İmmunsupressif tedavide yeni gelişmeler...risk ve immunosüpressifseçimi • fason...

İmmunsupressif tedavide yenigelişmeler

Prof. Dr. Nurhan Seyahi

Cerrahpaşa Tıp Fakültesi

Sunum Akışı

• Güncel durum

• İndüksiyon tedavisi

• İdame tedavisi– Standard tedavi

– CNI’dan kaçınma

– Steroid’den kaçınma

– Jenerik ilaçlar

– Yeni Tac formülasyonları

• Gelişmekte olan tedavi stratejileri

T hücre aktivasyonunda 3 Sinyalmodeli

Dönemlere Göre İmmunosüpresyon

• Erken dönem (1954-1962)– Uygun eşleme; HLA’sı aynı olan kardeşler– Steroid, 6-merkaptopürin, radyasyon– 1 yıllık graft sağkalımı <%50

• Azathiprine (AZA) dönemi (1962-1980)– 1 yıllık graft sağkalımı %60

• Siklosporin dönemi (1980-1995)– 1 yıllık graft sağkalımı >%80

• Yeni bin yıl– 1995 sonrası; Tacrolimus, MMF, ATG, IL-2 R blokerleri– 1 yıllık graft sağkalımı %95– 21. yüzyıl; Sirolimus, Everolimus, Belatacept

Risk ve immunosüpressif seçimi

• Fason değil kişiselleştirilmiş tedavi seçimi• İmmunolojik risk

– Duyarlı hastalar, Afrika kökenli– Yaşlı, duyarlı olmayan, HLA uyumu yüksek, Asya kökenli

• Tıbbi Risk– Ko-morbit hastalıklar, fonksiyonel ve besleme durumu

• Bipolar hastalığı olanlarda steroidden kaçınma• HCV (+) hastalarda tacrolimustan kaçınma• EBV seronegatif hastalarda Belataceptten kaçınma

• Genel etkinlik– Standard tedavi kolu (kontrol) ile karşılaştırma yapılabilecek tedavi

kolu oluşturulmalı– ANCAK ERKEN DÖNEM YÜKSEK BAŞARI YENİ TEDAVİLERİN ANLAMLI

OLARAK ETKİN OLDUĞUNU GÖSTERMEYİ ZORLAŞTIRIYOR

İndüksiyon tedavisi

• Yüksek doz pulse steroid tedavisindengünümüzdeki yeni tedavi ajanlarına dönüşmüştür.

• IL bağımlı proliferasyon inhibitörleri (non-depleting)– Basiliximab-kimerik (anti CD25, IL-R)

– Daclizumab-humanize (anti CD25, IL-R)

• T hücre lizisi yapanlar (depleting)– r(abbit)ATG

– Alemtuzumab-humanize (anti CD 52) Campath-1H

İndüksiyon Tedavisi

Hasta grubu Karşılaştırma Sonuç

Düşük immun risk rATG vs indüksiyonalmayan historik kontrol

AR CNI geçiktirilebilirKısa dönem sürvi aynı, CMV

Yüksek immun risk rATG vs basiliximab AR 5 yıl sürvi

İndüksiyon Tedavisi

• Özellikle temel immunosüpresyona göreoptimal indüksiyon tedavisinin ne olmasıgerektiği kesin olarak ortaya konamamıştır.

• Basiliximab’ın çok iyi bir güvenlik profili olduğugenel olarak kabul edilir. KDIGO düşük risklihastalarda kullanılmasını önermekte

• Yüksek riskli hastalarda rATG veyaAlemtuzumab kullanılması önerilmekte. rATGdaha potent olduğu kabul edilmekte.

İdame İmmunosupresyon

• Allograft fonksiyonunu koruma temel hedef

– Steroid

– CNI

– AZA

– Mikofenolik asit türevleri (MPA)

– m-TOR inhibitörleri (PSI)

– Belatacept

İdame İmmunosupresyon

• 2-3 farklı ajanın farklı kombinasyonları

– T hücre aktivasyonu farklı mekanizmalar ile oluşur(3 sinyal modeli)

– Her ilacın maksimal dozundan ve böylece ilacaspesifik yan etkilerin artmasıdan kaçınılabilir

• Tacrolimus + MPA ± Steroid altın standard

• CNI toksisitesi; yeni protokoller

Alternatif Protokoller

• CNI’dan kaçınma (minimizasyon / kesme)

– MPA içeren rejimlerde

– mTOR içeren rejimlerde

– Belatacept içeren rejimlerde

• Steroid’den kaçınma (minimizsyon /kesme)

MPA ile CNI’dan kaçınma

• CAESAR (n:536) çalışması, CsA– Düşük risk, ilk nakil, dacluzimab indüksiyonu

• MMF + Steroid + CNI (standart doz)

• MMF + Steroid + CNI (minimize doz) (50-100ng/mL)

• MMF + Steroid + CNI (minimizasyon – 6. ay kesme)

– GFR 12. ay, AR

– GFR’ler benzer

– Kesilen grupta AR daha fazla

– Düşük riskli hastalarda MMF yanı sıra düşük dozCNI uygulanabilecek bir yaklaşım


• ELITE-SYMPHONY (n:1645) (PRA<%20)

– Tedavi (dacluzimab)

• MMF + steroid + Tac (minimize) (hedef 3-7 ng/ml)

• MMF + steroid + CsA (minimize (hedef 50-100 ng/ml)

• MMF + steroid + Sirolimus (hedef 4-8 ng/ml)

– Kontrol (indüksiyon yok)

• MMF + steroid +CsA

– 12 ve 36. aylarda GFR, AR ve graft kaybı açısındanen iyi Tac temelli tedavi


• OPTICEPT MMF için kan düzeyi takibi ile CNI (%80 Tac) minimizasyonu– Tedavi

• Kontrollü MMF dozu + minimize CNI (3. ay 4-6 ng/ml) (12. ay 3-5 ng/ml)

• Kontrollü MMF dozu + standard CNI

– Kontrol• Fiks MMF dozu + standart CNI

• 12. ayda minimize CNI kolu genel olarak daha iyiancak kan seviyeleri hedef aralıktan 1 ng/ml dahafazla verilmiş

m-TOR intibitörleri ile CNI’dan kaçınma

• ORION• ASSET• Diğer çalışmalar

– CNI hiç verilmemesi– CNI protokole göre belirli bir sürede kesilmesi– CNI minimize edilmesi (düşük riskli hastalarda)

• Sirolimus (Tac, CsA), Everolimus (CsA)

• GFR’de hafif yükselme, düşük CMV riski• Artmış rejeksiyon ve graft kaybı riski• m-TOR’a dayanarak CNI eliminasyonu genel olarak tüm

hastalarda uygulanabilecek bir yaklaşım değil• CNI minimizasyonu düşük riskli hastalarda uygulanabilir

Belatacept ile CNI’dan kaçınma

• Co-stimulasyon (Sinyal 2) blokeri

• İdame tedavide onaylanmış ilk biyolojik ajan

• CNI ve PSI ile gözlenen metabolik venefrotoksik yan etkileri yok

• İ.V. olarak periyodik uygulanması gerekli; tedaviye uyumu gözlemek için bir avantaj

• BENEFIT ve BENEFIT EXT çalışmaları ile onayaldı


• BENEFIT (canlı ve standart kriter kadavralar)

BENEFIT-EXT (genişletilmiş kriter veya soğuk iskemi >24 saatkadavaralar)

– Düşük immunolojik risk, 1:1 randomizasyon• Tedavi (basiliximab indüksiyonu)

– Yoğun Belatacept (YB) +MMF + steroid

– Belatacept (B) + MMF + steroid

• Kontrol (basiliximab indüksiyonu)– CsA + MMF + steroid

– Hasta / graft sağkalımı, akut rejeksiyon, böbrekfonksiyonu


• 12. ayda hasta ve graft sağ kalımı

• Her iki çalışmada

• Her üç kohort arasında benzer


• BENEFIT

– 12. ay

• Böbrek fonksiyonu (iotalamat GFR) her iki Belataceptkolunda CsA kolundan daha iyi (YB 65 ml/dk, B 63 ml/dk, CsA 50 ml/dk)

• Her iki Belatacept kolunda daha fazla (YB %22, B %17, CsA %7) ve daha ağır rejeksiyon atakları gözleniyor

– 36. ayda hasta /graft sağ kalımı benzer


• BENEFIT

– 36. ay

• Belatacept gruplarında eGFR yılda 1 ml/dk artmışkenCsA grubunda yılda 2ml/dk düşmüş

• PTLD olan vaka sayısı (nakil sonrası ilk 18 ayda ortayaçıkmışlar) Belatacept grubunda daha fazla

• Daha önceden EBV ile karşılaşmış hastalarda (EBV sero+) PTLD gelişmemiş

• EBV + hastalarda Belatacept onay almıştır


• BENEFIT

– 84. ayda ileri takip yapılmış

– Belatacept alanların %70’ine, CsA alanların%60’ına ulaşılıyor

– Yüksek erken rejeksiyon oranına rağmenBelatacept ile ölüm / graft kaybı riski %43 daha az

– Böbrek fonksiyonu daha iyi (70 ml/dk ; 44 ml/dk)

– DSA oluşum oranı daha az (YB %1.9, B %4.6, CsA%17.8)


• BENEFIT EXT BENEFIT’de göre daha yaşlı hasta grubu

– 36. ay sonunda graft / hasta kaybı ve AR oranı her üç çalışma kolu arasında birbirine benzer.

– Böbrek fonksiyonu Belatacept ile daha iyi ancakPTLD oranı artmış


• CNI’dan Belatacept’e değişim (6-36. ay)

• CNI ile devam etme

– Her kolda yaklaşık 90 hasta

– 12 ay takip

– GFR Belatacept grubunda 7ml/dk, CNI grubunda2.1 ml/dk artmış.

– Alt analizde Tac kullanan 95 hasta incelenince GFR artışı 6.4 ml/dk 3.7 ml/dk olarak bulunmuş


• Belatacept vs Tac-MPA karşılaştırması yok

• BENEFIT düşük riskli hastalarda yapılmış birçalışma

• Tac-MPA’nın jenerik alternatifleri de var dahaekonomik

• İ.V. uygulamanın lojistik sorunları var ve hasta tarafından uygulama sorunu nedeniyle tercihedilmeyebilir

Tacrolimus: hangi düzey düşüktür?

• Hemen hemen tüm düşük doz Tacçalışmalarında hedef daha düşük olsa da 12. ayda genellikle 6-8 ng/ml’lik bir kan düzeyiortalaması elde edilmiştir.

• Bu çalışma hedefi ile uyumlu olmasa da istikrarlı olarak daha iyi böbrek sonlanımı ileilişkili bulunmuştur.

Tacrolimus: hangi düzey düşüktür?

• 12. ay’da 6 ng/ml’nin çok altındaki seviyelerindaha güvenli, daha az nefrotoksik ve dahaetkin olduğunu gösteren veri pek yoktur.

• ASSET çalışmasında 5 ng/ml’nin altındakihedeflere (3.4±1.4 ng/ml) ulaşılmış olsa da böbrek fonksiyonunda iyileşme gözlenmemişve tedavi etkinliği azalmıştır (graft kaybı)

• Nefrotoksisiteden ziyade nörotoksisite vediyabetojenik etki de yakından gözlenmelidir.

Düşük doz steroid zararlı mı?

• Steroid kesilmesinin rejeksiyon riskini arttırdığıgenel olarak kabul edilir

• Düşük doz (5 mg/gün) kronik steroid kullanımının alıcı için ciddi yan etki riskioluşturduğunu ortaya koyan pek çalışmayoktur.

Jenerik (muadil) immunosupressifler

• CsA

• Tacrolimus

• MMF

– Markalar arasındaki biyoeşdeğerlik?

– Jenerik ilaç ile jeneriğin değişimi veya orijinalmolekül ile jeneriğin değişimi sırasında kandüzeylerindeki değişim?

Tacrolimus Yeni Formülasyonlar

• Günde tek doz kullanılan Tacrolimuspreparatları– tacrolimus-ER (Advagraf, Astellas)

– LCP-tacrolimus (Envarsus XR, Veloxis)

• Non-inferiority çalışması var

• Günde iki uygulamadan tac-ER’ye geçiş sonrasıdoz artırımı gerekebilir.– Kararlı AUC

– Düşük AUC

Tacrolimus Yeni Formülasyonlar

• Değişimden sonra 1. ve 3. haftada düzey takibi

• Tedaviye hasta uyumu artar

– Adherance (%88 vs %79)

– Persistance (%82 vs %72)

Gelişen Tedavi Stratejileri

• Mevcut standart tedavilerin erken dönemdekiyüksek etkinlikleri

• Jenerik ilaçların tedavi masrafını aşağı çekmesi

Gelişmekte olan ilaçlar

Çalışma Fazları

• Preklinik: insan dışı canlılarda

• Faz 0: Farmakokinetik (metabolize oluşu) vefarmakodinamik (doz ve etkisi) (10 kişi)

• Faz 1: Sağlıklı gönüllülerde doz aralığı (20-100)

• Faz 2: Hastalarda etkinlik ve güvenilirlik (etkinliğiortaya koymak için) (100-300)

• Faz 3:Hastalarda Efektivite (etkinliği bilinen ilaç, standart tedaviye karşı) (1000-2000)

• Faz 4:Pazarlama sonrası gözlem


• Yeni ilaçların geçmesi gereken limit

– Janus kinaz inhibitörü(Tofacitinib)

– Sphingozin-1-fosfat reseptör modülatürü (FTY720, fingolimod)

– Protein kinaz C inhibitörü (sotrastaurin, AEB)

– Adezyon molekülü inhibitörü anit-LFA-1 (efalizumab)

– Anti-ICAM-1

– Anti-CD40-ligant

Gelişen Tedaviler

• Voclosporin (ISA247) oral semisentetik CsAanaloğu

• Etkinlik CsA benzer ancak nefrotoksisite az?

• Faz IIb çalışma (PROMISE)– Tacrolimus ile 3 farklı doz karşılaştırılıyor

– AR tüm VS grupları ile Tac arasında fark yok

– Yüksel doz VS ile e-GFR Tac grubundan düşük

– HT ve diğer ilgili yan etkiler bakımından belirgin farkyok

• Tac göre belirgin üstünlük yok


• Biyolojik (monoklonal antikorlar) veya hücretemelli tedaviler

• Co-stimülasyon blokerleri– Anti-CD40 ligant (çok fazla trombotik olay)

– ASKP1240 (anti-CD40 monoklonal antikor) Faz 1b çalışmada CNI sız kolda artmış rejeksiyon ve artmışinfeksiyon

– CFZ533 (insan kaynaklı anti CD40 monoklonalantikor), primatlarda olumlu sonuç, Klinik çalışmaNovartis

YENİ İLAÇLAR B hücre aktivasyonu

• B hücre aktivasyonu

– CD4 T hücresi

• Farklılaşması (plazma hücresine dönüşmesi) bir çok sitokin ve faktöre bağlıdır.

– B lenfosit stimulator (BLyS) / B hücresi aktive edicifaktör (BAFF)

– Ligant APRIL

– Ve diğerleri

Belimumab

• Sentetik olarak üretilmiş (h) mAb

• Hedef antijen:

• BAFF (monosit ve nötrofillerden salınır) BAFF reseptörüne bağlanarak B hücrelerinin apoptozisegitmesini engeller ve çoğalmaları için uyarır

Türkçe İngilizce Kısaltma

B hücre aktive edicifaktör

B cell activatingfactor

BAFF

B lenfosit uyarıcı B lymphocytestimulator

BLyS

Belimumab

• Benlysta

• Üretici Firma: Human Genome Sciences veGlaxoSmithKlien

• Onaylı endikasyon: SLE

• Akut AMR ve duyarlı hastalarda DSA titresinidüşürme amaçlı klinik çalışmaları yürütülüyor

Belimumab

Hücre Temelli Tedaviler

• İmmuntoleransın gelişmesi dinamik bir süreçtir.

• Regulatuar T hücreleri (Tregs) ufak bir CD4+ T hücre alt grubu. CD25 ve Foxp3 eksprese ederler.

• Treg eksikliği ölümcül otoimmun hastalıklar ileilişkili. Treg hayvan modellerinde toleransıngelişmesi ile ilişkili

• Konvansiyonel T hücre (Tconv) ilişkili IL-2 oluşumunu ve T hücre aktivasyonun sınırınıbelirlerler

Hücre Temelli Tedaviler

• Donor-reaktif Treg lerin sayısı rejeksiyonunönlemesi için önemlidir.

• Tolerans indüksiyonu için organizmada yeterlisayıda Treg yoktur bu nedenle Treg lerin ex-vivo olarak çoğaltılıp alıcıya verilmesihedeflenir.

• Clinical Trials NCT02091232 NCT02244801 NCT02129881

Regulatuar (süpressör) T hücreleri

Hücre temelli tedaviler

• Canlı vericiden

– regulatuar T-hücrelerin ayrıştırılması,

– kültürde çoğaltılması

– nakil öncesi perfüzyonu

• Rejeksiyonu önleyici etki beklenmekte


– Ex-vivo üretilmiş otolog veya donor kaynaklıhemopoetik kök hücrelerin canlı vericiden böbrekile beraber nakil yapılması

– Antijenik reaktive olan bölgelere göç ederlerburada immunregulatuar etki gösterip effektör T-hücrelerini baskılayıp, regulatuar T-hücreleriniartırırlar


• İndüksiyon yerine otolog mezenkimal kökhücre verilmesi– Yüksek CNI

– Düşük CNI

• Basiliximab– Standart Tac + MMF

• Otolog kök hücre grubunda daha az akutrejeksiyon, daha iyi böbrek fonksiyonu ve dahaaz infeksiyon

Tan J, Wu W, Xu X, et al. Induction therapy with autologous mesenchymal stem cells in living-related kidney transplants: a randomized controlled trial. JAMA 2012;307: 1169–77.


• HLA eşleşmiş vericiden hemopoetik kök hücrenakli

• Total lenfoid irradiasyon

• rATG

• Böbrek nakli

• Kimerizme yol açmış ve hastaların yarısındaimmunsupresyon kesilmiş

Scandling JD, Busque S, Dejbakhsh-Jones S, et al. Tolerance and withdrawal of immunosuppressive drugs in patients given

kidney and hematopoietic cell transplants. Am J Transplant 2012;12:1133–45.

Kaynaklar

• Transplant Rev (Orlando). 2017 Jan;31(1):10-17. doi: 10.1016/j.trre.2016.10.006. Epub 2016 Oct 11. Immunosuppression for kidney transplantation: Where are we now and where are we going? Lim MA1, Kohli J1, Bloom RD2.

• Expert Opin Emerg Drugs. 2017 Jun;22(2):123-136. doi: 10.1080/14728214.2017.1330884. Epub 2017 May 22. Emerging drugs for prevention of T-cell mediated rejection in liver and kidney transplantation. Wong TC1, Lo CM1, Fung JY1.

• Am J Health Syst Pharm. 2012 Nov 15;69(22):1961-75. doi: 10.2146/ajhp110624. Current trends in immunosuppressive therapies for renal transplant recipients. Lee RA1, Gabardi S.

• Crit Rev Eukaryot Gene Expr. 2015;25(2):113-34. Current State of Immunosuppression: Past, Present, and Future.Karam S1, Wali RK2.

• J Am Soc Nephrol. 2017 Jul;28(7):1960-1972. doi: 10.1681/ASN.2016111206. Epub2017 May 2. Cell Therapy in Kidney Transplantation: Focus on Regulatory T Cells. Zwang NA1, Leventhal JR2.

İmmunsupressif tedavide yeni gelişmeler...risk ve immunosüpressifseçimi • fason...

Documents