métodos moleculares en la era de la neoadyuvancia · cubierta por el uso del análisis molecular...
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Métodos moleculares en la era de la
Neoadyuvancia: ¿Puede la TTL aportar más información
sobre el status ganglionar?
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El cáncer de mama es una enfermedad con un gran impacto sobre la población de nuestro país. Según
el último informe de la SEOM sobre las cifras del cáncer, en España se diagnostican más de 27.000
nuevos casos cada año. La oncología es un ámbito en constante evolución, fruto de los muchos recursos
y esfuerzos procedentes de profesionales y entidades comprometidos con la lucha contra el cáncer. Son
las pacientes quienes finalmente se benefician de este avance continuo en el abordaje de la enfermedad
gracias a la constante mejora de los resultados de las diferentes estrategias terapéuticas.
Una de las innovaciones que han surgido en los últimos años ha sido la introducción progresiva del
tratamiento neoadyuvante en pacientes con tumores en estadios iniciales o localmente avanzados. Las
razones principales son aumentar la probabilidad de realizar una cirugía conservadora y obtener una
mejor respuesta patológica a los fármacos en un periodo limitado de tiempo. Pero como en todo cambio,
la adaptación a esta práctica clínica supone un reto para los profesionales dedicados a la patología
mamaria, quienes pretenden disponer tanto de la evidencia suficiente, como de los medios diagnósticos
y terapéuticos más avanzados para abordar esta enfermedad con el máximo de garantías.
En este documento se recogen las opiniones de expertos en el manejo del cáncer de mama. Sin duda son
referencia en algunas de las disciplinas que componen un comité de tumores y que han querido expresar
su punto de vista acerca de la emergente aplicación del tratamiento sistémico primario y la oportunidad
que se presenta ante ellos con el único fin de conseguir un beneficio para sus pacientes.
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La opinión del Patólogo
La opinión del Cirujano / Ginecólogo
La opinión del Oncólogo Radioterápico
La opinión del Oncólogo Médico
Bibliografía22
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La opinión del Patólogo
¿Qué importancia tiene para
el patólogo aportar información
precisa a los clínicos y qué uso
hacen éstos?
¿Sirve para el tratamiento?
¿Qué inconvenientes presentan
las técnicas convencionales
de diagnóstico y la valoración
de la respuesta patológica?
V. Peg › El papel del patólogo ha sido siempre el de aportar la información necesaria
al clínico para permitirle decidir el tratamiento más adecuado para el paciente.
Por eso debe ser lo más preciso posible puesto que gran parte de las decisiones
terapéuticas que se tomen dependerán de sus informes. La neoadyuvancia es una
situación que precisa un análisis riguroso y meticuloso, puesto que el haber recibido
un tratamiento previo puede dificultar en gran medida la valoración patológica.
Esta rigurosidad se manifiesta sobre todo a la hora de diagnosticar una respuesta
patológica completa (o pCR de sus siglas en inglés), puesto que se trata de uno de
los mejores marcadores pronósticos tras completar la quimioterapia neoadyuvante.
L. Bernet › La evaluación de la respuesta patológica incluye tanto el estudio del
tumor en la mama como en la axila. Respecto a la mama, existen distintos métodos
y escalas de valoración. Uno de ellos es el índice de Symmans o Residual Cancer
Burden (RCB). Consiste en un estudio minucioso del lecho tumoral en la mama, cuya
medida debe siempre correlacionarse con las pruebas de imagen, especialmente
en caso de ausencia de tumor residual. Respecto al ganglio centinela, las técnicas
convencionales (estudio histológico con o sin inmunohistoquímica) presentan
tres limitaciones fundamentales respecto al estudio molecular: Sensibilidad (S),
Estandarización (E), Reproducibilidad (R).
Respecto a la S, sabemos que las células tumorales aisladas (en inglés ITCs) son
difíciles de diagnosticar y depende en gran medida del corte realizado y de la
pericia del patólogo. Esto que en adyuvancia parece no tener significancia clínica,
en el contexto de TSP cobra relevancia tanto en lo que al tratamiento quirúrgico se
refiere (linfadenectomía axilar) como al pronóstico, ya que la mera presencia de ITCs
significa ausencia de respuesta patológica completa (RpC). En cuanto a la E y a la R,
han sido ya ampliamente demostradas las ventajas del método molecular (OSNA).
01
02
4
Dr.Vicente
Peg
Anatomía Patológica
H.U. Vall d’Hebron Dra.
Begoña Vieites
Anatomía Patológica
H.U. Virgen del Rocío
Dra. Laia
Bernet
Anatomía Patológica
H.U. de La Ribera
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¿Es partidario de utilizar
métodos de análisis
más objetivos
y reproducibles?
¿Qué evidencia tenemos
hasta la fecha para la utilización
de métodos moleculares tras el
tratamiento sistémico primario?
¿Cómo podemos integrar
los valores que proporcionan
los métodos moleculares
en la clasificación TNM?
V. Peg › La pCR se define como la ausencia de enfermedad residual infiltrante en
mama y axila. Desde este punto de vista llama la atención la diferencia con el contexto
adyuvante, donde la escasa afectación axilar parece carecer de un verdadero impacto
clínico. Si la presencia de células tumorales aisladas en un ganglio que ha recibido
tratamiento quimioterápico neoadyuvante deja de considerarse como una pCR, parece
evidente que el estudio del mismo debería ser lo más minucioso posible. En este
sentido, las técnicas moleculares deberían resultar de gran utilidad ya que permiten el
análisis completo de la muestra y, por lo tanto, asegurar con rotundidad
la ausencia de invasión neoplásica en caso de ser así.
B. Vieites › Sin duda. Actualmente, en cáncer de mama, la selección de
tratamientos individualizados acordes a la enfermedad de cada paciente se basa en
el seguimiento de protocolos y en la utilización de diferentes parámetros clínicos, de
imagen, analíticos e histopatológicos... La utilización de parámetros objetivos facilita
y mejora el seguimiento de dichos protocolos, mejorando consecuentemente la
atención a nuestras pacientes.
L. Bernet › La necesidad de un método de análisis más objetivo y reproducible estaría
cubierta por el uso del análisis molecular por OSNA. Existe un consenso en la literatura
acerca de la mayor S de OSNA respecto al estudio histológico convencional en el
ámbito de la pre-TSP.
En el contexto de la neoadyuvancia, los índices de evaluación patológica de respuesta
están diseñados para el estudio histológico convencional. Sin embargo, la última
edición del TNM (AJCC Cancer Staging Manual, 2016) hace mención explícita a que
las posibles fibrosis y respuesta inflamatoria secundarias a la TSP carecen de valor
pronóstico y que, por lo tanto, no deben ser tenidos en cuenta para la estadificación del
cáncer de mama post-TSP.
Por otro lado, la expresión de ARNm-CK19 se mantiene tras la neoadyuvancia, por lo
que OSNA sigue siendo el método más sensible para el estudio del ganglio centinela
(GC) post- tratamiento sistémico primario (TSP).
Por lo tanto, la inclusión de la carga tumoral total (TTL) en los índices de evaluación de
respuesta post-TSP parece razonable.
B. Vieites › Hoy en día son ya numerosos los trabajos que confirman la validez de OSNA
para el estudio de ganglios de pacientes tras neoadyuvancia. La demostración por nuestro
grupo de la conservación de la expresión de CK19 tras tratamientos sistémicos fue
clave para confirmar la validez de ésta como diana para detectar células metastásicas y
confirmaba los hallazgos de otras publicaciones previas, como la de Osako T et al, en la
que, tras tras un estudio de validación clásico de la técnica comparando su eficacia frente a
técnicas convencionales encontraban que, pese a existir cambios histológicos en el tejido
ganglionar atribuibles al tratamiento, OSNA mantenía su capacidad diagnóstica.
Diferentes grupos de nuestro país (Navarro-Cecilia et al, Parada et al, Espinosa-Bravo M et
al,…) demostraron también cómo el análisis de los GC con OSNA mantenía la capacidad
predictiva del estado axilar y permitía evitar linfadenectomías innecesarias en pacientes
que previamente habían recibido terapia neoadyuvante, incluso en casos con ganglios
inicialmente metastásicos (cN0-cN1).
En la actualidad estamos analizando ya los resultados de un estudio multicéntrico
prospectivo nacional que hemos llevado a cabo con el objetivo de valorar la capacidad
predictiva y pronóstica de OSNA en neoadyuvancia, empleando la TTL axilar en una amplia
serie. En breve comunicaremos los resultados.
V. Peg › La última clasificación del TNM ha propuesto un cambio en su concepto puesto que
ha dejado de ser una clasificación meramente patológica para añadir la biología del tumor.
El conocimiento actual del cáncer de mama nos ha permitido ver que dos tumores con un
mismo estadio TNM presentan diferencias de comportamiento y pronóstico en función de las
características biológicas de los mismos. Por eso, se ha propuesto la introducción de nuevos
valores como el grado histológico, los receptores hormonales y HER2 y las nuevas técnicas
moleculares como las plataformas genómicas para definir mejor el estadio clínico. Quizás
este enfoque debería hacerse también extensible a la axila ya que los métodos moleculares
podrían aportar más información clínica de utilidad a las técnicas convencionales.
L. Bernet › El TNM, en su 8ª edición, reconoce que ciertos biomarcadores tienen, al
menos, tanta importancia para predecir supervivencia, como la extensión anatómica de
la enfermedad. Si bien el índice RCB basa la evaluación de la respuesta ganglionar en la
medida histológica de la metástasis, está bien establecido que el estudio molecular es
más sensible que el histológico.
Dada la importancia del diagnóstico de las células tumorales aisladas precisamente
en el contexto post-TSP, el estudio molecular debería ser el de elección.
B. Vieites › El nuevo manual de estadificación del cáncer AJCC (th de) incorpora ya el valor
de biomarcadores y el resultado de paneles multigénicos para establecer un nuevo grupo
de “estadificación pronóstica”. De igual forma, el valor cuantitativo de la TTL axilar podría
emplearse para definir más concretamente las diferentes categorías de N, basándose en
la carga de tumor presente en la axila, y no sólo en el número de ganglios afectados.
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M. Espinosa Bravo › El compromiso de los ganglios linfáticos después del
tratamiento neoadyuvante es un factor pronóstico independiente demostrado.
Nuestro grupo ha publicado un artículo en el que se demuestra que las pacientes
con respuesta patológica parcial en la axila y con respuesta patológica completa en
la mama, presentan peor pronóstico cuando las comparamos a las que presentan
respuesta patológica completa tanto en la mama como en la axila. Entendiendo
como respuesta parcial en axila no solo la presencia de micrometástasis o
macrometástasis, sino también las células tumorales aisladas. Por lo cual, es
fundamental conocer la carga de enfermedad residual en los ganglios linfáticos
después del tratamiento sistémico primario. Por otro lado, si disponemos de
esta información durante la intervención, cuando realizamos la biopsia selectiva
del ganglio centinela, ésta nos permite completar la cirugía mediante la
linfadenectomía complementaria durante el mismo acto operatorio. A día de hoy,
la linfadenectomía axilar continua siendo el estándar de tratamiento quirúrgico
cuando el ganglio centinela presenta enfermedad residual, independientemente
del estado ganglionar pre neoadyuvancia (cN0, cN1 ó cN2).
A.Piñero › En este momento, la utilidad del tratamiento neoadyuvante se define
por la respuesta tras el estudio de la pieza quirúrgica tras cirugía y, aunque existan
métodos de imagen que tratan de aquilatar dicha respuesta, el estándar continúa
siendo la respuesta patológica.
Esto es tanto o más útil en la respuesta de la extensión ganglionar como en la de la
afectación del tumor primario, ambas variables subrogadas para el valor pronóstico
de sobrevida.
Precisamente por esto, resulta fundamental conocer la existencia de enfermedad
residual y, si se pretende ser exhaustivo en la relación entre regímenes
terapéuticos, características tumorales y respuesta obtenida, además de la
existencia de la enfermedad residual, sería muy interesante conocer cuánta
enfermedad residual.
La opinión del Cirujano/Ginecólogo
¿Considera relevante conocer
la carga de enfermedad residual
ganglionar en el momento
de la intervención?
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Dr. José Ignacio
Sánchez Méndez
Ginecología y Obstetricia
H.U. La Paz
Dra.Julia
Giménez
Cirugía General
IVO
Dr. Martín
Espinosa Bravo
Ginecología y Obstetricia
H.U. Vall d’Hebron
Dr. Antonio Piñero
Cirugía General H.C.U. Virgen de la Arrixaca
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¿Es partidario de utilizar
métodos de análisis más
objetivos y reproducibles?
¿Por qué?
¿Qué retos supone
para el cirujano/ ginecólogo
el tratamiento de la paciente
sometida a tratamiento
sistémico primario?
J.I. Sánchez Méndez › Sin duda, y ello está basado en la experiencia adquirida en nuestro
centro con el empleo, desde hace más de siete años, de técnicas moleculares para el estudio
del ganglio centinela, lo que nos ha mostrado y nos ha convencido de sus ventajas
frente a los métodos convencionales.
De entrada, nos hizo posible estratificar de forma más precisa, y en un único tiempo, el
grado de afectación axilar de la enfermedad. A partir de ahí fuimos capaces de desarrollar
herramientas para poder decidir intraoperatoriamente, y de forma individualizada, qué
pacientes se benefician, y a quienes no, de completar la linfadenectomía axilar cuando el
ganglio centinela es positivo. Y lo hicimos en función de un conjunto de variables, entre
las que resulta clave disponer del valor de la TTL medida por OSNA.
Por todo ello, considero que, en el cáncer de mama, poder contar con técnicas de análisis
molecular para conocer el grado y tipo de afectación locoregional del mismo, proporciona a
nuestras pacientes, frente a las alternativas existentes, un plus de certidumbre terapéutica,
en especial en el área quirúrgica, pero también a la hora de decidir tratamientos con
quimioterapia, y que en un futuro esperamos poder ampliar al campo de la radioterapia.
M. Espinosa Bravo › El estudio intraoperatorio del ganglio centinela no está estandarizado.
Tanto el imprint citológico como el estudio por congelación tienen sus falsos negativos, que
varían sobre todo con la experiencia del patólogo si está familiarizado con la morfología de
los ganglios después del tratamiento neoadyuvante. Esta tasa variable de falsos negativos
del estudio intraoperatorio convencional del ganglio centinela hace que sea necesario la
utilización de técnicas más sensibles, específicas y reproducibles que permitan reducirla
lo máximo posible, y así evitar reintervenciones para la linfadenectomía complementaria.
El estudio molecular del ganglio centinela después del tratamiento neoadyuvante ha
demostrado poseer todas estas ventajas.
A. Piñero › Por supuesto, los considero imprescindibles, ya que sin métodos de análisis
objetivos y reproducibles es imposible desarrollar una adecuada metodología científica. Si
las determinaciones no son reproducibles, o no pueden compararse resultados obtenidos
entre diferentes observadores o centros, difícilmente puede llegarse a conclusión alguna.
Además, sin este tipo de metodología, la evidencia científica, como concepto de respaldo a la
validación de teorías, es menor, y se imposibilita la validación de técnicas o procedimientos,
al variar de un centro o investigador a otro.
J. Giménez › La clasificación por subtipos moleculares del cáncer de mama permite
el tratamiento a la carta de esta enfermedad. Hemos aprendido que en los tumores
triples negativos y más aún en los tumores que expresan HER-2, la respuesta completa
patológica al tratamiento neoadyuvante puede acercarse al 70 %.
Esto supone una reducción de la resección quirúrgica tanto del tumor primario como
de la axila con mayor posibilidad de tratamiento conservador de ambos campos, menor
morbilidad y mejor resultado estético para las pacientes.
M. Espinosa Bravo › En la actualidad, cuando una paciente por extensión de
enfermedad o por agresividad del tumor, se beneficia de un tratamiento sistémico, éste
último preferimos realizarlo antes de la cirugía, ya que nos permite obtener información
biológica de este tumor con respecto a la respuesta; y nos permite reducir el volumen
de resección, lo que muchas veces nos favorece la cirugía conservadora, o incluso nos
permite conservar la mama cuando en un principio esto no era posible por la relación
del tamaño tumoral con el volumen mamario.
A.Piñero › En el caso del cáncer de mama, el tratamiento sistémico primario es un
procedimiento terapéutico cada vez más usado que ha permitido incrementar el
tratamiento quirúrgico conservador, además de mejorar la selección de los tratamientos
sistémicos. Esto puede interferir en los métodos de estadificación actuales,
que continúan siendo fundamentales en el manejo de estas pacientes.
En concreto, existen evidencias de que la administración de quimioterapia neoadyuvante
puede incrementar la tasa de falsos negativos y disminuir la tasa de detección de la biopsia
selectiva del ganglio centinela cuando se realiza postneoadyuvancia y, especialmente,
en casos con evidencia de afectación ganglionar inicial. Así pues, los retos actuales en
este escenario serían utilizar procedimientos que soslayen estas dificultades, bien con el
desarrollo de métodos diagnósticos y de estadificación más precisos que la biopsia del
ganglio centinela o, a más corto plazo y de forma más práctica, realizando modificaciones
en el protocolo de la técnica que puedan evitar estos dos efectos.
En este sentido, estudios recientes aconsejan que, en casos con afectación ganglionar
limitada que vayan a ser sometidos a neoadyuvancia, se referencie con un clip la
adenopatía biopsiada y de resultado positivo, y posteriormente, al realizar la biopsia
selectiva del ganglio centinela postneoadyuvancia tras respuesta clínica ganglionar, se
utilice la técnica de doble trazador, aislando al menos dos ganglios y comprobando
que se incluye el marcado mediante el clip. También es conveniente, al menos en la
actualidad, detectar la mínima carga tumoral residual a efectos de decidir el tratamiento
locorregional con cirugía y/o radioterapia, con lo que sería necesario valorar el estudio
exhaustivo de los ganglios centinelas mediante técnicas inmunohistoquímicas o
moleculares (OSNA).
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¿Cómo podemos integrar
los valores que proporcionan
los métodos moleculares
en la clasificación TNM?
M. Espinosa Bravo › En las últimas décadas, la clasificación TNM ha sido la forma más
extendida y homogénea de estadificar los casos de diferentes tumores malignos en aras
de conseguir avances en su tratamiento y seguimiento. Sin embargo, los avances en el
conocimiento de la biología tumoral, la caracterización molecular de los tumores y su
aplicación práctica mediante su categorización en genotipos o inmunofenotipos, ha
contribuido a un tratamiento más preciso de los casos y, por tanto, lleva a considerar
su integración con los sistemas más clásicos, como la clasificación TNM.
La clasificación TNM actual no incluye los resultados moleculares en el estudio
anatomopatológico de los ganglios. Hablar de carga tumoral en los ganglios en una
unidad de medida diferente a los milímetros sería fundamental. La medida actual en
mm. es subjetiva y no evalúa la lesión en 3D sino solo en una dimensión. Lo más
apropiado sería hablar de la carga tumoral en sentido volumétrico. Uno de los objetivos
de la clasificación TNM es estandarizar la extensión de enfermedad que presenta un
paciente para poder evaluar su pronóstico y el tratamiento que necesita, como así
también comparar los resultados con los diferentes grupos. Para esto todos deberíamos
tener acceso a las técnicas moleculares.
A.Piñero › De hecho, en la última edición de ésta - la octava - ya se recomienda el uso de
las variables relacionadas con métodos moleculares y que modificarían sustancialmente
la indicación y el régimen terapéutico óptimo. Es de suponer que futuras ediciones
contemplen conjuntamente estas variables, más funcionales, junto a las más tradicionales
y morfológicas, como el tamaño tumoral o la existencia de diseminación ganglionar o la
distancia. Esto matizaría los estadios patológicos y llevaría a optimizar los tratamientos.
La identificación de diferencias, o similitudes, entre casos más o menos extendidos o
agresivos con matices moleculares concretos, llevarían a explicar incongruencias aparentes
en el pronóstico de los estadios utilizados hasta ahora y, a la inversa, determinados
perfiles moleculares se podrán relacionar con patrones pronósticos establecidos.
Además, en este contexto, el desarrollo de tecnologías teóricamente más precisas y
menos agresivas, como la biopsia líquida, puede contribuir a esta integración entre los
métodos de clasificación moleculares y los más clásicos.
J.I. Sánchez Méndez › Hasta la 7ª edición de la clasificación TNM, los criterios
empleados eran básicamente morfológicos, y se basaban en tinciones convencionales,
inmunohistoquímica, y pruebas radiológicas.
En los últimos años hemos aprendido que, por ejemplo, para un mismo tamaño tumoral,
las características moleculares del mismo son importantes a la hora de establecer tanto el
tratamiento como el pronóstico. Disponer de este tipo de información sobre la enfermedad
a nivel axilar, sin duda puede resultar de gran interés terapéutico y pronóstico, como ya
recoge algún estudio reciente. De nuevo la combinación de factores, clínicos, morfológicos
y moleculares, tanto del tumor como de los ganglios, dará a la luz un nuevo cambio en
el TNM, que permitirá ofrecer a nuestras pacientes una mejor clasificación, un mejor
tratamiento, y por tanto un mejor pronóstico.
J. Giménez › Mediante la introducción del concepto de “carga tumoral OSNA”. La medida
de la TTL de los ganglios es un valor objetivo, reproducible y creo que puede ser más fiable
que el número de ganglios afectos.
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La opinión del Oncólogo Radioterápico
¿Qué importancia tiene para
el oncólogo radioterápico un
diagnóstico preciso y predictivo
de la enfermedad axilar?
¿Es partidario de utilizar
métodos de análisis más
objetivos y reproducibles?
¿Por qué?
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M. Algara › Diversos estudios aleatorizados y meta-análisis han demostrado la
importancia de la irradiación en pacientes con afectación axilar, especialmente
en aquellas que presentan afectación macrometástasica. Por ello, disponer de un
diagnóstico preciso es muy útil a la hora de decidir la indicación y los volúmenes
de irradiación.
A.Flaquer › En mi opinión, la importancia de conseguir un diagnóstico preciso y
predictivo de la enfermedad axilar radica en poder diferenciar pacientes que se
pueden beneficiar de un tratamiento axilar exclusivo con radioterapia, de aquellas
que se tendrán que someter a linfadenectomía quirúrgica, la cual supone mayor
morbilidad en todos los casos. Incluso llegar a definir un grupo de pacientes en
el que no sea necesario realizar ningún tratamiento complementario axilar tras
la biopsia selectiva de ganglio centinela.
M. Algara › Por supuesto. No se puede ir en contra de aumentar la precisión,
la objetividad y la reproductibilidad de los métodos diagnósticos. No podemos
olvidar que los sistemas tradicionales tienen unos índices de variabilidad cercanos
al 20%, por ello los estudios multicéntricos importantes, cuando utilizan métodos
tradicionales, asocian una evaluación anatomopatológica centralizada. También,
los métodos objetivos, permiten cuantificar con una mayor exactitud el resto
tumoral tras neoadyuvancia, que seguro tendrá implicaciones pronósticas, como
ocurre en las pacientes que no reciben tratamiento sistémico primario. Nuestras
decisiones terapéuticas deben estar basadas en los beneficios que nos aportan
los métodos moleculares validados.
A. Flaquer › Sí. Para poder llegar a un diagnóstico más certero y, de esta forma,
poder diseñar tratamientos más personalizados y adecuados para las pacientes.
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Dr. Manel Algara
Dra. Ana
Calín
Dra. Amanda Flaquer
Oncología Radioterápica
H. del Mar
Oncología Radioterápica
H.U. Araba
Oncología Radioterápica
H.G.U. Gregorio Marañón
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¿Considera relevante conocer
la carga de enfermedad residual
ganglionar en el momento
de iniciar el tratamiento
radioterápico?
¿Qué retos supone para el oncólogo radioterápico el tratamiento
de la paciente sometida a tratamiento sistémico primario?
A. Calín › El uso generalizado del tratamiento sistémico primario (TSP) está
generando nuevas situaciones a resolver con respecto a las indicaciones del
tratamiento con radioterapia tras TSP y cirugía. Las guías y los consensos actuales
nos indican que el tratamiento de radioterapia así como el diseño de los volúmenes
deben seguir los mismos criterios teniendo en cuenta el diagnóstico inicial e
independientemente del TSP.
Sin embargo, sabemos que la estadificación patológica del tumor está influenciado
por la TSP, por lo que es necesario revisar algunos criterios de indicación y
volúmenes de tratamiento con radioterapia
Distintos estudios en marcha van a resolver las cuestiones relativas a si es necesario
el tratamiento ganglionar o no en pacientes con afectación ganglionar inicial que
responden completamente a TSP. Pero hasta ese momento, en los casos en los que
existe una respuesta patológica completa tras TSP, nos vamos a fijar en la situación
inicial para decidir el tratamiento con radioterapia ganglionar, de manera que si
hay afectación axilar confirmada al diagnóstico deberíamos tratar las cadenas
ganglionares en función del tipo de cirugía axilar (se añade nivel 1-2 axilar si no ha
habido linfadenectomía).
La carga de enfermedad residual ganglionar tras TSP es determinante para decidir qué
niveles ganglionares son necesarios incluir en el momento de la irradiación. Dado que
la TTL se correlaciona con el status axilar mejor que el número de ganglios afectados
y es independiente del tipo de cirugía axilar, sería una excelente herramienta
diagnóstica para la toma de decisión de tratamiento radioterápico tras TSP.
M. Algara › Sí. A mayor enfermedad residual, peor pronóstico y, por tanto, conocer la
carga residual nos ayudará a la toma de decisiones terapéuticas. Desgraciadamente,
no disponemos de estudios que relacionen intervalos de carga tumoral residual con
supervivencia o recidiva local tras tratamiento sistémico primario, tal como ocurre
sin neoadyuvancia.
A.Flaquer › Conocer la carga tumoral ganglionar nos aporta información
pronostica importante y nos ayuda a predecir el estado de los demás ganglios
(en caso de tener información únicamente del GC).
Al igual que la TTL ha servido de guía al cirujano para la extensión de la cirugía en
esta localización, los radiooncólogos la tendremos en consideración para decidir
la extensión de nuestro tratamiento, más si cabe en los casos en los que, aun
habiendo afectación axilar, se opta por no realizar linfadenectomía.
M. Algara › Actualmente es el mayor reto en neoplasia de
mama ya que no disponemos de un patrón estándar basado
en estudios aleatorizados; por ello, las decisiones se toman en
base a estudios retrospectivos y siguiendo los mismos criterios
que en los estudios sin tratamiento sistémico primario. Es muy
importante disponer de estudios para comprobar el papel del
tratamiento local en este escenario. Por este motivo decidimos
poner en marcha el estudio OPTIMAL IIa, que pretende
demostrar la no inferioridad de una radioterapia de niveles
bajos de la axila, sin linfadenectomía, en caso de negativización
del ganglio centinela mediante OSNA.
A.Flaquer › El tratamiento neodayuvante en cáncer de
mama ofrece una serie de beneficios para los pacientes
con cáncer de mama temprano, y es una opción importante
a considerar en los comités multidisciplinares. A pesar
de la evidencia científica que demuestra su eficacia, el
empleo de la terapia neoadyuvante varía ampliamente
en las diferentes unidades de mama. Tradicionalmente
su uso trata de conseguir el downstage en paciente
con cáncer localmente avanzado, pero cada vez es más
generalizado su uso para el tratamiento de pacientes con
estadio temprano. Grandes ensayos clínicos como EORTC
10902 y NSABP B-18 no han mostrado diferencias entre el
tratamiento sistémico administrado antes o después de la
cirugía en términos de supervivencia libre de enfermedad y
supervivencia global. De esta forma los diferentes equipos
multidisciplinares deben considerar los riesgos y los
beneficios al seleccionar pacientes que pueden beneficiarse
de la terapia neoadyuvante.
Uno de los retos a los que se enfrenta el Oncólogo radioterápico
en estos pacientes que han recibido terapia neoadyuvante
es si basar las decisiones de la radioterapia en los parámetros
tumorales previos o posteriores a la neoadyuvancia.
La radioterapia sobre lecho de mastectomía post-
neoadyuvancia, a día de hoy, también supone un reto para
nosotros. Datos extrapolados de ensayos sobre adyuvancia
sugieren que si, tras el tratamiento neoadyuvante los
ganglios siguen siendo positivos, es lógico considerar
radioterapia sobre lecho de mastectomía y, por supuesto,
sobre las áreas ganglionares de riesgo. Pero la controversia
viene cuando tras neoadyuvancia se ha conseguido una
respuesta completa tumoral y también ganglionar. Esto está
siendo abordado por estudios en curos aún (NSABP B-51
y RTOG 1304). Otro tema importante es la radioterapia
sobre niveles ganglionares tras tratamiento neoadyuvante.
Si se ha hecho una linfadenectomía y el estadio es ypN0-1
hay que tener en consideración si existen signos de
respuesta al tratamiento en estos ganglios a la hora de
decidir si irradiar o no y hablaríamos de irradiación de
niveles III y Supraclavicular nada más. En cambio si no se
ha realizado linfadenectomía y se realiza biopsia selectiva de
ganglio centinela que resulta positiva, habrá que plantearse
la irradiación de todos los niveles axilares.
En conclusión, la mayoría de las unidades de mama
siguen la premisa que defienden las guías nacionales
e internacionales que nos marcan que las indicaciones de
radioterapia tras terapia neoadyuvante deben basarse en el
peor estadio patológico y características tumorales previas
o posteriores al tratamiento.
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19
Oncología Médica
H. Clínic de Barcelona
La opinión del Oncólogo Médico
18
¿Qué importancia tiene
para el oncólogo médico un
diagnóstico preciso y con
capacidad pronóstica de la
enfermedad axilar?
01
A. Prat › Entender bien la carga tumoral (en mama y axila) que tiene la paciente en
el momento del diagnóstico, o tras tratamiento neoadyuvante, es clave para que el
oncólogo médico pueda tomar decisiones terapéuticas más precisas o personalizadas.
El motivo principal es que la información proporcionada por la carga tumoral
complementa la información biológica o molecular obtenida del tumor.
J. Albanell › El pronóstico es importante para ayudar a proponer a las pacientes
recibir o no quimioterapia, en caso de receptores hormonales positivos orientar a
las distintas estrategias de terapia hormonal (fármacos concretos y duración de 5 vs.
10 años) y en la enfermedad HER-2+ es posible que la afectación ganglionar ayude
a recomendar o no añadir Pertuzumab a la terapia adyuvante con Trastuzumab.
Por otro lado, lo más importante es la capacidad predictiva de la información,
es decir, que nos sirva de indicación del beneficio de terapias concretas. En este
sentido el desarrollo de plataformas genómicas han representado un avance
importante; alguna se ha incluido en el TNM actual para redefinir el estadiaje
pronóstico en cáncer de mama.
P. Sánchez Rovira › En el momento actual, la afectación axilar en el contexto
neoadyuvante constituye un aspecto controvertido. No en cuanto al tratamiento
sistémico, puesto que se programa en función de criterios moleculares de la
enfermedad, sino para en tratamiento quirúrgico de la axila.
Dr. Joan
Albanell
Dr. Pedro
Sánchez Rovira
Oncología Médica
Complejo Hospitalario
de Jaén
Oncología Médica
H. del Mar
Dr. Aleix Prat
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¿Cómo podemos integrar
los valores que proporcionan
los métodos moleculares
en la clasificación TNM?
03
¿Considera relevante conocer
la carga de enfermedad residual
ganglionar para el tratamiento
sistémico neoadyuvante?
02
J. Albanell › En general consideramos la enfermedad ganglionar post terapia
neoadyuvante de manera dicotómica; presencia o ausencia de enfermedad
residual ganglionar.
En el futuro conocer mejor el pronóstico post-terapia neoadyuvante, y en particular
si confiere valor predictivo, puede ser de ayuda para refinar estrategias de terapia
hormonal o antiHER2 adyuvantes.
P. Sánchez Rovira › Tras tratamiento neoadyuvante podría ser interesante
en dos situaciones, solo si existe enfermedad ganglionar positiva al inicio del
tratamiento sistémico primario:
› Confirmar la negativización tras tratamiento sistémico para evitar
linfadenectomía.
› Diseño de ensayos clínicos dentro de la adyuvancia tras quedar
enfermedad residual en neoadyuvancia.
A. Prat › Ahora el reto es integrar todos estos datos clínicamente útiles en un solo valor
o test. Nuestra mente no es capaz de hacerlo. Por suerte, disponemos ya de diversos
test pronósticos que han empezado a integrar datos provenientes de la carga tumoral
y la genómica del tumor con gran éxito. El futuro pasa por seguir mejorando estos test
para que nos proporcionen información cada vez más precisa.
J. Albanell › Los referidos a estudio ganglionar por métodos moleculares deberían
demostrar que influyen en el pronóstico y, en particular, en la toma de decisiones
terapéuticas de manera consistente e independiente de los métodos tradicionales
de estudio ganglionar. Esto requiere ensayos clínicos prospectivos-retrospectivos
para una primera validación, y estudios prospectivos para la validación final.
P. Sánchez Rovira › Se necesitaría estudios prospectivos con un número
importante de pacientes. Pero sería deseable.
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B I B L I O G R A F Í A
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