ESTADO ACTUAL DE LA

ADYUVANCIA Y NEOADYUVANCIA

EN CÁNCER DE RIÑÓN

Xavier García del Muro Solans

Institut Català d’Oncologia. Barcelona

Guadalajara, Junio 2011

Riesgo de recidiva tras la nefrectomía en CR

Rabinovitch R. JCO 1994

• 172 pts nefrectomizados por CCR en MSKCC

• SG a 7años: 80%. Recidiva Local: 5%. Metástasis: 26%

• Factores predictivos de metástasis: - Afectación ganglionar

- Extensión a vena renal

Pronóstico del CR mediante un sistema integrado en 468 pts CR localizado (N0M0):

UCLA Integrated Staging System (UISS)

Zisman A. JCO 2002

SG a 5 años: 83% 72% 44%

Tumor Stage, Size, Grade and Necrosis: the SSIGN score for patients with clear cell renal cell carcinoma

Frank I. J Urol 2002Leibovich BC. Cancer 2003

Carbonic Anhydrase IX is not an independent predictor of outcome for patients with CCRCC

CAIX was strongly expressed in 730 pts with CCRCC. Univariately low CAIX was associated with poor survival. However, this effect was not observed when adjusting for grade and necrosis

Leibovich BC. J Clin Oncol 2007

Molecular and Clinic integrated system to predict the survival of patients with metastatis RCC

Kim HL. J Urol 2005

Identificación de la población de pacientes con elevado riesgo de recidiva tras la nefrectomía

• Factores pronósticos usados en la valoración del riesgo:

Estadío Tumor

Tamaño tumoral

Grado nuclear de Fürhman

ECOG Performance Status

Afectación ganglionar regional

Extensión a vena renal

Presencia de necrosis

• Existe una población de pts con CCR localizado de alto

riesgo de recidiva que serían candidatos a Tto adyuvante

Randomized trials of adjuvant therapy after Randomized trials of adjuvant therapy after nephrectomy for high-risk RCCnephrectomy for high-risk RCC

TreatmentTreatment OutcomeOutcome

RT vs. observationRT vs. observation Survival (NS)Survival (NS)

MPA vs. MPA vs. observation observation Relapse rate (NS)Relapse rate (NS)

Tm cells + BCG vs. observationTm cells + BCG vs. observation DFS (NS)DFS (NS)

INF vs. observationINF vs. observation Survival (NS)Survival (NS)

HD-IL 2 vs. observationHD-IL 2 vs. observation DFS DFS (NS)(NS)

INF + IL-2 + 5FU vs observationINF + IL-2 + 5FU vs observation OS (p=.02)OS (p=.02)

Tm cell vaccine vs. observationTm cell vaccine vs. observation 5y PFS (p=.02) 5y PFS (p=.02)

HSPPC-96 Vaccine vs observ.HSPPC-96 Vaccine vs observ. RFS (NS)RFS (NS)

ThalidomideThalidomide 3y RFS (p=.02)3y RFS (p=.02)

INTERFERON- alfa

• Citoquina de efecto inmunomodulador y antiangiogénico

• RR 15% en CCR avanzado. Se asoció a aumento de la SG en 2 ensayos fase III en enf. avanzada

EnsayoEnsayoss randomizado randomizadoss fase III de INF fase III de INF adyuvante en CCRadyuvante en CCR

AutorAutor nn PtsPts ResultadosResultados pp

PizzocaroPizzocaro 257257 Est II/IIIEst II/III No dif. TTPNo dif. TTP NSNS

MessingMessing 285285 No dif. SGNo dif. SG NSNS

Pizzocaro G. JCO 2001

Messing EM. JCO 2003

INTERLEUQUINA-2• Citoquina de potente efecto inmunomodulador. RR 15% , un tercio RC, algunas de ellas de larga duración

• >300 regímenes utilizados. Mejores resultados con IL-2 iv a dosis altas que dosis bajas iv o sc (Yang. JCO-03)

Ensayo randomizado fase III de Ensayo randomizado fase III de IL-2IL-2 i.v. a dosis altas adyuvantei.v. a dosis altas adyuvante

AutorAutor nn PtsPts ResultadosResultados pp

ClarkClark 4444 No dif en SLRNo dif en SLR NSNS

(Cierre precoz por ausencia de actividad a 2 años)(Cierre precoz por ausencia de actividad a 2 años)

Clark JL. JCO 2003

Atzpodien J. Br J Cancer 2005

• Ensayo randomizado fase III en 203 pts pT3bc-T4 N0

• IL-2 sc, INF alfa sc y 5-FU ev x 8 sem vs observ.

IL-2 en combinación con INF

Wood C. Lancet 2008

Ensayo randomizado fase III de Tto adyuvante con vacuna autóloga (HSPPC-96, vitespen)

• Vacuna autóloga realizada a partir de purificación de Heat shock peptide protein complex del Tm renal

• 728 pts CR alto riesgo

• Vitespen vs observac.

• No diferencias en SLR

Ensayo randomizado fase III de Tto adyuvante con vacuna de células tumorales renales autólogas

• PTS: n=558 con CCR pT2-3b N0 M0 tras nefrectomía

• Tto: Vacuna de células tumorales renales autólogas x 6 meses vs. observación

• 379 pts evaluables por intención de tratar ( 174 excluidos por no cumplir criterios postoperatorios: AP, TNM, o no preparación vacuna)

• Toxicidad: 12 efectos adversos leves a moderados. No diferencias entre ambos brazos

Jocham D. Lancet 2004

Ensayo randomizado fase III de Tto adyuvante con vacuna de células tumorales renales autólogas

Jocham D. Lancet 2004

SLE a 5 años: 77% v. 67%. Por estadios: sólo dif. en pT3

Otros ensayos randomizados fase III de Tto adyuvante en Carcinoma Renal

• TALIDOMIDA: Cierre precozEnsayo fase III abierto de Talidomida vs observación Pacientes con CCR de alto riesgo T2-T4, N0-1Cierre precoz tras análisis intermedio: 46 pts

RFS 3 a: Talidomida 29% vs Observac 69% (p=.02)

Margulis V. Urology 2009

• WX-G250 (Rencarex): En curso

Anhidrasa carbónica IX, expresada en 94% CCCR. Niveles altos mejor pronóst, y mejor respuesta IL-2 WX-G250 es Ac. IgG monoclonal frente a CA IX

Ensayo fase III randomizado de WX-G250 iv semanal x 24 sem. frente a placebo (ARISER) que ha incluido 864 pts. Con CCR de alto riesgo. En fase de seguimiento desde feb-09

Renal Cell Cancer: Pathways and Active Drugs

Six targeted agents have shown evidence of clinical efficacy in phase III studies

Line oftreatment

OS (months)

PFS(months)

Sorafenib Sorafenib vsvs placebo placebo 2nd 17.8 17.8 vs vs 15.215.2 5.5 5.5 vs vs 2.82.8

SunitinibSunitinib vsvs IFNIFN 1st 26.4 26.4 vsvs 21.8 21.8 11 11 vsvs 5 5

TemsirolimusTemsirolimus vsvs IFNIFN 1st (Poor risk) 10.9 10.9 vsvs 7.3 7.3 5.5 5.5 vsvs 3.1 3.1

Bevacizumab + IFNBevacizumab + IFN vs vs placebo + IFNplacebo + IFN 1st 23.3 23.3 vs vs 21.3 21.3 10.2 10.2 vsvs 5.4 5.4

Bevacizumab + IFNBevacizumab + IFN vsvs IFNIFN 1st 18.3 18.3 vs vs 17.4 17.4 8.5 8.5 vsvs 5.2 5.2

Everolimus Everolimus vsvs placebo placebo

2nd 14.814.8 vs vs 14.414.4 4.9 4.9 vsvs 1.9 1.9

Pazopanib Pazopanib vsvs placebo placebo

1st ------ 9.2 9.2 vsvs 4.2 4.2

Ensayo randomizado fase III de Tto adyuvante con Sunitinib en CR de alto riesgo (S-TRAC)

• Ensayo multicéntrico internacional doble ciego

• Diseño: n= 290 pts Endpoint: SLE.

• Inicio: Sept 2007. En fase de reclutamiento

Ensayo randomizado fase III de Tto adyuvante con Sorafenib en CR de alto riesgo (SORCE)

• Ensayo multicéntrico EORTC-MRC- Grupos coop.

• Pts: Nefrectomía por CCR localizado (Score de Leibovich 3-8)

• Diseño: n= 1656 pts Endpoint: SLE

• Inicio: Junio 2007. En fase de reclutamiento

Ensayo randomizado fase III de Tto adyuvante con Sunitinib vs Sorafenib vs Placebo en CR (ASSURE)

• ECOG 2805: n= 1923 pts Endpoint: SLE. 1 año Tto

• Pts: UISS score. Tipos células claras / no cel. claras

• Inicio: Mayo 2006. En fase de reclutamiento

Ensayo randomizado fase III de Tto adyuvante con Everolimus vs Placebo en CR (EVEREST)

• SWOG S0931: n= 1923 pts Endpoint: SLE. 1 año Tto• Pts: riesgo alto o intermedio patológico. • Tipos células claras / no cel. claras• Inicio: feb 2010. En fase de reclutamiento

Ensayo randomizado fase III de Tto adyuvante con Pazopanib vs Placebo en CR (PROTECT)

• GSK: n= 1923 pts Endpoint: SLE. 1 año Tto

• Pts: CCRCC, criterios riesgo: Grado, pT, pN

• Inicio: Nov 2010

ENSAYOS DE RECIENTE APERTURAENSAYOS DE RECIENTE APERTURA

NEOADYUVANCIA EN CANCER DE RIÑNEOADYUVANCIA EN CANCER DE RIÑÓNÓN

• Administración de Tto sistémico preoperatorio en CR

localizado, cuyos objetivos potenciales serían:

- Reducir la extensión de la cirugía

- Mejorar los resultados terapéuticos

• Tto sistémico en CR metastásico, previo a la realización

de nefrectomía citorreductora:

- Evitar la cirugía en pts que progresan al Tto

CUESTIONES EMERGENTES: Seguridad uso preop. TKI,

respuesta Tm primario, duración óptima Tto, situaciones a tratar

QuickTime™ and a decompressorare needed to see this picture.• Prospective study of preoperative Sorafenib in 30 pts candidates to nephrectomy, to assess toxicities, surgical complications and tumor responses

• 17 pts had localized and 13 metastatic disease • 2 PR and 26 SD• All pts were able to proceed with nephrectomy and no complications related to sorafenib were observed

Ensayo randomizado fase III para valorar la importancia

de la nefrectomía en CR metastásico (CARMENA)

• Sunitinib + nefrectomía vs Sunitinib solo • Endpoint principal: Supervivencia Global • 576 Ptes con CCCR metastásico. En fase de reclutamiento

Ensayo randomizado fase III de cirugía inmediata vs

cirugía tras sunitinib en CR metastásico (EORTC-30073)

ENSAYOS FASE IIII DE NEOADYUVANCIAENSAYOS FASE IIII DE NEOADYUVANCIA

• Compara Sunitinib + nefrectomía inmediata vs diferida• Endpoint principal: Supervivencia Global • 458 Ptes con CCCR metastásico. En fase de reclutamiento

CONCLUSIONES

• Existe un subgrupo de pts con CCR que poseen alto riesgo

de metástasis tras la nefrectomía, que serían candidatos a

recibir Tto adyuvante. La aparición de VEGFi, efectivos en la

enfermedad avanzada, abre grandes expectativas en la

adyuvancia

• La experiencia con TKI neoadyuvante es escasa. Podría ser

útil en enf localizada, y también en la diseminada. Los datos

iniciales sugieren que no hay aumento de complic. quirúrgicas

• Es importante la inclusión de pts en ensayos que ayuden a

clarificar el papel de estos tratamiento