Modificari adaptativ compensatorii si moarte celulara

Idei generale

Procesele adaptativ-compensatorii cuprind : tulburări de creştere celulare, regenerarea celulară şi vindecarea plăgilor.

Tulburările de creştere celulare pot fi de număr (hiperplazia, involuţia), de dimensiuni (hipertrofia, atrofia), de formă (metaplazia, displazia)

Regenerarea se face din celule stem multipotente sau din celule capabile de diviziune; ea presupune o etapă de multiplicare şi apoi una de diferenţiere celulară

Vindecarea plăgilor se face prin apariţia unui ţesut de granulaţie şi poate fi per primam intentionem sau per secundam intentionem.

Caractere generale

Vindecarea unui ţesut este complexă, lentă şi presupune parcurgerea unei serii de etape sub controlul unor factori adjuvanţi, cum ar fi :

dieta bogată în aminoacizi necesari sintezei proteice zincul şi vitamina C necesare sintezei de colagen factori de creştere : EGF stimulează creşterea epidermului, VEGF – proliferarea

capilarelor, FGF – proliferarea fibroblastelor hormonii : STH stimulează cicatrizarea, steroizii inhibă cicatrizarea, scad numărul

macrofagelor şi PMN-urilor şi diminuează proliferarea fibroblastelor vascularizaţia abundentă este benefică, deoarece fagocitoza necesită consum de oxigen

şi deci, activitatea PMN este consecutiv crescută plăgile infectate se vindecă greu şi cu cicatrici deformante

Celulele care au capacitate regenerativă îşi încetează activitatea mitotică după ce ţesutul a fost reparat, prin inhibiţia de contact a diviziunii, demonstrată experimental în culturi de fibroblaste, cu model de creştere în monostrat. O breşă în stratul celular stimuleaza diviziunea şi multiplicarea fibroblastelor, care “astupa” breşa făcută. După realizarea contactului celular, între marginile breşei, diviziunea se opreste, fibroblastele se aplatizeaza, sinteza proteică creste, iar rata ciclului celular diminua.

Vindecarea per primam intentionem

Se face în plăgile simple, cu margini drepte şi aseptice (cum sunt plăgile chirurgicale) şi parcurge o serie de etape :

astuparea plăgii cu un mic cheag sangvin fibrina leagă marginile plăgii şi formează o crustă la suprafaţă o reacţie inflamatorie acută se dezvoltă în jurul plăgii în 24 de ore şi în exsudat se

adună mai multă fibrină, PMN şi macrofage; ele eliberează enzime litice care încep digerarea cheagului

regenerarea epitelială de la marginile plăgii spre centru se face în 48 de ore. In 24 de ore, celulele bazale se hipertrofiază şi întind între ele nişte punţi

citoplasmatice, apoi “alunecă” una spre cealaltă (migrare laterală) şi tunelizează cheagul sangvin, formând un plan de clivaj între ţesutul viabil şi cel distrus; epiteliul regenerat se extinde şi în jurul materialului de sutură.

A. Leziunea se umple cu cantitati mici de sange si formeaza o crusta la suprafata.B. Epiteliul creste sub cheagul sanguin si testutul de granulatie se formeaza in jurul

plagii.C. Gibrele de colagen conecteaza marginile leziunii si formeaza o cicatrice mica.

Vindecarea per secundam intentionem

Apare în plăgile cu margini neregulate, anfractuoase şi infectate. Marginile plăgii sunt îndepărtate şi se formează un cheag mare, ce necesită un număr crescut de PMN şi macrofage pentru a fi digerat şi îndepărtat. Regenerarea epitelială durează mai mult, iar ţesutul de granulaţie este mai abundent, formând o suprafaţă granulară roşie la baza plăgii. Caracterele Carecterele majore ale vindecării per secundam intentionem sunt :

vascularizaţia bogată şi infiltratul inflamator abundent colagenul se aşează în benzi perpendiculare pe plagă, iar după reepitelizare se

orientează paralel miofibroblastele stabilesc punţi de ancorare pe ambele margini ale plăgii, se contractă

şi trag marginile una spre cealaltă, diminuînd suprafaţa necesară creşterii epiteliului într-o plagă infectată, celulele inflamatorii întârzie proliferarea fibroblastelor şi

regenerarea epitelialăA. Placa se umple cu cheag sanguin.B. Sub baza leziunii se formeaza un tesut de granulatie abundent, iar epiteliul creste sub

cheagul sanguinC. Vascularizatia din tesutul de granulatie diminueaza treptat, cu acumularea colagenului

si formarea undei cicatrice mari.

Tesutul de granulatie

Indiferent de tipul de vindecare al unei plăgi, în orice plagă se formează un ţesut de granulaţie compus din capilare, macrofage şi fibroblaste. Noile vase capilare se formează iniţial sub forma unor cordoane de celule solide, ce se desprind din vasele existente. Celulele sunt puţine şi nu au membrană bazală. Cordoanele pe măsură ce cresc, se unesc cu alte cordoane şi se tunelizează, dezvoltă un lumen şi restabilesc circulaţia sangvină; transformarea în venule şi arteriole durează câteva zile.

Fibroblastele migrează în plagă din ţesutul conjunctiv înconjurător şi produc colagen de tip I şi III. Fibrele de colagen unesc marginile plăgii şi le apropie; colagenul de tip III, mai slab este transformat progresiv, în decurs de 6 luni în colagen de tip I, mai rezistent şi se aliniază paralel cu liniile de stress mecanic. Proliferarea fibroblastelor duce la cicatrizare şi formarea unor stricturi fibroase, cu îngustarea lumenelor organelor cavitare (esofag, stomac, ureter).

Molecula de colagen este constituita din 2 lanturi alfa 1 helix (in care, fiecare al treilea aminoacid repetitiv este glicina) si 1 lant alfa 2 helix.

Colagenul:~ 11 tipuri de colagen:

Tipul I – in oase

Tipul II – in cartilaj

Tipul III – reticulina

Tipul IV – in membranele bazale

Vindecarea fracturilor

Forţa necesară fracturii unui os este mare şi acţionează de obicei perpendicular (mai rar prin torsiune sau smulgere), ducând la hemoragie masivă şi îndepărtarea capetelor osoase.Vindecarea se face asemănător cu cea a plăgilor cutanate, dar cu o serie de particularităţi specifice ţesutului osos.

Două manşoane osoase sunt formate de periost la marginile fracturii şi se unesc formând o punte (procalus) care imobilizează capetele osoase.Capilarele din cavitatea medulară proliferează în măduva necrotică şi aduc în zonă macrofage, fibroblaste şi osteoblaste.Osteoblastele formează ţesut osos nou, în timp ce osteoclastele îndepărtează osul necrotic şi uneori resorb o parte din osul cortical.“Golul” dintre capetele osoase este “umplut” prin formarea unui ţesut de granulaţie.Unirea capetelor osoase se face fie prin osificare directă (cu ajutorul osteoblastelor din periost, ce depun calciu pe cartilajul preexistent), fie prin osificare fibroasă (cu ajutorul fibroblastelor periosteale, ce produc colagen, care se osifică prin calcificare).O dată unirea refăcută, osul nou este remodelat după liniile de forţă ce acţionează asupra lui.Calusul în exces este îndepărtat, iar osul ondulat este înlocuit cu os lamelar rezistent.Restabilirea cavităţii medulare durează 1 an. Complicaţiile fracturilorHemoragia – poate fi severă, mai ales în fracturi femuraleNecroza osoasă apare când sunt rupte vasele sangvine (ex.: necroza aseptică de cap femural sau a scafoidului)Zdrobirile oaselor – pot distruge cavitatea medulară şi duc la apariţia emboliilor grăsoase

Neunirea capetelor osoase apare când există o vascularizaţie săracă, leziuni periosteale, necroză osoasă şi infecţii. In aceste situaţii, ţesutul conjunctiv de legătură devine cartilaginos şi se formează o pseudoartroză sau o falsă articulaţie.

Modificari celulare

Modificări de număr

1) Involuţia - scăderea numărului de celule

2) Hiperplazia - creşterea numărului de celule

Modificări de mărime

3) Atrofia - scăderea dimensiunilor celulelor

4) Hipertrofia - creşterea dimensiunilor celulelor

Modificări de diferenţiere

5) Metaplazia - transformarea reversibilă a unui ţesut matur în alt tip de ţesut matur

6) Displazia - modificări arhitecturale şi citologice

Tulburări de creştere celulare

Hiperplazia reprezintă creşterea numărului de celule parenchimale cu păstrarea dimensiunilor acestora

Hipertrofia reprezintă creşterea dimensiunilor celulelor, cu păstrarea numărului constant al acestora.

Hipertrofia şi hiperplazia pot apare în urma a 2 cauze principale :

creşterea necesitătilor funcţionale mai ales în organele musculare (ex.: hipertrofia ventriculară stângă în hipertensiunea arterială sistemică, hipertrofia muşchilor scheletici la atleţi, hipertrofia musculaturii vezicii urinare ca rezultat al obstrucţiei fluxului urinar cauzată de adenomul de prostată)

stimularea hormonală excesivă (ex.: creşterea dimensiunilor sânilor în lactaţie prin hipertrofia şi hiperplazia lobulilor, consecutiv stimulării prin hormoni placentari sau ai corpului galben; hiperproducţia de STH de către adenoame hipofizare duce la gigantism la copil sau acromegalie la adult; hipertrofia şi hiperplazia musculaturii uterine în sarcină consecutiv stimulării progesteronice)

Atrofia

Atrofia reprezintă scăderea dimensiunilor celulelor, cu scăderea dimensiunilor şi diminuarea funcţiilor unui organ sau ţesut.

Celulele atrofice îşi pierd funcţiile specializate şi acumulează un pigment de uzură galben-brun, numit lipofuscină (ex.: atrofia brună a inimii) In atrofia celulară, constituenţii celulari (proteine, organite) sunt eliminaţi printr-un proces de autofagocitoză; acesta este un mecanism adaptativ ce permite celulei să supravieţuiască în condiţii ostile prin scăderea ratei metabolice.

Astfel, organitele defective sunt înconjurate de o membrană ce provine din reticulul endoplasmic rugos, după care are loc formarea unui corp autofagic. Fuzionarea corpului autofagic cu lizozomul are ca efect degradarea organitelor cu formarea unor corpi membranari tubulo-veziculari. Corpii autofagici tardivi se vor transforma în corpi reziduali, cu material lipidic lamelar (lipofuscină).Atrofia poate fi determinată de malnutriţie sau inaniţie prin pierderea celulelor adipoase. Deficienţele nutriţionale localizate se datorează vascularizaţiei insuficiente (ex.: arterite).

Atrofia difuză a unui organ poate apare prin diminuarea activităţii sale funcţionale (ex.: atrofia musculară prin imobilizare şi pierderea calciului din oase).

Denervarea duce la atrofie musculară ireversibilă (ex.: distrugerea neuronilor din coarnele anterioare ale măduvei spinării în poliomielită duce la paralizii cu atrofie musculară).

Absenţa stimulării hormonale duce la atrofie (ex.: leziuni ale hipofizei duce la atrofia tiroidei, iar atrofia tiroidei duce la atrofia pielii).

In cazul presiunii exercitate de o tumoră sau un chist pe un organ învecinat se produce o scădere în dimensiuni a acestuia (atrofia de presiune).

Metaplazia

Metaplazia reprezintă transformarea reversibilă a unui tip de ţesut matur în alt tip de ţesut matur. Ea poate fi de tip epitelial sau mezenchimal, tipică sau atipică. Ca exemple se pot da :

transformarea (metaplazia) epiteliului respirator pseudostratificat cilindric ciliat în epiteliu scuamos stratificat la fumători

refluxul gastroesofagian determină metaplazia columnară a epiteliului scuamos esofagian (esofagul Barrett)

metaplazia poate apare adjacent zonelor neoplazice, cum ar fi, de exemplu existenţa unor focare de metaplazie intestinală în jurul unui carcinom gastric

Tesut de origine  Stimulul  Tesut metaplazic 

 Epiteliu ciliat bronsic Fumul de tigara  Epiteliu scuamos 

 Epiteliu tranzitional Calculi urinari vezicali  Epiteliu scuamos 

 Epiteliu columnar al colului Infectii cronice Epiteliu scuamos 

 Epiteliu scuamos esofagian Sucul gastric  Epiteliu columnar 

 Tesut fibros  Traumatisme repetate Tesut osos 

Displazia

Uneori celulele au o rată de proliferare mare şi atunci nu mai pot atinge maturaţia completă (cu dezvoltarea în întregime a citoplasmei) înainte de a intra într-un nou ciclu celular; aceasta duce la apariţia unei populaţii celulare cu structură anormală.

Celulele au raportul nucleu / citoplasmă crescut, cu nuclei mari cu cromatină întunecată şi nucleoli proeminenţi.

Citoplasma este puţină şi cu lipsa unor structuri specializate (vacuole de mucus sau cili). Toate acestea arată insuficienta diferenţiere, iar celulele se numesc atipice.

Atipia celulară poate apare şi ca o consecinţă a multiplicării rapide ca răspuns la distrugerea epiteliului; în acest caz, atipia este rezultatul turn-overului crescut celular, în încercarea de a regenera epiteliul şi care dispare după încetarea stimulului.

Displazia este o atipie celulară persistentă şi este privită ca o leziune precanceroasă.

Ea poate apare pe arii de metaplazie sau de novo şi se însoţeşte de anomalii ale anumitor proto-oncogene sau anti-oncogene celulare.

Regenerarea

Este un mecanism adaptativ de-a lungul filogenezei, constând dintr-un proces de înlocuire şi refacere a ţesuturilor ce au fost distruse prin diferite mecanisme patogene.

Regenerarea presupune 2 procese : unul de multiplicare celulară din celule stem nedifereţiate şi unul de diferenţiere celulară spre un anumit tip de ţesut.

Factorii ce influenţează regenerarea sunt: hiperemia, factori endocrini (STH stimulează regenerarea, în timp ce cortizonul inhibă regenerarea), dieta (aportul proteic) etc.

Se descriu următoarele varietăţi de regenerare :-regenerarea completă (restituţie) în care vindecarea se face în totalitate (restitutio ad integrum)- regenerarea incompletă (substituţie) care constă în organizare reparatorie cu înlocuirea ţesutului lezat cu alt tip de ţesut-hiperplazia regeneratorie de tip compensator care apare la nivelul rinichilor în nefrectomii sau în ficat prin nodulii de regenerare ce însoţesc evoluţia cirozelor şi care pot fi puncte de plecare pentru hepatoame maligne.

Regenerarea este posibila numai in conditiile existentei unei membrane bazale intacte.Membrana bazala este alcatuita structural din

lamina rara lamina densa lamina fibroreticularis

si din punct de vedere biochimic : laminina colagen IV heparan-sulfat

Raspunsul celular la stress-ul metabolic

Se realizează prin diminuarea activităţii genelor structurale “menajere” (housekeeping genes), cu cresterea activitatii genelor de stress, care codifică proteinele de şoc termic (heat shock proteins – HSP) sau chaperons.

Există 3 clase de chaperoni : HSP 60, HSP 70 şi ubiquitina.

HSP 60 şi 70 au rol în plicaturarea şi conservarea proteinelor celulare, iar ubiquitina are rol în eliminarea proteinelor degradate prin combinare cu proteazomul.

Celulele supuse stress-ului cronic metabolic, conţin “corpi incluzionari” autofagici, formaţi din filamente de citokeratină şi ubiquitină (ex.: hialinul Mallory din hepatita alcoolică, corpii Lewy din boala Parkinson).

Modificările adaptative în cursul stress-ului metabolic celular presupun modificări ale modelului de creştere celular, sub forma modificărilor de număr, de mărime sau de diferenţiere.

Necroza si apoptoza

Apoptoza este o moarte celulară programată genetic.

Fazele apoptozei sunt : inducţia, execuţia, degradarea şi fagocitoza. Expresia morfologică a apoptozei sunt corpii apoptotici. Cele mai importante elemente ale apoptozei sunt caspazele şi mitocondria.

Necroza este o moarte celulară violentă într-un teritoriu dintr-un organism viu. Eozinofilia intensă a celulelor necrozate se datorează pierderii ARNm şi coagulării proteinelor.

Nucleii celulelor în necroză suferă un proces de karyopicnoză, apoi karyoliză şi karyorhexis. Cea mai obişnuită formă de necroză este necroza de coagulare, determinată de obstrucţia unui vas sangvin (ex.: infarctul de miocard)

Necroza de lichefacţie apare în creier şi în infecţii.

Necroza cazeoasă apare în TBC.

Necroza gomoasă apare în sifilis.

Necroza fibrinoidă apare în pereţii vasculari în vasculite şi HTA malignă.

Necroza

Necroza reprezintă o moarte celulară violentă a unui grup de celule dintr-un organism viu.

Necroza poate fi cauzată de :

ischemie – ex.: infarctul miocardic apărut prin tromboza pe o placă de aterom fisurată a unei artere coronare

toxine – ex.: lecitinaza produsă de Clostridium Welchi (bacterie anaerobă ce produce gangrenă) degradează membranele celulare

reacţii imune – ex.: activarea complementului sau a limfocitelor T cu distrugere celulară

factori fizici – ex.: traume mecanice, cu rupturi celulare; căldura, cu accelerarea ratei degradării proteice; îngheţarea ţesuturilor duce la formarea de cristale intracelulare, cu rupturi membranare

Cauza cea mai frecventă a necrozei este ischemia; cei mai sensibili la ischemie sunt neuronii din hipocampus şi cerebel, iar cele mai rezistente sunt fibroblastele ţesutului conjunctiv.

Există 2 tipuri majore de necroză : de coagulare (uscată) şi de colicvaţie (umedă).

Necroza de coagulare apare în organe solide cu circulaţie vasculară terminală. După 12-24 de ore, ţesutul necrozat are o culoare alb-gălbuie este umflat şi dens. In jurul lui se dezvoltă un lizereu roşiatic, indicând o reacţie inflamatorie perinecrotică.

Nucleii devin picnotici şi denşi (karyopicnoza), apoi se fragmentează în blocuri (karyorhexis) şi se dizolvă (karyoliza). La nivel citoplasmatic are loc coagularea şi denaturarea proteinelor, urmată de plasmorhexis şi plasmoliză.

In ţesuturile necrozate este pierdută activitatea enzimatică a succinat dehidrogenazei (SDH) – folosită ca test de viabilitate în infarctul miocardic.

Necroza de colicvaţie apare în ţesuturi bogate în apă şi lipide, cum ar fi creierul sau măduva spinării. In infarctul cerebral, ţesuturile devin moi şi formează un chist plin cu un lichid tulbure, dezorganizând arhitectura tisulară normală.

Gangrena este o formă specială de necroză cu suprainfecţie cu microorganisme anaerobe, care produc enzime ce degradează ţesuturile (putrefacţie) şi se extind de-a lungul spaţiilor anatomice, ducând la şoc toxico-septic şi deces.

Etape necroza:

Stadiul I : prenecroza. Se caracterizează prin leziuni celulare distrofice reversibile. Stadiul II : necrobioza. Se caracterizează prin leziuni celulare distrofice ireversibile, în

care predomină procesele catabolice faţă de cele anabolice; celulele sunt “în agonie” Stadiul III : necroza propriu-zisă. Se caracterizează prin întreruperea activităţii vitale a

celulei ca sistem biologic Stadiul IV : postnecroza. Se caracterizează prin autoliza şi dezintegrarea celulei prin

acţiunea enzimelor lizozomale proprii şi generarea unui răspuns inflamator.

Necroza - aspecte microscopice

Modificări nucleare

Cariopicnoza Cariorhexis Carioliza

Modificări citoplasmatice

Denaturarea proteinelor plasmatice Plasmorhexis Plasmoliza

Din punct de vedere morfologic în necroză se constată o eozinofilie intensă celulară, cu un nucleu picnotic, uneori dispărut şi limite celulare neclare.

Uneori, în citoplasmă sau nucleu pot apare “figuri mielinice” (structuri lamelare lipidice derivate din plasmalemă ce au înglobat o picătură de apă)

Necroza tisulara

Necroza tisulară duce la eliberarea în circulaţie a unei varietăţi de macromolecule ce produc efecte nespecifice (febră, transpiraţie); alte enzime sunt specifice ţesutului necrozat

 Tesutul necrozat Enzima 

 Miocard  CPK-MB, GOT, LDH

 Ficat  GPT

 Muschi  CPK-MM

 Pancreas  Amilaza

Efectele necrozei

Pierderea splinei nu afectează supravieţuirea pe termen lung (dar pacienţii au risc crescut de a face infecţii cu pneumococ !)

Pierderea unei mici porţiuni a sistemului excito-conductor cardiac poate fi fatal

Pierderea unui rinichi poate fi compensată de celălalt, care se hipertrofiază şi lucrează la capacitate dublă

Pierderea ţesutului cerebral este ireversibilă şi duce la paralizii sau pareze

Pierderea a 75% din parenchimul hepatic nu este fatală, ficatul regenerându-se în câteva săptămâni - în condiţii experimentale!

Tesuturile necrozate sunt îndepărtate printr-un proces inflamator local şi reparate.PMN-urile şi macrofagele sunt atrase în zona necrotică prin chemotaxie şi eliberează enzime ce lichefiază ţesuturile, urmată de fagocitoză. In zonele cu necroză întinsă, ţesuturile moarte sunt înlocuite printr-o cicatrice fibroasă sau prin calcificare.

Tipuri necroza

Necroza de coagulare apare in conditii de ischemie acuta si are ca exemplu infarctul alb sau rosu. Alte tipuri de necroza de coagulare ce nu apar in ischemie sunt reprezentate de necroza cazeoasa, ceroasa, si fibrinoida

Necroza de colicvatie (prin actiunea enzimelor hidrolitice din bacterii, venin de sarpe, puroi) cu lichefierea tesuturilor. Exemple:

ramolismentul cerebral, infarctul maduvei spinarii

Tipuri speciale de necroza :

citosteatonecroza (necroza grasoasa prin actiunea lipazelor cu saponificare) escara (necroza de decubit) gangrena (necroza cu suprainfectie) sechestrul (fragment necrozat intr-o cavitate inchisa; ex.: osteomielita)

Gangrena

Formă specială de necroză cu suprainfecţie cu micro-organisme anaerobe, care produc enzime ce degradează ţesuturile (putrefacţie) şi se extind de-a lungul spaţiilor anatomice, ducând la şoc toxico-septic şi deces.

Poate fi uscată, umedă sau gazoasă.

In gangrena uscată ţesuturile sunt dense, de culoare neagră şi cu linie de demarcaţie între zona viabilă şi cea necrozată

In gangrena umedă, ţesuturile sunt moi, albăstrui, fără linie de demarcaţie

In gangrena gazoasă, zona are culoare cenuşiu-verzuie, cu aspect emfizematos şi miros putrid.

Apoptoza

Este o moarte celulară programată genetic, care are 4 faze : inducţia, execuţia, degradarea şi fagocitoza.

Apoptoza afectează celulele individual şi nu se însoţeşte de inflamaţie sau cicatrice. Cele mai importante elemente ale apoptozei sunt caspazele şi mitocondria.

Caspazele sunt enzime ce au capacitatea de a cliva reziduurile de acid aspartic. Activarea mitocondriei duce la eliberarea calciului ce activează o serie de endonucleaze şi clivează DNA-ul la nivel internucleozomal. Expresia morfologică a apoptozei sunt corpii apoptotici (corpi denşi ce conţin resturi nucleare sau organite compactate învelite de o membrană). Dacă nu ar avea loc apoptoza, mucoasa intestinului subţire ar realiza în timpul vieţii o lungime de 32 km, măduva osoasă ar produce 3 tone de ţesut hematopoietic , iar pielea s-ar îngroşa de 1000 de ori.

Biochimic : cresterea Ca2+ citosolic + activarea endonucleazelor

Genomic : fragmentarea internucleozomala (180-200 pb)

Morfologic : corpi apoptotici

Depistarea : apoptoza precoce : Annexina V + apoptoza tardiva : iodura de propidiu

Etape apoptoza

Faza I (inductia / semnalizarea) - organitele celulare se compactează, iar volumul celulei se reduce, prin pierderea apei; nu se observă modificări celulare la microscopul optic

Faza II (executie) - apar pliuri pe suprafaţa celulei ce formează o serie de cavităţi şi cratere; condensarea cromatinei în mase granulare mari subjacent membranei nucleare si colapsul cromatinei pe faţa internă a nucleului, ce se transformă într-o “gaură neagră”

Faza III (degradare) - fragmentarea nucleilor şi formarea corpilor apoptotici.

Faza IV (fagocitoza) - corpii apoptotici sunt fagocitaţi de macrofage şi celulele înconjurătoare.