MR avbildningens rolle i persontilpasset kreftdiagnostikk og behandling Tone F. BathenProfessorInstitutt for Sirkulasjon og BildediagnostikkDet Medisinske FakultetNTNU

2

MR Cancer gruppen

• Tverrfaglig forskningsgruppe, NTNU• Det integrerte universitetssykehuset

Tone F. Bathen Professor, leder

Siver Moestue, May Britt TessemFørsteamanuenser, nestledere

8 Post Doc, 12 PhD, 2 forskerlinjestudenter2 senioringeniørermaster/hovedoppgavestudenter,

3

Visjon

«MR teknologi for bedre kreftbehandling og pasientomsorg»

Hovedfokus på bryst og prostatakreft

TEKNOLOGIGI

PASIENTFORSKNING

KLINIKK

4

Litt kort historie om MR• MRI ble «oppdaget» på 1970-tallet

(Nobelpris i 2003)

• Den første MR scanneren kom til Norge i 1985 (1986 til Trondheim)

• Ble i første omgang hovedsakelig brukt til avbildning av hjerne/sentralnervesystem. Anatomiske forskjeller i friskt og patologisk vev.

• Nå er MR avbildning standard i de fleste utredninger ved et sykehus.

Peter Mansfield og Paul Lauterbur

5

Fra anatomisk til funksjonell avbildning

MULTIPARAMETRISK MR

Anatomi Vaskularitet Celletetthet

6

T2 vektet avbildning

MRS

Diffusjon

Kontrastavbildning

?Forskning har vært nødvendig for å oppnå dette!

HardwareBildesekvenserKontrastmidlerBildeanalyse

7

Statistikk

• Befolkningsøkning, aldrende befolkning – kreftutfordringen øker

• Innføring av pakkeforløp for kreft

25% økning siden 2012

0

50 000

100 000

150 000

200 000

250 000

2012 2013 2014 2015

Antall henvisninger til bildediagnostikk totalt St. Olavs Hospital

 ‐

 5 000

 10 000

 15 000

 20 000

 25 000

2012 2013 2014 2015

Antall henvisninger til MR totaltSt. Olavs Hospital

8

Pakkeforløp for kreft

• Formål: trygghet og forutsigbarhet for pasienten ved mistanke om kreft

• Eksempel fra prostatakreft:

Tid fra behandlingsplan til f.eks. operasjon: Maks. 32 dagerTid fra henvisning til operasjon: Maks. 66 dager

1 10 15 23

Henvisning mottatt fra fastlege

20

MR undersøkelse

Biopsi BiopsisvarPlanlegge behandling

Behandling/ behandlingsplan

DAGDAG

9

• Antall krefttilfeller øker (Populasjons økning/aldring)• Antall henvisninger øker• Data pr. undersøkelse øker• Bildetolkning i stor grad basert på manuell,

erfaringsbasert, kvalitativ tolkning

Utfordringer i MR diagnostikk av kreft

Foto: Geir Mogen/NTNU

10Kreftforeningens kampanje 2013

11

Persontilpasset behandling

• Kreft er en heterogen sykdom• Kreftbehandling er utfordrende

Hvem trenger behandling?

Unngå unødvendig behandling

Bivirkninger

Kostnader

Hvem skal bestemme hvilken behandling pasienten skal få?

Rett behandling

Til den rette pasienten

Til rett tid

12

Hva trenger vi?

Metoder for:– Sikker deteksjon– Stratifisere pasienter til rett behandling– Måle tidlig respons på behandling– Påvise tilbakefall

13

Viktige områder for forskning innen MR og kreft• Utvikle MR protokoller som er tidseffektive, sensitive og

robuste

• Utvikle metoder som tar i bruk mer av informasjonen som ligger lagret i bildene

• Øke forståelsen av sammenhengen mellom informasjon som ligger i MR bildet og molekylære/strukturelle egenskaper av kreft

• Etablere metodikk som medfører mer automatisering og bedre beslutningsstøtte for radiologer/klinikere

14

Eksempler fra pågående forskning

15

Dilemmaet i prostatakreft

• Vanligste kreftform hos menn i Norge– 4889 nye tilfeller i 2014– 1093 dødsfall i 2014

• Hva er sjansen for å dø av prostatakreft?• Aggressiv versus «sovende» kreft?• Behandling versus aktiv overvåkning?

• Diagnostikk – PSA, palpasjon, MR, biopsi, Gleason Score

PSA

Prostata spesifikt antigen

Helsedirektoratet anbefaler ikke 

screening bastertpå PSA i 

symptomfrie menn

Gleason ScoreHistologisk verifisering/gradering

Dominerende + sekundær grad

Score 4‐5 lavgradigScore 5‐7a intermediær

Score 7b‐9 høygradig

Gleason ScoreHistologisk verifisering/gradering

Dominerende + sekundær grad

Score 4‐5 lavgradigScore 5‐7a intermediær

Score 7b‐9 høygradig

16

Deteksjon av prostatakreft• Tradisjonelt: diagnostikk ved TRUS biopsi

• Pakkeforløp: MR før biopsi

Biopsering - TRUS Biopsering - MR guidet

Identifisere mulig lesjon med mpMR

17

Foto: Geir Mogen/NTNU

Biopsien tas mens pasienten ligger i skanneren

18

Status ved NTNU/St. Olavs

• Studie med pågående rekruttering– Økt sensitivitet/spesifisitet for

deteksjon av kreft?– Færre komplikasjoner?

• Rask tatt opp i klinisk rutine for pasienter med flere runder negativ eller uavklart TRUS

– Høy treffsikkerhet– Endelig avklaring– Endret oppfølging

randomisering

TRUS MRGB

Dersom positiv MR

Mistanke om kreft basert på forhøyet PSA

Konklusjon fra retrospektiv gjennomgang

19

Deteksjon av prostatakreft forts.

• Til tross for mpMRI – å skille mellom aggressiv og «sovende» (indolent) prostatakreft er vanskelig

• Kan teksturanalyse hente ut bildeinformasjon som «et øye ikke ser»?

Entropy N i, j log N i, j

ji

321

1

2

3

1 0

1 1+1=2

2

0 3 2

1

1 3 2 3

2331

3

2222

2 1 1

Gray-scale image Gray-levels Horizontal (0°) GLCM

Abstrakte mål på hvordanintensiteten i bildene erfordelt.

b

DWI

DCE

aT2WI series

Histology slide

c

ADC map Ktrans map

0°

45°

90°

135°

T2WI texture analysis Ve map

20

Entropi skiller Gleason 3+4 fra Gleason 4+3

21

Fra MULTIPARAMETRISK til MULTIMODALFra MULTIPARAMETRISK til MULTIMODAL

NRK februar 2012

22

Fysiologi

metabolisme

Anatomi

MRI

Multi‐parametrisk MR

PET PET/MR

MRAnatomi (T2WI & T1WI)

Multi‐parametrisk MR Anatomi (T2WI & T1WI)Cellularitet (DWI)Vaskularitet (DCE MRI)

PET Metabolisme

Hybrid PET/MR

T2W PETDCEDWI

Hvorfor PET/MR?Komplementære modaliteter

23

Men i hvilke kliniske problemstillinger?

• Få pasienter henvises på klinisk indikasjon til denne scanneren

Foto: Geir Mogen/NTNU

24

PET/MR for lymfeknutestaging i høy-risiko prostatakreft

• MR: God på deteksjon og lokalisering samt påvisning av tumorvekst utenfor prostatakapselen

• MR: påvisning av spredning til lymfeknuter kan være utfordrende => PET kan være et nyttig tillegg

• Tracer: hvilken, fra hvor, halveringstid

+ PET

N‐stadie

T‐stadie

Deteksjon & Lokalisering

MRI

18F‐Fluciclovine(FACBC)

Aminosyreanalog

Halveringstid ca. 110 minutter

25

• PET/MR av hele bekkenområdet i høyrisikopasienter• Prostatektomi med utvidet

bekkenlymfeknute disseksjon (ePLND)• Histologi – gullstandard

LN metastasis~16x8 mm~1.2mm

Lymfeknutemetastaser påvist i 10 av 26 pasienter ved histologi

Studieoppsett

26

Foreløpige resultat viser at spesifisitet øker

MR PET‐MRSensitivitet 40% 40%Spesifisitet 87.5% 100%

Falsk negative lymfeknuter: median ~3.5 mm Sann positive lymfeknuter: median ~22 mm

• Fortsatt lav sensitivitet:Kan ikke erstatte den prognostiske informasjonen fra ePLND

• Men høy spesifisitet:  Tilpasning av kirurgisk templatområdeEvt. ikke operere dersom lymfeknute med spredning er utenfor templatområde

27

Men hva med informasjonen fra prostata?

HistopathologyGS: 4+5

T2WI ADC Ktrans PET ‐T2 fusion

Pasient: 71 år, PSA 10.7 ng/ml, klinisk stadie T2, og Gleason score fradiagnostiske biopsier 4+5

28

• Ekstraksjon av 8 bildeparametere (fra mpMR og PET)• Klassifisering av tumor versus benigne voxler (Random

Forest )• «Leave-patient-out validering»

Overført til MR (T2W)

tumorbenigne lesjoner (BPH + inflam.)

normalt vev (alt annet)

Histologi

tumor, benign hyperplasi (BPH) og inflammasjon markert av 

patolog

T2W

29

PET

MR

pet/mr

Kombinasjon av både PET og MR parametere gir best klassifikasjon

Individuelle parametere Kombinerte parameterenT2W b800 ADC Ktrans Kep SUV5-10 SUV18-23 SUV33-38 mr pet pet/mr

AUROC 0.65 0.58 0.79 0.56 0.53 0.62 0.72 0.77 0.80 0.80 0.85Sensitivity 0.67 0.51 0.68 0.56 0.51 0.58 0.63 0.70 0.70 0.72 0.76Specificity 0.57 0.63 0.77 0.53 0.52 0.61 0.69 0.73 0.75 0.74 0.78

30

Eksempel fra en av pasientene

31

ADRESSA februar2015

Nå installeres syklotron ved St. Olavs/NTNU…..Nå installeres syklotron ved St. Olavs/NTNU…..

32

Oppsummering

• Etterspørsel på bildediagnostikk i forbindelse med kreftdiagnostikk og behandling øker

• MR avbildning har en viktig rolle i dette• Kompleksiteten i den tilgjengelige bildeinformasjonen

øker • Det er behov for forskning som bidrar til optimal bruk

– Hvilke bildemodaliteter skal brukes til hvilke pasientgrupper og når!

BMR protokoller/sekvenser Bildeanalyser

Bedre beslutningsstøttePersontilpasset diagnostikk og 

behandling

33

TakkSt. Olavs HospitalHelena BertilssonAnders AngelsenSverre LangørgenBrage Kruger-StokkeArne SolbergHeidi KnobelTorgrim TandstadØystein StørkersenTrond Viset

Sjukehuset i ÅlesundOlbjørn Klepp

Internasjonalt:Radboud University NijmegenJohns Hopkins School of Medicine, USUniversity of California San Francisco, US

MR Cancer gruppen, NTNU