Može li AntiMüllerov hormon predvidjeti rezultate IVF ?

Prof.dr.sc.Branko Radaković

Zavod za Humanu reprodukciju Klinika za ženske bolesti i porode KBC i Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu, Petrova 13

AMH - fiziologija

• dimerički glikoprotein, TGF-beta (Josso, PGFR, 1990)• AMH II rp. na gonadama i mezenhimalnim stanicama

uz Mullerove kanale (DiClemente, MCE, 2003), AMH I rp, ALK 2,3,4? (Visser, MCE, 2003)

• značajna uloga u diferencijaciji muškog spola, Sertolijeve stanice od 6. tj. gestacije (Munsterberg, D, 1991)

• u fetalnom ovariju granuloza stanice preantralnih i antralnih folikula, najranije od 32. do 36. tj. (Rajpert-DeMeytz, JCEM, 1999)

• u odrasloj dobi žene – granuloza stanice preantralnih i malih antralnih folikula (Wienen, MHR, 2004)

AMH – definicija i karakteristike

• u folikulima koji su odabrani (aktivirani) iz skupine primordijalnih folikula – a nisu još selekcionirani za dominaciju (Hrobe, BR, 1994)

• regulira folikulogenezu:• inhibira odabir primordijalnog folikula u mirovanju za fazu

rasta (Carlson, HR, 2006)• umanjuje poticajni učinak FSH na rast folikula (Durlinger, E,

2001)

• koregulator steroidogeneze u granuloza stanicama• inhibicija rasta GC i aromataze (Andersen, HR, 2006)

• koncentracija u serumu - odraz veličine kohorte malih folikula u rastu – odraz broja rezidualnih primordijalnih folikula (Fanchin, HR, 2003)

AMH - fiziologija

La Marca A. et al. Hum Reproduct 2010

AMH uloga u folikulogenezi i regrutaciji folikula

AMH – fiziologija u žene

• kod rođenja gotovo nemjerljiv• 2-4 g. – suptilni porast• u odrasloj dobi – stabilna razina do pada rezervi ovarija• poslije menopauze nemjerljiv

La Marca, JCEM, 2009• isključivo se luči iz ovarija (La Marca, JSGI, 2005)• varijacije tijekom ciklusa (rana LF),ali i između ciklusa od

+3% do-19% Stenli, FS, 2008, 2009

• za kliničku upotrebu prihvaćeno da su to male oscilacije, stoga je prihvaćeno da se razina AMH u serumu može određivati tijekom cijelog ciklusa

La Marca, HRU, 2010

La Marca A et al. Hum Reproduct 2010.

Razina AMH tijekom dobi i menstracijskog ciklusa žene

Klinička primjena AMH u žena

• disfunkcija ovarija• hipo i hipergonadotropna stanja• PCOS

• procjena rezervi ovarija (RO)• reprodukcijska sposobnost ovarija• predviđanje individualne dobi menopauze• procjena reprodukcijskog oštećenja jajnika poslije kirurške

intervencije ili kemoterapija

• dijagnoza tumora ( granuloza stanični tumor )

• predviđanje rezultata IVF-a

AMH – biljeg predviđanja rezultata IVF

• predviđanje kvantitativnog odgovora ovarija• slab odgovor (“poor response”) ili opoziv ciklusa (“cycle

cancellation”)• prejaki odgovor (“hyper response”) i OHSS

• predviđanje kvalitativnog odgovora ovarija• kvaliteta oocita i embrija• trudnoća (PR), porod živog djeteta (LBR)

La Marca A et al. Hum Reproduct 2010.

AMH – biljeg odgovora ovarija na SO/IVF

AMH – biljeg odgovora ovarija na SO/IVFZaključci studija (2002-2008)

• prvi članak AMH/d3-broj dobivenih oocita - SO/IVF• AMH – 2x viši u žena s 11/6 oocita

Seifer, FS, 2002• većina retrospektivnih i prospektivnih studija – korelacija

AMH u serumu i broja dobivenih oocita• AMH/serum – bolji biljeg predviđenja odgovora ovarija od

dobi, FSH, E2 i inhibina B• gotovo sve studije – značajna korelacija AMH i AFC u

predviđanju odgovora ovarija• AMH – bolji od AFC (Ficcicioglu, FS, 2006, Mcllveen, HR,

2007)• AFC bolji od AMH (Eldar-Geva, HR, 2005, Kwee, FS,

2007)

• AMH/AFC podjednako (Van Rooy, HR, 2002, Muttukrishna, BJOG, 2005, Elgindy, FS, 2008, Lekamge, BMO, 2008 i Jayaprakasan, FS, 2008)

• AMH i AFC – podjednaka mogućnost predviđanja odgovora ovarija na SO/IVF

• Meta-analiza, 30 studija, AMH u serumu – predviđanje odgovora ovarija na SO/IVF• 13 studija – AMH bolji• 17 studija – AFC bolji• AMH i AFC-podjednaka razina kliničke sigurnosti za

predviđanje odgovora ovarija na SO/IVF

Broer, FS, 2008

La Marca A et al. Hum Reproduct 2010.

AMH – biljeg predviđanja slabog odgovora na SO/IVF

• određivanje razine AMH u serumu prije početka postupka SO/IVF može biti korisno za predviđanje rizika slabog odgovora ili čak opoziva ciklusa

• osjetljivost od 44-97%• specifičnost od 41-100% (50% studija više od 85%)

• AMH/s i AFC - predviđanje slabog odgovora na SO/IVF• AFC i AMH najznačajniji• AFC i AMH podjednako vrijedni• ne mogu predvidjeti neuspješne ishode /izostanak trudnoće

Jayapraksan, FS, 2010

AMH – biljeg predviđanja slabog odgovora na SO/IVF

Zaključak studija (2002-2008)

• AMH u serumu prije početka SO – značajno viša bazalna razina u žena u kojih je dobiven prejaki odgovor na SO/IVF ili je došlo do razvoja OHSS

Elder-Geva, HR, 2005, La Marca, HR, 2007Nelson, HR, 2007, Lee, HR, 2008, Nardo, FS,

2008

• AMH i AFC – u predviđanju prejakog odgovora na SO/IVF• meta-analiza

• 9 studija AMH, se 82%, sp 76%• 5 studija AFC, se 82%, sp 80%• nema statistički značajne razlike

• AMH i AFC su podjednako korisni i sigurni u predviđanju jakog odgovora na SO/IVF

Broer, HRU, 2011

AMH – biljeg predviđanja prejakog odgovora ovarija i OHSS na SO/IVF

Značenje AMH u predviđanju prejakog odgovora na SO/IVF ili OHSS

• AMH – “cut-off” vrijednost > 3,5 ng/ml – prejaki odgovor i/ili OHSS (Lee, HR, 2008 i Nardo, FS, 2008)

• AMH bolji od dobi, BMI, podjednako dobar kao broj folikula i razina E2/dan hCG (Lee, HR, 2008)

• AMH – korisna informacija za primjenu pacijentu prilagođenih protokola SO/IVF – prevencija OHSS

• AMH/kvaliteta oocite – značajna korelacija

Hazout, FS, 2004, Ebner, HR, 2006

Silberstein, HR, 2006, Cupisti, EJMR, 2007

Fanchin, JCEM, 2007, Lekamge, RBO, 2007

• AMH/morfologija embrija – značajna korelacijaSilberstein, HR, 2006

• druge studije to nisu potvrdile

Smeenk, FS, 2007

Lia Fong, RBO, 2008

AMH/s – biljeg predviđanja kvalitativnog odgovora ovarija na SO/IVF

Studije AMH/FF• AMH/dan aspiracije, veliki i mali folikuli

• 3x viša razina – mali/veliki folikul• pozitivna korelacija s AFC, 3d., brojem folikula u rastu na dan

hCG i brojem dobivenih oocita nakon aspiracije folikula

Ti nalazi su potaknuli razmišljanje :• AMH/serum – predskazuje broj antralnih folikula, ali možda i

individualnu moć pojedinih folikula da stvaraju više AMH• AMH/serum – predskazuje kvantitativni, ali bi mogao i kvalitativni

odgovor na SO/IVF ?!

Fanchin, FS, 2005

AMH – biljeg predviđanja kvalitativnog odgovora ovarija na SO/IVF

AMH/FF• prospektivna studija,118 ciklusa – 1 dominantni folikul• porastom razine AMH – dramatičan porast IR, CPR i

OPR• morfologija embrija je slična u svim promatranim

grupama, razina AMH/FF – dodatni čimbenik selekcije oocita za inseminaciju (posebno važno za zemlje sa restriktivnim zakonima o MO)

Fanchin, JCEM, 2007• značajno povišen u FF oocita žena koje su zanijele u

postupku IVF

Wunder, FS, 2008

AMH – biljeg predviđanja kvalitativnog odgovora ovarija na SO/IVF

AMH/serum• na dan hCG - korelacija sa kvalitetom embrija• viši AMH – viši IR (ali ne i PR)

Silberstein, HR, 2006

• nedostaje konzistentna korelacija AMH i morfologije embrija, te učestalosti aneuploidije

• čini se da AMH/serum ne može biti pouzdan biljeg kvalitete embrija

Lia Fong, RBO, 2008

AMH – biljeg predviđanja kvalitete embrija nakon SO/IVF

AMH – biljeg predviđanja trudnoće u postupku IVF

• AMH/serum – nije koristan, niti pouzdan biljeg predviđanja trudnoće u postupku IVF (većina studija)

• neke studije izvijestile o “cut-off” vrijednostima za AMH/serum koja značajno razdvaja žene s predvidivom trudnoćom/ bez šanse za trudnoću

Elder-Geva, HR, 2005 (56 pacijentica)

Elgindi, FS, 2008 (33 pac.)

Lekamge, BMO, 2007 (109 pac.)

• AMH/serum – CPR/svježi i odmrznuti embriji• žene s nižom razinom AMH/s (<14pmol/l) – manje oocita i

embrija, ali i 50% manji CPR/ po ciklusu, u odnosu na skupinu s višom razinom (> 14 pmol/l)

• zbog manjeg broja oocita?

Lekamge, BMO, 2007

• d3 IVF ciklusa, PCOS, AMH/s – FR, IR, CPR• AMH ≥ 3.01 ng/ml – predviđa FR• AMH ≥ 3.2 ng/ml – predviđa IR i CPR (se 75,6% i sp 77,3%)• AMH/3d, FR, IR, CPR – statistički značajna korelacija

Kaya, FS, 2010• dobne skupine – A<34, B 34-37, C 38-41, D≥42 god.• AMH/s – I ≤ 29, II 0,30-1,2, III ≥ 1,21 ng/ml

• < 34 g., AMH ≤ 0,29 ng/ml – bez trudnoće

34-31 g.- AMH/PR značajno pozitivna korelacija

> 42 g., AMH ≤ 0,29 ng/ml – PR 3%• ograničena vrijednost AMH predviđanja PR osim između 34-41 g.,

viši AMH/serum, značajno veća šansa za PR Wang,RBO,2010

AMH – biljeg predviđanja trudnoće u postupku IVF

• AMH bolji od inhibina B, E2 i AFC za predviđanje ishoda IVF

• AMH/s – “cut-off point” – 2,97 ng/ml za predviđanje slabog odgovora na SO (se. 100%, sp. 89.6%)

• ne može predvidjeti neuspjeh postupka IVF

Kunt, AGO, 2011• AMH/s i povišeni FSH – predviđanje trudnoće u IVF• AMH, A ≤ 0,6 ng/ml, B ≥ 0,6 ng/ml, FSH ≥ 10• A/B 2x više oocita, veći broj embrija 3d, 35% manje

opozvanih ciklusa i više CPR (nestatistički značajno)• korisno za prognozu u žena sa višim razinama FSH

Buyuk, FS, 2011

AMH – biljeg predviđanja trudnoće u postupku IVF

AMH – biljeg predviđanja poroda živorođenog djeteta poslije IVF (LBR)

• LBR dramatično raste s višim AMH (samo kada je bazalna razina < 7,8 pmol/l)

• bazalna razina AMH bi mogla predvidjeti vjerojatnost trudnoće i LBR poslije IVF, ali ne i trudnoću i LBR

Nelson, HR, 2007

• pregledni članak i rasprava o znanstvenim dokazima o vrijednosti AMH/s u predviđanju uspješnosti IVF• podjednako vrijedan za predviđanje slabog i jakog odgovora

ovarija na SO/IVF• kontradiktorni i nedostatni dokazi o mogućnosti predviđanja PR

ili LBR

Loch, HR, 2011

• AMH/LBR u žena s ekstremno niskim AMH/s• AMH < 0,1-0,4 ng/ml• < 42 g. - 14,3% LBR• > 42 g. – 3,4 % LBR

• ekstremno niska razina AMH ne može biti razlog odustajanju od IVF, ali je korisna za konzultacije s pacijentima

Weghofer, HR, 2011

AMH – biljeg predviđanja poroda živorođenog djeteta poslije IVF (LBR)

• prospektivna studija, 704 pacijentice, 3d, AMH i FSH• A. AMH ≤ 2 ng/ml, FSH ≤ 10 mIU/ml (studirana grupa)• B. AMH ≥ 2 ng/ml, FSH ≤ 10 mIU/ml (kontrolna grupa)• C. AMH ≤ 2 ng/ml, FSH ≥ 10 mIU/ml (smanjene RO)

• A značajno lošiji rezultati od B, slično kao C, dosta opozvanih ciklusa

• kada je niski AMH – slabiji odgovor bez obzira na FSH• 18% trudnoća u skupini A nije razočaravajuće, ali važno

je upozoriti pacijente da se radi o mogućnosti slabijeg odgovora ili čak opoziva ciklusa za IVF

Grzegorczyk- Martin, GOF, 2012

AMH – biljeg predviđanja poroda živorođenog djeteta poslije IVF (LBR)

. Stroga korelacija s kvantitativnim odgovorom na SO/IVF

• Kontroverzni rezultati studija o mogućnosti predviđanja kvalitativnog odgovora na SO/IVF (kvaliteta oocita i embrija), te o mogućnosti predviđanja uspješnosti ishoda postupka IVF (trudnoća, živorođeno dijete)

La Marca, HRU, 2010

AMH/serum – biljeg predviđanja uspješnosti postupka IVF

• ako se uzmu niske vrijednosti za “cut-off” za RO – smanjuje se na minimum mogućnost lažno pozitivnih testova

• dodatak tako niskih vrijednosti AMH kronološkoj dobi – vjerojatno mala korist od procjene RO

• smanjivanje cijene IVF postupka zbog uskraćivanja IVF pacijenticama s vrlo niskim AMH – vjerojatno mala ušteda?!

• individualizacija postupka – bolji uspjeh?! (nema sigurnih dokaza bolje uspješnosti – visoke doze Gn, GnRH-ag/ang, prirodni ciklus – Klinkert, HR, 2005 i Loutradis, COOG, 2008)

• kronološka dob + niski AMH – dodatna vrijednost za preporuke i očekivanja u postupku IVF (La Marca, HRU, 2010)

Značenje niske razine AMH/serum prije SO/IVF

Značenje normalne razine AMH/serum prije OS/IVF

• dobar odgovor ovarija• dobra prognoza broja oocita• standardni dugi protokol SO s GnRH-ag.

Daya, CDSR, 2000• alternativa standardnom protokolu – blaži protokoli SO

• isplativiji• pacijentu prilagođeni• bolja ravnoteža ishod/rizik postupka IVF• potrebne daljnje kvalitetne studije za procjenu koristi

blažih protokola SO/IVF

Verberg, HRU, 2009

Značenje visoke razine AMH/serum prije OS/IVF

• veći rizik jakog odgovora ovarija i OHSS• važno je upozoriti pacijentice na tu mogućnost• individualizacija protokola SO/IVF

• niže doze FSH + GnRH-ang• GnRH-ag umjesto hCG• manje OHSS i značajno niža cijena hospitalizacija i

liječenja OHSS

Griesinger, HRU, 2006

Kol, JARG, 2008

Odabir protokola SO/IVF temeljem razine AMH/serum

• prospektivna studija, > 500 pacijentica, 4 grupe prema razini AMH/serum• A, < 1 pmol/l – očekuje se izrazito slab odgovor• B, ≥ 1 < 5 pmol/l – očekuje se slab odgovor• C, ≥ 5 < 15 pmol/l – očekuje se normalan odgovor• D, ≥ 15 pmol/l – očekuje se jak odgovor

• A i B – visoke doze FSH + GnRH-ang.• C – standardni dugački protokol s GnRH-ag.• D – niske doze FSH + GnRH-ang.

• značajno manje prejakog odgovora• manje opterećenje postupkom• trend prema boljim rezultatima IVF

Nelson, HR, 2009

• AMH < 2,2 pmol/l – nije za IVF• AMH 2,2-15,6 pmol/l – 300 hMG+GnRH-ang.• AMH 15,7-28,6 pmol/l – 200 rFSH/225 hMG+GnRH-ag.• AMH > 28,6 pmol/l – 150 hMG+GnRH-ang.

• PR i LBR značajno viši• OHSS značajno manje (43% manja cijena liječenja)• niža cijena lijekova za 29%• individualizacija protokola SO temeljem AMH/s –

značajno bolji klinički ishodi, manje komplikacija i ušteda

Yates, HR, 2011

Odabir protokola SO/IVF temeljem razine AMH/serum

Može li AMH predvidjeti rezultate IVF?

AMH/serum• koristan za predviđanje kvantitativnog odgovora na

SO/IVF• za slab odgovor (podjednako kao AFC)• za prejak odgovor (bolji od AFC) i OHSS

• kvalitativan odgovor – kontradiktorni rezultati studija (kvaliteta oocita i embrija), ali i ishoda postupka IVF (trudnoće, živorođeno dijete)

• koristan za individualizaciju protokola OS (manje jakog odgovora,OHSS,za predviđanje slabijeg odgovora, realnija procjena ishoda IVF, bolji rezultati,manje komplikacija,ušteda)

• određivati u svake neplodne pacijentice (prije IVF) ?!

Zahvaljujem na pažnji !