigue

● Verstärkte psychophysische Ermüdbarkeit

● Keine Korrelation mit sonstigem Behinderungsgrad

● Starke Beeinträchtigung der Lebensqualität

Fatigue Skala für Motorik und Kognition, Penner et al. 2005

Arbeitsfähigkeit: Einschränkung individuell, z.T. ausgeprägt


Paresen/Spastik/Ataxie

- Schwäche- Spastik- Spasmen

Cerebelläre Funktionen:- Ataxie- Tremor- Dysarthrie

Arbeitsfähigkeit: Einschränkung individuell, z.T. auch Fahreignung zu Berücksichtigen: mässige Ataxie, Paresen Kraftgrade ≤M4, Spastik: Im Zweifelsfall praktische Ueberprüfung der Fahrtauglichkeit mit Fahrlehrer wünschenswert

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Sensibilitätsstörungen

Kribbelparästhesien

Taubheitsgefühl

Dysästhesien: unangenehme Empfindungen

Schmerzen

Allodynie: kalt/warm schmerzhaft

Hyperpathie: erhöhte Empfindlichkeit

Lhermitte-PhänomenArbeitsfähigkeit: Einschränkung individuell, z.T. ausgeprägt, v.a. wenn

Schmerzen im Vordergrund stehen.


Blasenfunktionsstörungen

Imperativer HarndrangReflexblaseUeberlaufblase

Zusätzlich häufig: Mastdarmstörungen, Sexualstörungen.

Beeinträchtigung v.a. der Lebensqualität, weniger der Arbeitsfähigkeit

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Sehstörungen

Visusminderung

Gesichtsfeldeinschränkungen

Verschwommensehen

Blendungsgefühl

Bulbusbewegungsschmerz

Farbsinnstörungen

Arbeitsfähigkeit: Einschränkung individuell, z.T. ausgeprägt,

Einschränkung der Fahreignung gemäss Richtlinien der

Ophthalmologie!!


Fahreignung (PKW) gemäss Ophthalmologie

- 0.6 und 0.1

- Gesichtsfeld minimal 140 Grad horizontal

- Kein Doppelsehen

- Einäugigkeit: korrigiert oder unkorrigiert min. 0.8. Keine Einschränkung des GF, Wartefrist von minimal 4 Monate nach Zustandekommen der Einäugigkeit

- Einäugige Gehörlose sind vom Fahren ausgeschlossen

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Kognitive Defizite

Häufig schwierig in Abgrenzung zu:

- Fatigue- Depression

Arbeitsfähigkeit: Einschränkung individuell, z.T. ausgeprägt, auch Fahreignung berücksichtigen


EDSS Assessment

EDSS

Functional Systems

Evaluation ofWalking

Neurological ExaminationNeurostatus

Cerebral

Bowel &Bladder

SensoryCerebellarPyramidal

Brain-stem

Visual

EDSS (Expanded Disability Status Scale)Kurtzke J.F., Neurology 1983; 33: 1444-52, modifiziert nach L. Kappos

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EDSS (Expanded Disability Status Scale)Kurtzke J.F., Neurology 1983; 33: 1444-52, modifiziert nach L. Kappos

0.0 Normale neurologische Untersuchung1.0 Minimale Zeichen in einem Funktionssystem2.0 Minimale Behinderung in einem Funktionssystem4.0 Gehstrecke ≥500 Meter4.5 Gehstrecke ≥300 Meter5.0 Gehstrecke ≥200 Meter5.5 Gehstrecke ≥100 Meter6.0 Einseitige Gehhilfe für Gehstrecke ≥100 Meter6.5 Beidseitige Gehhilfe für Gehstrecke ≥20 Meter7.0 Rollstuhl, Transfer alleine7.5 Transfer nur mit Hilfe9.5 Hilflos10.0 Tod

5. Diagnostische KriterienRevidierte McDonald-Kriterien, 2010

Schübe Klinische Untersuchung Weitere für die Diagnose erforderliche Befunde

≥2 ≥2 Läsionen oder 1 Läsion mit Hinweis auf einen früheren Schub

Keine; sorgfältiger Ausschluss anderer Pathologien durch Neurologen

≥2 1 Läsion Räumliche Dissemination im MRT oderAbwarten eines erneuten klinischen Schubes mit anderer Lokalisation

1 ≥2 Läsionen Zeitliche Dissemination im MRT oder Abwarten eines 2. klinischen Schubes

1 1 Läsion (CIS) Räumliche und zeitliche Dissemination nachgewiesen durch räumliche Dissemination im MRT oder Abwarten eines 2.klinischen Schubes mit anderer Lokalisation und zeitliche Dissemination im MRT oder Abwarten eines 2. klinischen Schubes

0 - Kontinuierliche Progression über 1 Jahr (retrospektiv oder prospektiv dokumentiert) und 2 der folgenden 3 Kriterien sind erforderlich:-Räumliche Dissemination im Gehirn basierend auf ≥1 T2-Läsion in einer MS-typischen

periventrikulären, juxtakortikalen oder infratentoriellen Region-Räumliche Dissemination im Rückenmark basierend auf ≥2 T2-Läsionen-Liquoruntersuchung positiv

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Räumliche und zeitliche Dissemination im MRT

Definition einer durch MRT nachgewiesenen räumlichen Dissemination

Nachweis einer zeitlichen Dissemination mittels MRT

≥1 T2-Läsion in mind. 2 von 4 Regionen des ZNS: periventrikulär, juxtakortikal, infratentoriell, spinal

a. Neue T2 und/oder Gd+-Läsion im MRT verglichen mit einem Referenz-MRT (unabhängig vom Zeitpunkt der letzten Aufnahme) oder

b. Gleichzeitiges Auftreten von asymptomatischen Gd+- und Gd--Läsionen zu einem beliebigen Zeitpunkt


6. Natürlicher Verlauf / Prognose

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Daten zum natürlichen Verlauf

Vukusic Sandra and Confavreux Christian: Natural history of multiple sclerosis: risk factors and pro-gnostic indicators. Current Opinion in Neurology 2007; 20: 269-274

Zeitdauer in Jahren bis zum Erreichen

EDSS von

In einem mittleren

Alter von

8 4 44.3

20 6 54.7

30 7 63.1

Wichtigste Prognostische Indikatoren: Schübe in den ersten Jahren und Auftreten einer Progredienz


SCHUBRATE VOR-WÄHREND-NACH DER SCHWANGERSCHAFT (PRIMS, Vukusic S., Confavreux Chr.: Pregnancy and Multiple

Sclerosis: The children of PRISMS. Clinical Neurology and Neurosurgery 2006; 108: 266-270)

0

0.5

1

1.5

VorSS

1.Trim.

SS

3.Trim.

SS

2.Trim.n. SS

SchwangereKontrolle

20


Prognose

Kriterium „Günstig“ „Ungünstig“

Geschlecht Frau Mann

Alter bei Erstsymptom <35 Jahre >35 Jahre

Klinischer Verlauf Schubförmig Progressiv

Schubrate Wenig Schübe in grossem Abstand

>2 im ersten, >5 im zweiten Jahr

Schubart Monoregional (Visus/Hirnstamm/

Sensibilität)

Polyregional (Motorik/ Sphinkter/ Cerebellär)

Erholung von den Schüben

Komplett Inkomplett

Behinderung Minimal im Jahr 5 Mild bis Mässig bereits nach 3-5 Jahren

MRI Keine/ „Wenig“ Läsionen „Viele“ Läsionen

Liquor Neg. OKB Pos. OKB (IgG erhöht)


7. Mortalität

RISIKOPATIENTEN

● Schwere Behinderung (x 4.0), unabhängig vom Alter

● Alter bei Beginn: über 30 Jahre (x 2.5)

● Dauer der Erkrankung: über 10 Jahre (x1.5)

● Progressive Form (x 1.9)

● Alter: über 45 Jahre

● Gemischte Symptome bei Beginn

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Suicide among Danes with multiple sclerosisBronnum-Hansen H., Stenager E., Nylev Stenager E., Koch-Henriksen N.JNNP 2005; 76: 1457-1459

10‘174 MS Patienten von 1953-1996 (m 4‘061, f 6‘113 = 1:1.5)

115 (1.13%) Suizide (m 63, f 52) vs. erwartete Suizide 54.2 (0.53%,

m 29.1, f 25.1)

⇨ Suizidrisiko bei MS 2.12 (m 2.16, f 2.07) mit Peak im ersten Jahr nach

Diagnosestellung (3.15, v.a. Frauen 4.03), bes. im Alter von 30-39.

Keine Verbesserung der Suizidrate seit 1953


Multiple Sclerosis Mortality and Patterns of Comorbidity in the United States from 1990 to 2001Redelings M.D., McCoy L., Sorvillo F., Neuroepidemiology 2006; 26: 102-7

Todesursachen bei MS

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

1 Pneumonie/Grippe 19.7%2 KHK 10.9%3 Sepsis 10.1%4 Neoplasie 8.5%5 HWI 8.4%6 Diabetes 5.4%7 Cerebrovaskulär 5.3%8 Druckulcera 3.3%9 Hypertension 3.1%10 COPD 2.2%11 Suizid 0.3%

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Multiple Sclerosis Mortality and Patterns of Comorbidity in the United States from 1990 to 2001Redelings M.D., McCoy L., Sorvillo F., Neuroepidemiology 2006; 26: 102-7

Odds Ratio der Todesursachen:

1 Druckulcera 13.782 HWI 11.283 Pneumonie/Grippe 3.704 Sepsis 2.23


Verbesserungsmöglichkeiten

Bekämpfung der Todesursachen:

Infektionen: Grippeimpfung, Dekubitusvorsorge, Wundpflege, Antibiose, Thromboseprophylaxe.Suizide: Engere Betreuung besonders im ersten Jahr der Diagnose und bei Risikoprofil (Feinstein Neurology 2002: Schwere Depression, Alkoholabusus,

soziale Isolation, vorgängige Suizidversuche/Stenager Psychother Psychosom 1996:

bei Verschlechterung der Neurologie, EDSS 4-6). Depression erkennen und behandeln

23

8. Therapien

● Schubtherapie

● Immunmodulation/ -Suppression

- „First Line“ (Basistherapie)

- „Second Line“ (Eskalationstherapie)

- Experimentelle Therapie

● Symptomatische Therapie

„First Line“ Therapien

● Interferon-Beta

1a: Avonex®, Rebif®

1b: Betaferon®

● Glatirameracetat (Copaxone®)

● Fingolimod (Gilenya®) p.o. Zulassung 2011

● Teriflunomid (Aubagio®) p.o. Zulassung 2013

● Fumarsäure (Tecfidera®) p.o. Zulassung erwartet 2014

24

Annualized Relapse Rates in Pivotal Studies (all Patients with 24 M on Study)

PS

PS = Pre-StudyPL = Placebo

% reduction active drug vs placebo

IFN-1b 250g eod

n=338

IFN-1a 30 g qw

n=172

GA 20 mg

qdn=215

IFN-1a 22 / 44g 3xqw

n=560

Fingolimod

0.5 mg qd

Natalizumab300 mg qm

PL PS PL PS PL PS PL PS PL PS PL -68-54

-29

-29

-32

-34

22g

44g

-32

n=1272 n=856

1.1

1.5

1.3

0.4

0.7

0.180.22

1.51.5

1.7

1.2

1.3

0.8 0.8

0.57

0.910.86

0.54

0.87

0

0.5

1

1.5

2

Indikationen der „First Line“ Therapie

Dosierung Indikation

Avonex® 30 ug i.m./Wo CIS, RR

Betaferon® 8 MIO IU s.c. jd. 2. d.

CIS, RR, SP

Copaxone® 20 mg s.c. /d CIS, RR

Rebif® 3x 44 mcg s.c./Wo CIS, RR, SP

Fingolimd (Gilenya®)

0.5 mg Kps./Tag RR

Teriflunomid (Aubagio®)

14mg Tbl./Tag RR

25


Resultate beim CIS

Avonex®: MS bis zu 5 Jahren verzögert, 43% weniger Risiko zur Entwicklung einer MS

Betaferon®: 45% weniger Risiko zur Entwicklung einer MS, erste Studie, die auch Effekt auf bleibende Behinderungzeigt: nach 3 Jahren um -40 Prozent (p= 0,022), nach fünf Jahren um -24 Prozent (p=0,177, nicht signifikant)

Copaxone®: 44% weniger Risiko zur Entwicklung einer MS

Rebif®: 45% weniger Risiko zur Entwicklung einer MS

Fingolimod (Gilenya)

Synthetische Nachbildung von einem Bestandteil vom Pilz Isaria sinclairii.

Sog. Sphingosin-1-Phosphat-Re-

Zeptor—Modulator

Zugelassen seit Januar 2011 in der

Schweiz

26

Fingolimod: Dualer Wirkansatz – periphere Wirkung

Periphere Wirkung

Zentrale Wirkung

51

Fingolimod

ZNS

Lymphozyten


Nebenwirkungen der „First Line“ - Therapie

Interferone (Avonex®, Betaferon ®, Rebif ®):- Grippe-ähnliche Symptome- Lokale Irritationen der Injektionsstellen- Blutbild- und Leberwertveränderungen- Selten: Depressionen, SpastikGlatirmaeracetat (Copaxone ®):- Lokale Irritationen der Injektionsstellen- Postinjektionssyndrom

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Nebenwirkungen der „First Line“ - Therapie

Fingolimod (Gilenya®):- Bradykardie bei First Dose (Monitoring)- Makulaödem- Blutbild- und Leberwertveränderungen- Etwas vermehrt NasopharyngitidenTeriflunomide (Aubagio ®):- Leberwerterhöhungen- Haarverdünnungen


Versagen der „First Line Therapie“

oder was ist eigentlich ein

NON-RESPONDER?

28


Der NONRESPONDER

Klinische Parameter

Schubrate ≥ ? vs. Baseline

EDSS ≥ 1 ? vs. Baseline

Bildgebende Parameter

KM-aufnehmende Herde im MRI ≥ ? vs. Baseline

Zunahme Lesion Load ≥ ?

Zunahme der Atrophie ≥ ?

Neutralisierende Antikörper?


Was soll man tun, wenn die Situation eines Non-Responders gegeben ist?

Dosis erhöhen?

Präparatewechsel?

Kombinationen?

Therapieeskalation?

29

Resultate der „First Line“ - Therapie

- Schubrate wird bei den Injektionspräparaten und Teriflunomid um 30% gesenkt; bei Fingolimod um 50%

- KM-aufnehmende Läsionen im MRI werden um 70% gesenkt, bei Fingolimod um bis 90%

Annualized Relapse Rates in Pivotal Studies (all Patients with 24 M on Study)

PS

PS = Pre-StudyPL = Placebo

% reduction active drug vs placebo

IFN-1b 250g eod

n=338

IFN-1a 30 g qw

n=172

GA 20 mg

qdn=215

IFN-1a 22 / 44g 3xqw

n=560

Fingolimod

0.5 mg qd

Natalizumab300 mg qm

PL PS PL PS PL PS PL PS PL PS PL -68-54

-29

-29

-32

-34

22g

44g

-32

n=1272 n=856

1.1

1.5

1.3

0.4

0.7

0.180.22

1.51.5

1.7

1.2

1.3

0.8 0.8

0.57

0.910.86

0.54

0.87

0

0.5

1

1.5

2

30


„Second Line“ - Therapien

- Natalizumab (Tysabri®)

- Mitoxantron (Novantron®)

Natalizumab

1. Übertritt der Leukozyten aus der Blutbahn in das ZNS-Gewebe

3. Modulation der Leukozyten-Apoptose

2. Leukozyten werden im ZNS aktiviert

Natalizumab

Natalizumab


31


Effekt von Natalizumab (Tysabri®)

- Schubrate wird um 70% gesenkt

- Reduktion der KM-anreichernden Läsionen um 90%

- Reduktion der bleibenden Behinderung (40% über 2 Jahre)


Zulassung für Natalizumab (Tysabri®)

Als Monotherapie von hochaktiver, schubförmig verlaufender MS:

- Patienten mit hoher Krankheitsaktivität trotz behandlung mit einem INF-Beta

- Mindestens 1 Schub/ 1 Jahr

- Mindestens 1 Gd+/ oder 9 T2

- Patienten mit rasch fortschreitender, schubförmig verlaufender MS:

- Mind. 2 Schübe mit Behinderungsprogression / 1 Jahr

- Mindestens 1 Gd+ oder eine signifikante Zunahme von T2

32


Nebenwirkungen Tysabri

- Hypersensitivitätsreaktion

- Opportunistische Infektionen

- Neutralisierende Antikörper (ca. 6%)

- Langzeitdaten fehlen

PML = progressive multifokale Leukencephalopathie

Gehirnentzündung, durch das JC Virus verursacht

Seit Zulassung von Tysabri® etwa 300 PML Fälle

Weltweit ca. 100‘000 Patienten mit Tysabri behandelt

Früher: Risiko pauschal mit 1:1000 angenommen

Risiko einer PML zu erhöhen scheinen

- Behandlungsdauer > 2Jahre

- Immunsuppressive Vorbehandlung

- Positive Anti-JCV-Antikörper

34

Help the Patient put the Risk into Perspective

Lifetime risk of death associated

with selected causes [Fox 2012]Airplane crash1:20,000

Drowning1:8,942

Fire/smoking1:1,116

Car accident1:100

≤1:10,000Minimal Risk

1:1,887Low Risk

1:94High Risk

1 Risk Factor

2 Risk Factors

2 Risk Factors

3 Risk Factors

JCV AbNegative JCV Ab Positive

Medium Risk

1:256 1:667

Sorenson et al. Risk stratification for progressive multifocal leukoencephalopathy in patients treated with natalizumab. Mult Scler 2012; 18(2) 143-152; Fox RJ and Rudick RA. Risk stratification and patient counseling for natalizumab in multiple sclerosis. Neurology. 2012;78(6):436-7

35

Umstellung nach Natalizumab

An observational study evaluating disease control, safety, and immunological changes in patients with relapsing remitting multiple sclerosis switching from previous treatment with natalizumab to fingolimod(SWITCH-UHBS)Naegelin Y*, Rasenack M*, Sanderson N, Mehling M, Sievers C, Fischer-Barnicol B, Andelova ., Stippich C, Radue E-W, Lindberg RLP, Kappos L, Sprenger T and Derfuss T* Contributed equally

Visits V1Scree-ning

V2 Baseline: Last NAT Infusion

V3 First DoseFIN

V4 V5 V6 V7 V8:End ofStudy

V9:Follow-up

Week -4/0 0 8 12 16 20 32 56 108

MRI X X X X X X X

NI X X X X X

36

Visits V1 V2

V3

V4 V5 V6 V7 V8 V9: Follow-up (2014)

Week -4/0 0 8 12 16 20 32 56 108

MRI-Activity in N patients 0 0 0 5 - 6 4

MRI-Activity in % ofpatients during study

0 0 0 35.7 - 57.1 64.3

Relapses in N patients 0 0 0 0 2 2 2 1

Relapses in % of patientsduring study

0 0 0 0 15.4 30.1 38.5 38.5

Before NAT BL V8 (End of Study)

Relapse rate 2.0 0.46 0.54 (V2-V8)

EDSS (Mean) 2.8 (1-2 years before NAT)/3.4 (Start NAT)

3.5 3.7

MRI-Activity (%) 33.3 0 64.3 (V2-V8)

37


Mitoxantron (Novantron®)

● Unterdrückt Entwicklung von autoreaktiven T-Zellen

und behindert die Produktion von Auto-AK in B-

Lymphocyten.

● Kumulative Dosis von 140 mg/m2


Effekt von Mitoxantron (Novantron®)

-66% Schübe pro Jahr1

-EDSS-Progression um >1 nach 2 Jahren: 25% (Placebo), vs. 8% (Verum, 12 mg/m2, 3-monatlich, p 0.013)2

1 Millefiorini E. et al., J Neurol 19972 Hartung H-P. et al. and the Mitoxantrone in MS study group (MIMS), Lancet 2002

38


Nebenwirkungen MitoxantronGonsette RE et al., 1993

● 50% GIT Symptome ● 33% Amenorrhoe ● Selten irreversible, progressive Kardiopathie● 61% meist leichte Alopezie ● 32% Harnwegsinfekte ● Malignome?


Symptomatische Therapie für

Fatigue

Blasenstörungen

Kognitive Defizite

Depressionen

Sensibilitätsstörungen

Spastik

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Neues von der symptomatischen Therapie

Fampridine (Ampyra®, Fampyra®): 4-Aminopyridine, slow release. 2x 10mg/Tag

-K-Kanal-Blocker: prolongierte Depolarisation und damit verbesserte Aktionpotentiale in demyelinisierten Fasern

-Beschleunigung des Gangbildes um 24.7%

-Zulassung per Januar 2010 USA

-Zulassung per Juli 2011 EU

-Zulassung CH: ausstehend

Goodman et al. Ann Neurol 2010


Experimentelle Therapie

Randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Studien

meistens für schubförmige MS

Polman C.H. et al.: Ethics of placebo-controlled clinical trials in multiple sclerosis.

Neurology 2008; 70: 1134-1140

40


Schubtherapie

Methylprednisolon i.v./p.o.

Evidenz nicht unumstritten.


9. Sozioökonomische Aspekte der MS

-Ueber die MS-Gesellschaft CH Fragebogen an Patienten verschickt

2500/1101, entsprechend 44%

-Mittleres Alter: 53 Jahre, 21% ≥65 Jahre, F:M = 2:1

-EDSS:

Median 5.0

-Fatigue: Mittelwert 5.4 (1-10)

Kobelt G. et al.: Costs and quality of life of multiple sclerosis in Switzerland. Eur J Health Econ 2006; 7: 86-95

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

0.0-3.5 4.0-6.5 7.0 - 9.0

EDSS

41


Arbeitsfähigkeit in Abhängigkeit vom Behinderungsgrad

Multiple Sclerosis Registry in Germany. Results of theExtension Phase 2005/2006. Flachenecker P. et al. Deutsches AerzteblattInternational 2008


42

Economic burden in a german cohort of patients with ms.Resse JP et al. European Neurology 2011

% Erwerbsunfähigkeit nach Verlaufsformen:

- 54%RRMS

- 79% SPMS

- 100% PPMS


A systematic review of research undertaken in vocationalrehabilitation for people with ms. J. Sweetland et al. Disability &

Rehabilitation 2012

- People with ms experience some of the highestunemployment rates among groups of individuals withsevere and chronic disabilities and have disproportionallyhigh unemployment reates

- A danish study found that the probability of remainingwithout an early pension 5 years after entry to the studywas at 5 years 70% for people with ms and 97% forcontrols, and at 20 years 22% for people with ms and86% for controls.


43

Health outcomes in multiple sclerosis. Peter Flachenecker, Peter Rieckmann. Current Opinion in Neurology 2004

- Mean costs per patient and year in Euro:

Germany 33 438, Sweden 53 246, UK 27 769.

- Indirect costs as a result of sick leave, prematureretirement or loss of income add up to almost half of thecosts (vs. Medication 3-10%)



CHF 65‘000.-/ Jahr und Patient bei EDSS 5.0

44


MS-Kosten

- Kosten EDSS 0-1 vs. EDSS 7: Faktor >5

- Kosten bei EDSS >7: nochmals + 40%

- Mittlere Kosten/Jahr und Patient: CHF 65‘000.- (EDSS 5)

- Schübe bei EDSS <5: CHF 5‘500.- im betr. Quartal zus.


MS-Kosten

- Der grösste Anteil der Kosten ist der Verlust der Arbeitsfähigkeit1

- Männer sind „teurer“ als Frauen1

- Kosten steigen bei zunehmender Behinderung1

- Kosten eines Schubes:

„leicht“: 243 $ (280CHF*) ; „mittel“: 1‘847$ (2‘134CHF) ; „schwer“(inkl.. Hosp.): 12‘870 $ (14‘875 CHF)2 *aktuell: CHF 1‘100.- ca. plus AUF

1. Rotstein Z. et al.: Perspectives in multiple sclerosis health care: Special focus on the costs of multipleSclerosis. Autoimmunity Reviews 2006; 5: 511-5162. O‘Brien J. et al.: cost of managing an episode of relapse in multiple sclerosis in the united states. BMC Health Services Research 2003; 3:17

45

Umfrage der MS International Federation (N=8681 aus 125 Ländern) 2010, online-Befragung

- 59% gehen einer Arbeit nach (Voll- und Teilzeit)

- 83% der erwerbslosen Patienten nannten MS als Grund für den Arbeitsplatzverlust (20% australische Studie Mobilitätsfaktoren)

- 47% der nicht beschäftigten MS-Patienten gaben an, die Arbeit innerhalb von 3 Jahren nach Diagnose aufgegeben zu haben.

- 35% der Patienten mussten entweder für eine kurze (3 Mte) oder längere Periode dem Arbeitsplatz krankheitsbedingt fern bleiben


Chronisch krank und ohne Arbeit? Eine aktuelle Analyse zur Erwerbstätigkeit bei Multipler Sklerose. Universität Dresden 2013

40% der MS-Patienten im erwerbsfähigem Alter

(Durchschnittsalter 44 Jahre, Diagnosedauer im Schnitt 13 Jahre) sind nicht

mehr erwerbstätigHauptfaktoren für die Erwerbsunfähigkeit:

- Krankheitsspezifische Faktoren (Motorik OE/UE, Spastik, Ataxie, Visus, Blasen- und Mastdarmfunktionsstörungen, Fatigue, Kognition, bei geringem EDSS v.a. Depressionen)

- Nicht krankheitsspezifische Faktoren: Mangel an flexiblen Arbeitszeiten, das Fehlen von flexiblen Ruhepausen, Unverständnis am Arbeitsplatz persönliche Einstellung zur Arbeit, ARBEITSMARKT


46

Prognostisch ungünstige FaktorenUniversität Dresden 2013

- zunehmende Progression

- höheres Alter bei der Diagnosestellung

- physisch schwere Arbeit

- Weibliches Geschlecht


Employment in ms. Exiting and re-entering the work force. L.J. Julian et al. J Neurol 2008 (Narcoms Patient registry UCSF, N= 8867)

Unemployment: 24-80%

Predictors of Work Loss:

- Greater levels of education being proctective againstwork loss

- Older Age (not disease duration)

- Reported worsening of symptoms (mobility, handfunction, fatigue, cognition)


47

Unemployment in ms: contribution of personalityand disease. Strober LB et al. Multiple Sclerosis 2011, N=101

FFE (Five-Factor Model): openness (Offenheit für Erfahrungen, erfinderisch, neugierig), conscientiousness (Gewissenhaftigkeit, effektiv, organisiert), extraversion (gesellig), agreeableness (Verträglichkeit, kooperativ, freundlich, mitfühlend) and neuroticism (emotional, verletzlich)

Persistence: „hardworking and stable despite frustration and fatigue“ = trait of conscientiousness

SDMT was the most critical predictor of employment status


SDMT The symbol digit modality test, Wechsler 1945


- Präsentation der Zahlen 1-9, die neun Symbolen

zugeordnet sind.

- Testzeit: 90 Sekunden

- Anzahl der richtig zugeordneten Zahlen ergibt das

Testergebnis

48

Prediciting employment status in multiple sclerosis patients: the utility of the MS functional composite. K. Honarmand et al. J Neurol 2011

- MSFC is the most robust predictor of employability,

second is EDSS


MSFC“ Multiple Sclerosis Functional Composite“

- 9 – Hole-PEG Test, Mathiowetz 1985

- 25-Foot-Walk Test: 8.5 Meter

- PASAT (paced auditory serial addition test): Präsentation einer neuen Zahl alle 3 Sekunden (insg. 60 Zahlen). Fortlaufend wird die jeweils nächste Zahl mit der vorherigen zusammen gezählt und die Summe genannt.


49

Fatigue Skala für Motorik und Kognition FSMC. I.K. Penner

Graduelle Abstufung der Symptome

Verlaufsparameter


Patienten-Umfrage (online 2010)

Was ermöglicht es MS-Patienten weiterhin in Arbeit zu bleiben:

- Unterstützung von Familie, Kollegen und Arbeitgebern

- Flexible Arbeitszeiten, Möglichkeiten zur Ruhepause

- Verständnis von Kollegen (viele Symptome nicht sichtbar oder unbekannt)

Transparenz der Diagnose am Arbeitsplatz

- Abhängig von rechtlicher Situation, Umfeld, Individuell


50

Von Oekonomen für das Gesundheitssystem

Teisberg/Porter postulieren, dass sich der Wettbewerb

mehr auf die Verbesserung des Patientennutzens

ausrichten soll. Der Patientennutzen definiere sich durch

medizinische Behandlungsergebnisse und durch die

Behandlungskosten......

Definition Patientennutzen?


„There is a long-standing debate within the field of health

services research on the advantages and disadvantages of

using patient outcomes versus medical processes of care to

measure quality of care. While all stakeholders recognize

that patient outcomes are extremely important, patient

outcomes can be strongly associated with unmodifiable

characteristics such as patient age….“


51


10. Zusammenfassung I

● MS ist eine chronisch progrediente Erkrankung

● Immunmodulierende Therapien sind weiter in Entwicklung und haben das Ziel, Krankheitsaktivität und Progression und damit auch Arbeitsunfähigkeit zu verhindern

● Symptomatische Therapie ist für die Lebensqualität der Patienten sehr wichtig, ist aber häufig bezüglich ihrer Effektivität limitiert

● Patienten mit MS sind häufig arbeitsunfähig, die Einschränkungen der Arbeitsfähigkeit sind von aussen nicht immer sichtbar

● Die Evaluaton der Arbeitsfähigkeit ist auch limitiert durch die zur Verfügung stehenden Tools, EDSS, SDMT, MSFC, Fatique-Skala. Die AF muss im Einzelfall differenziert und sorgfältig abgeklärt werden


Zusammenfassung II

● Die Arbeitsfähigkeit ist nicht nur durch krankheitsspezifische Faktoren limitiert

● Oekonomische Aspekte im Gesundheitswesen müssen immer mehr beachtet werden, dabei ist es gerade bei chronisch progredienten Erkrankungen sehr schwierig Indikatoren zu etablieren und Patientennutzen zu definieren

multiple sklerose - unispital-basel.ch · abwarten eines 2.klinischen schubes mit anderer...

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