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Modelamiento matemático de
sistemas biológicos
José L. Segovia Juárez, Ph.D.
IX Congreso del INS – Nov. 2015
La complejidad de los seres vivos
Contenido
1.Sistemas complejos.
2. Los tres pilares del modelamiento de sistemas • Experimentación
• Computación
• Abstracción teórica.
3. Modelos computacionales • Nivel molecular
• Nivel celular
• Nivel de tejidos
• Nivel de órganos
• Nivel poblacional
4. Conclusiones y recomendaciones
1. Métodos clásicos Problemas con unas pocas variables,
usualmente dos.
Cadenas causales lineales:
Una causa -> Un effecto [Relación uno a uno]
Se considera usualmente una escala biológica
Se buscan soluciones determinísticas.
No considera la información como parte de la naturaleza (porque es dificil de observar y medir).
Métodos reduccionistas
Los experimentos no están guiados por una teoría.
La investigación esta guiada por la ignorancia.
Las reglas generales se esconden detrás de los detalles.
Se confunde descripción con entendimiento.
Maddox: “What remains to be discovered”, 1998.
Sistemas complejos
Sistemas que incluyen escalas diferentes (desde moléculas -> ecosistemas).
Relaciones causales de muchas a muchas variables (muchos a muchos).
Se observan en la naturaleza: Sistemas físicos.
Sistemas biológicos.
Muchas veces se encuentran relaciones contra-intuitivas.
No son reducibles (se pierde información en la descomposición).
Forman propiedades emergentes.
Problemas para estudiar sistemas complejos
La mente humana carece de intuición para entender sistemas complejos de naturaleza contra-intuitiva.
Los métodos no consideran la complejidad del problema, y tratan de simplificarlo, obteniendo descripciones limitadas.
No existe una buena metodología generalmente aceptad para tratar problemas complejos.
Biología integral (Systems Biology)
El organismo es una red integrada de
genes, proteinas, y reacciones bioquímicas
de las cuales la vida emerge.
El estudio se enfoca en la totalidad de los
componentes interactuantes que forman un
sistema.
Reconstruccionismo (en lugar de
reduccionismo).
Desde el DNA al organismo:
2. Metodos de la biología integrativa
1. Experimentación: Realizar experimentación in-vivo para obtener datos y
relaciones.
2. Teoría o Abstracción: Se construye un modelo abstracto del sistema en estudio
que se puede expresar en un lenguaje formal.
3. Computación: Se construye un modelo computacional del sistema, y se
realizan experimentos in-silico para:
Confirmar el modelo abstracto con las observaciones.
Predecir el comportamiento del sistema a perturbaciones.
El modelo sirve de plataforma experimental y para generar
hipótesis.
Experimentación in-vivo, in-silico
Experimentación in-vivo
Modelo abstracto Experimentación in-silico
Contenido
1. La biología en la era post-genómica.
2. Los tres pilares de la biología integral o de sistemas.
Experimentación
Computación
Abstracción teórica.
3. Modelos computacionales • Nivel molecular
• Nivel celular
• Nivel de tejidos (granuloma de tuberculosis)
• Nivel de órganos
• Nivel poblacional
4. Conclusiones
1. Modelos moleculares
Interface tripsina y su inhibidor.
EL inhibidor de la tripsina esta
en rojo, y la tripsina esta en
verde.
PNAS Plus - Biological Sciences – Biochemistry, Melody G. Campbell,
Molecular architecture of mammalian nitric oxide synthases
PNAS 2014 111 (35) E3614-E3623; August 14, 2014,
Descubrimiento de drogas in-silico
Encontrar drogas que afecten proteínas, especialmente cuando no se disponen de estructura 3D de rayos-x, como el caso de receptores acoplados de proteínas G.
Se construyó un modelo in silico ab initio.
G protein-coupled receptors: In silico drug discovery in 3D , http://www.pnas.org/cgi/content/full/101/31/11304
• Ejemplo: Serotonin 5-HT4 Receptor
• Se aplicaron 150,000 drogas candidatas que puedan
emparejarse con la molecula.
• De las cuales solo se encontraron 93 que podrian
Ser estudiadas luego in-vitro.
•
2. Modelos de la célula
Modelos de la célula
El sistema de galactosa en levadura
http://www.pnas.org/cgi/content/full/102/48/17302
A Whole-Cell Computational Model Predicts Phenotype from Genotype
Jonathan R. Karr4, Jayodita C. Sanghvi4, Derek N. Macklin, Miriam V. Gutschow, Jared M. Jacobs, Benjamin Bolival Jr.,Nacyra Assad-Garcia, John I.
Glass, Markus W. Covert Cell, Volume 150, Issue 2, p389–401, 20 July 2012
“This achievement demonstrates a
transforming approach to answering questions
about fundamental biological processes.
Comprehensive computer models of entire
cells have the potential to advance our
understanding of cellular function and,
ultimately, to inform new approaches for the
diagnosis and treatment of disease." James M.
Anderson, director of the National Institutes
of Health Division of Program Coordination,
Planning and Strategic Initiatives.
Modelo de Mycoplasma
genitalium, 525 genes.
All simulations were performed
with MATLAB R2010b on a
128 core Linux cluster.
Modelo de un tejido:
Granulomas de tuberculosis
Autores: Jose Segovia, Denise Kirschner.
University of Michigan, Ann Arbor.
Dept. of Microbiology.
2004.
La infección con Mycobacterium tuberculosis
• 1/3 de la población está infectada.
• Cada año se presentan 8 millones de nuevos casos
y mueren más de 2 millones de la enfermedad.
La infección se
desarrolla en los
alvéolos pulmonares,
después inhalar
gotitas de agua
conteniendo la
micobacteria.
La respuesta inmune al M. tuberculosis
S. Kaufmann, Nature
Reviews
Immunology 1, 20-30 (2001);
Granulomas son la respuesta
primaria a una infección con Mtb.
Los granulomas pueden contener
la infección, pero después pueden
causar una reactivación.
El granuloma de TB en el pulmón
Macrophages
T cells
Mycobacterium tuberculosis
Objetivos
Identificar los principales mecanismos de
control en la formación de granulomas de TB.
Discutir sus implicancias en los nuevos
tratamientos de la enfermedad.
Elementos del modelo 1. Elementos discretos, agentes:
-Macrófagos: que fagocitan bacteria y pueden quedar infectados.
-Células T:
Activan macrófagos y los convierten en óptimos reducidores de
bacteria.
Matan macrófagos crónicamente infectados.
2. Elementos continuos:
-Chemokinas, (producidas por macrófagos infectados) atraen a
otros macrófagos y células T al sitio de infección.
-M. tuberculosis (extra- e intracelular)
3. Ambiente:
2mm x 2mm de tejido alveolar (2-D), divididos in 100 x 100
micro-compartimentos, cada uno del tamaño del macrófago.
2-D alveolar tissue environment
NxN, N=100
2mm x 2mm
Macrophages
Source/vessel
Bacteria
T cell
Diagrama de estado del macrófago
Regla para fagocitosis
Movie by Calvin L. Keeler, Jr..
http://www.aviangenomics.udel.edu/macrophage
Rule:
if (r <= pk) then
Bi=0
Mac. stays Resting
else
Mac. Infected Avian macrophage phagocytosis
Activación de macrófagos por células T
Reglas de activación del macrófago:
If Bi <= C1 then
Nt = No. of T cells around Mac
if r < (Nt * Prob) then
Bi = 0 // Kill Bacteria
return Mac. Activated
else
return Mac. Infected
Es un proceso complejo …
Implementación
• Implementado en C/C++
• Cada elemento del grid contiene elementos
discretos para células T y macrófagos.
• Los elementos del grid contienen valores
reales para las chemokinas y bacteria.
• Cada paso en la computadora es 6 sec.
Variables y parámetros
Bacteria es una buena medida del tamaño
del granuloma.
Muchos parámetros fueron tomados de
valores realistas, pero los parámetros
probabilisticos fueron estimados.
Abundancia y movilidad de Células T.
Abundancia de Macrófagos.
Granulomas solidos
Resting macrophages
Infected macrophages
Chronically infected m.
Activated macrophage
Bacteria
T cells
Necrosis
One frame/day,
500 days of simulation
Granuloma formation-dissemination
Resting macrophages
Infected macrophages
Chronically infected m.
Activated macrophage
Bacteria
T cells
Necrosis
Análisis de sensibilidad e
incertidumbre
Análisis de incertidumbre: Latín Hypercube
Sampling (LHS)
Análisis de sensibilidad: Partial Rank
Correlation Coefficients (PRCC):
-1 < PRC coefficient < 1
Positivo Correlación positiva del parámetro
con la variable.
Negativo Correlación negativa del
parámetro con la variable.
Parámetros
0.07 0.01 Reclutamiento de
Macrofagos
0.2 0.01 Movimiento de Células T
0.2 0.01 Reclutamiento de Células T
Max Min Parametro
Total de 12 parametros y 1000 simulations
Cada simulacion tomo aprox. 15 minutos en una Xeon 2.6 GHz
Partial Rank Correlation Values
0.75 0.61 0.56 Reclutamiento de Macrofagos
-0.57 -0.54 -0.65 Movimiento de Células T
-0.31 -0.27 -0.36 Reclutamiento de Células T
0.13 0.13 0.18 Chemokine Diffusion
500
dias
60
dias
30
dias
Parametro
All shown PRC values are significant (p < 0.001).
Relación entre el movimiento de las
células T y la bacteria
62 days 500 days
Valores negativos
Relación entre el numero de macrófagos y
el tamaño del granuloma
62 days 500 days
Valores positivos
Elementos importantes que controlan el
crecimiento del granuloma son:
– Prevención de un alto numero de macrófagos
(contra-intuitivo).
– Tasa de reclutamiento de T cells y su
localización en el granuloma.
Experimentación in-vivo, in-silico
Experimentación in-vivo
Modelo abstracto Experimentación in-silico
4. Modelos de órganos
Modelo computacional multi-escala del
corazón:
Alan Garfinkel - UCLA
Modelo 3dimensional del corazón
Modelos de Organos y Tejidos
Computer Simulation Using NEK5000 CFD Code for Blood Flow at a Vessel Bifurcation (Paul Fischer, Argonne)
Modelado de multiples órganos
Argonne Computer Simulation Model under Developed for Modeling the Complex Interaction of
Multiple Organs and Bio-Subsystems (Adrian Tentner, Argonne)
5. Nivel poblacional Sobre el control de la epidemia de
Chikungunya: estudios
un modelo computacional
David Requena, José L. Segovia. 2015
Sobre el control de la epidemia de Chikungunya: estudios
un modelo computacional
Sobre el control de la epidemia de
Chikungunya: estudios un modelo computacional David Requena, José L. Segovia. 2015
Modelo de malaria
Modelos de gestión a nivel de ecosistema
Towards
operational
forecasting of
ecosystem
dynamics:
Benchmarking
and Grid-
enabling of an
ecological model
(BGEM)
Conclusiones
Actualmente se desarrollan metodologías para realizar modelos y simulaciones que puedan afrontar las dificultades inherentes al estudio de los sistemas biológicos.
El modelamiento sirve para entender mejor como funciona mejor nuestro cuerpo, a diagnosticar patologías, a planificar operaciones y tratamientos, y a probar y diseñar nuevos fármacos.
Recomendaciones: Competencias para la
investigación en Biología
Los biólogos necesitan de formación en matemáticas
y de construcción de modelos abstractos.
Matemáticas: Ecuaciones diferenciales. Métodos para modelos
contínuos, métodos para modelos discretos.
Programación científica: Conocer al menos un lenguaje de
programación.
Estadística intermedia: Para realizar los análisis estadísticos.
Aprender la investigación desde el 2do año de la universidad.
Propuesta: Creación de un laboratorio de Biología
Computacional y Bioinformática en el INS
Objetivo: Investigación y Desarrollo.
Multidisciplinario: 20 a 25 investigadores,
médicos, biólogos, físicos, ingenieros
biomecánicos, científicos de la computación,
matemáticos, estadísticos.
Infraestructura física
Infraestructura computacional: hacia un
Computador de Alta Performance (HPC).
