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TOXICOLocíA Actualización
Micotoxicosis por ocratoxina A*
ANA PACINI
. Universidad Nacional de Luj~, Departamento de Tecnologra.
1 Miembro de la Comisión de Investigaciones CienUfjcas de la Provincia de BuenosAires.
Introducción
Las micotoxicosis son entidades nosológicas y dfnicas ocasionadas por la ingesta de ali-mentos contaminados por micotoxinas.
Las micotoxinas son compuestos de diversas estructuras qufmicas, producidos por varios gé-neros de hongos (hongos toxicogénicos), bajo condiciones adecuadas.
Los hongos productores de micotoxinas, pertenecientes en su mayorfa a los géneros Asper-gillus, Penicillum, Fusarium, son saprófitos habituales del suelo, el aire y cuando el medio am-biente es propicio, colonizan en diversos sustratos. .
Los sustratos pueden ser casi cualquier vegetal, por esta razón, es frecuente el hallazgo decontaminación en los alimentos destinados a consumo humano y/o animal.
Después del descubrim iento de las aflatoxinas, en 1960 (7), la pregunta que surgió fue cuá-les otras micotoxinas podrfan desencadenar patologfas en los animales.
Más adelante, ante la evidencia de la carcinogenicidad de estas sustancias, en especies delaboratorio, la segunda pregunta fue: "¿Pueden las micotoxinas estar comprometidas en la pato 10-gfa humana?" La respuesta es: "Sf" (2). Por esta razón, es necesario el conocimiento de aquelloselementos que permitan llegar al diagnóstico y prevención de estas patologfas (3).
En la actualidad, se considera que las micotoxinas capaces de desarrollar patologfas en hu-manos son: aflatoxinas, tricotecenos, alcaloides de centeno, zearalenona y ocratoxina (4-6).
El objetivo de la presente actualización es realizar una revisión crftica de la ocratoxicosis,su agente causal, efectos tóxicos yepidemiologfa.
Micotoxicosispor ocratoxina
AGENTE CAUSAL
El agente causal es, principalmente, una micotoxina, la ocratoxina A (OA), qufmicamente 7-carboxi-5-cloro-8-hidroxi-3 ,4-d ihidro-3 R-metil isocumarina-7L-~-feni lalanina; de peso molecu lar403.0822 (C2oH1806NCI). La OA (fig. 1), está comprendida entre un grupo de siete compuestos si-milares, todos derivados isocumarfnicos, como son las ocratoxinas B, y sus metil. y etil éste res; laocratoxina C; y la 4 hidroxiocratoxina A.
La ocratoxina A, la de mayor toxicidad y más frecuentemente hallada, como contaminantenatural, es un compuesto cristalino, escasamente coloreado, moderadamente soluble en solventesorgánicos, ligeramente soluble en agua y soluble en solución acuosa bicarbonatada. Es bastanteestable al frio, ya que puede almacenarse en metanol, en heladera por un año; asf como al calor,ya que resiste, en una alta proporción, el autoclavado durante 3 h (7).
ACTA BIOQUIMICA CÚNICA LATINOAMERICANA, Vol. XXIV,NQ4, 385-399,1990.Incorporada al Chemical Abstract Service. Código bibliográfico: ABCLDL.ISSN 03251.2957
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ACTA BIOQulMICA CLINICA LATINOAMERICANA Vol. XXIV, NI' 4,1990
~ yDOH.g
() CH.-CH-NH-C
OH o
CH3CI
FIG.1. Ochratoxina A.
La ocratoxina A fue identificada (8) durante la investigación de la toxicidad del Aspergillusochraceus; de ahí deriva su nombre, y en ese momento no había conexión alguna con patologíahumana o animal. Más adelante se comprobó que esta especie no era su principal productor, sinoel Penicillum viridicatum, yel P. verrucosum (6) (9).
Los principales hongos productores son: Aspergillus ochraceus, A sulfureus, A melleus, Aalliaceus, A ostianus y Penicil/ium viridicatum, P verrucosum, P commune, P cyclopium, P varia-ble, P purpurescens, P palitans (7) (7O). Los hongos son especies biológicas de gran ubicuidad,siendo habitualmente saprófitos del suelo, agua y aire. Para cada género de hongo existen condi-ciones ambientales que le permiten su crecimiento y producción de toxina (metabolitos tóxicos).ElA ochraceus, crece y produce ocratoxina A, a temperaturas que oscilan entre 12 °C-37 °C y conuna actividad de agua del sustrato de 0,87 a 0,99; en tanto que el P viridicatum, necesita tempera-turas entre 4 °C y 31°C, con actividad de agua entre 0,95 a 0,99 (6) (77). Esto implica que el pri-mero es contaminante frecuente en las zonas de climas templados (Yugoslavia, Australia) y el se-gundo de climas fríos (Canadá, Escandinavia).
El contenido de °2 del aire influye sobre la producción de ocratoxina, ya que por arriba deun 40 % de su contenido (en atmósfera controlada), incrementa la producción; y la presencia deun 30 % de CO2, inhibe, totalmente, la producción de ocratoxina (72).
Como casi todas las micotoxinas, el principal sustrato en que se las encuentra son los cerea-les; fue hallada por primera vez en maíz (73), Y con posterioridad en trigo, cebada, trigo pan, gra-nos de café, arroz, soja (74).
La composición del sustrato sobre el que colonizan estos hongos, cumple un importante rolpara favorecer la producción de toxina, ya que a medida que se incrementa el contenido naturalde nitrógeno (indirectamente en contenido de proteína) del grano o semilla, aumenta la produc-ción de ocratoxina (75). Esto se considera relevante, en aquellos cultivos en los que se han utiliza-do fertilizantes.
La presencia del agente causal (ocratoxina A), en los alimentos, depende de la interrelaciónhongo-sustrato-medio ambiente (76); sobre esta tríada se ejercerían las acciones preventivas (72)(77-24).
Epidemiología
OCURRENCIA DE LA CONTAMINACIÓN
La mayoría de los países, han detectado contaminación de diferentes micotoxinas en suscultivos, durante el almacenamiento postcosecha y/o en productos elaborados (6) (70) (74) (76)(25-30).
Los hongos productores de ocratoxina, se desarrollan más frecuentemente durante el alma-cenamiento que durante el cultivo, cuando el mismo se lleva a cabo en condiciones inadecuadas(6) (37). Los granos, cereales y oleaginosas después de la cosecha, son sometidos durante el trans-porte, el almacenamiento en silos, la molienda, etc., a diversas acciones que pueden favorecer eldesarrollo de éstos u otros hongos toxicogénicos.
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MICOTOXICOSIS POR OCRATOXINA
La información existente sobre ocurrencia natural, se puede agrupar en aquella que detectala micota. infestante de sus alimentos; aquella que detecta la o las micotoxinas presentes; y aque-llas que poseen ambas informaciones.
La incidencia natural de contaminación fúngica productora de ocratoxina A, ha permitidoaislar hongos productores en diversos productos (32); maíz (33) (34)/ granos almacenados (33)(35), cereales y sorgo (33) (36-38)/ alimentos que incluyen maní (39)/ alubias rojas y especias (40)(41)/ lúpulo de cerveza (42), heno (33) (43), nueces (44)/ pescado seco (41), alimento de soja y ali-mentación de animales de granja (45), jamón curado (46)/ productos cárnicos ahumados (47)/ gra-nos de café (48-50), pan (51), trigo (36) (37)/ cebada (52-54)/ sólo para nombrar algunos de ellos.
La Ocratoxina A, ha sido hallada como contaminante en maíz, en Estados Unidos (55)/Francia (14), Yugoslavia (56) (57)/ en el Reino Unido (10) y en Chile (58). En trigo se la encontróen Estados Unidos (32); en Yugoslavia (56) (57); en cebadaen Dinamarca (6); en Estados Unidos(59); en Rusia (30). En pan (60) y en productos derivados de coco (61)/ en Polonia.
La incidencia de la contaminación ha sido variable a través de los años, en coincidenciacon las variaciones climáticas (6) (62) (63), y las condiciones de almacenamiento (64) (65).
EPIDEMIAS EN ANIMALES DE PRODUCCIÓN
Desde 1928 (6) (26), ha sido observada en Dinamarca la nefropatía porcina, aunque sedesconociera su etiología en ese momento. La tasa de prevalencia de la enfermedad, para 1971,osciló entre 0,6 a 65,9 por 10.000 cerdos, detectándose epidemias en los años 1963 y 1971/ aso-ciadas a un alto contenido de humedad de los granos (6) (66).
La prevalencia de la nefropatía porcina en Suecia, es de 4/4 casos por 10.000 cerdos, en lasáreas endémicas; y en Hungría y Escandinavia, es 2 casos por 10.000 cerdos (67).
La nefropatía porcina, es una ocratoxicosis, que se manifiesta en forma endémica en algu-nas regiones de Europa, y ha sido detectada en Canadá (68). Su existencia, apoyada por la inci-dencia de contaminación por ocratoxina en granos y cereales, es una de las razones para que es-tos países posean una estricta regulación en sus productos. Se puede mencionar el caso deBélgica, cuyo límite de tolerancia es de O microgramo por kg de ocratoxina A, para todos susali-mentos; p en Dinamarca, que admite 10 microgramos/kg de ocratoxina A, para carnes de cerdos,incluyendo hígado y riñón (14).
Con respecto a las aves, un estudio preliminar, llevado a cabo en Dinamarca, ha encontra-do que pollos y gallinas, que consumieron alimentos contaminados con ocratoxina, también desa-rrollan nefropatía (69).
En los Estados Unidos, una importante epidemia se desencadenó en pollos parrilleros, pa-vos y gallinas; en el análisis que se llevó a cabo, de la dieta de estos animales, la única micotoxi-na detectada fue ocratoxina A (70). En una revisión sobre la incidencia de intoxicación de anima-
les de producción, expuesta por Morehouse durante el Simposio Internacional de Micotoxinas,llevado a cabo en Sidney (Australia), en 1984, se expresó que los ganados vacuno y porcino noposeían en los Estados Unidos incidencia de intoxicación; en cambio, las aves de corral, se veíanafectadas en siete Estados de ese país (71).
En Italia, además de la intoxicación en pollos, se intoxicaron conejos Y perros, con alimentoque contenía 80 níicrogramos/kg de ocratoxina A (51).
Una epidemia que ocurrió en Rusia, Ucrania, con una mortalidad del 42 % de pavos, fueocasionada por alimento en que se aisló a ochraceus y se detectó ocratoxina A (10).
Existen otros casos de ocratoxicosis sospechosa, en varias partes del mundo, asociadas con
dieta contaminada por ocratoxina A (43) (72-78).
NEFROPATfADE LOS BALCANES
La nefropatía endémica de los Balcanes; es una enfermedad que se manifiesta fundamental-mente en poblaciones rurales de Bulgaria, Yugoslavia y Rumania.
Desde hace varias décadas, se intenta descubrir la etiología, relacionándola con virus, ca-rencias nutricionales, bacterias, metales tóxicos, pero ninguna de estas causas resultó convincen-te. En la actualidad, se la asocia con la ingesta de alimentos contaminados con ocratoxina A (6)(56) (79-82).
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La patologia que se manifiesta en el hombre es muy similar a la observada en la nefropatiaporcina, yal igualque ésta, responde a las variaciones climáticas (6) (26) (56) (63) (78-86).
Se trata de una nefropatfa crónica, que afecta a la población de entre 30 y SOaños, más fre-cuente en el sexo femenino que en el masculino y progresa hasta la muerte.
Histológicamente se caracteriza por degeneración tubular, fibrosis intersticial e hialiniza-ción del glomérulo, especialmente de la corteza renal.
La descripción de la fisiopatologia de la lesión renal en humanos, es aparentemente inespe-cifica, por lo que deberia ser incluida como diagnóstico etiológico; para ello seria convenienteque en las rutinas de laboratorio de biopsia renal, se incorporara la búsqueda de residuos de ocra-toxina A. La identificación de OA en fluidos biológicos (suero, orina) está en etapa experimental(80) (87-90).
Los estudios epidemiológicos encarados hasta el momento, han intentado establecer una re-lación entre la contaminación de cereales en esa zona y la incidencia de la nefropatia menciona-da; y han correlacionado incidencia de nefropatfaen áreas endémicas y no endémicas (40) (56)(57) (79) (81) (82). Otros estudios epidemiológicos relacionan la incidencia de tumores del sistemaurinario en la mencionada región endémica (91) (92).
Toxicidad
La ocratoxina A produce inhibición de la glucogenólisis a través de la inhibición del ácido3', s'adenilico (AMP ciclico). Esto ocasiona una acumulació de glucógeno hepático, con la co-rrespondiente disfunción de este órgano (6) (10) (83) (93-95).
La ocratoxina A inhibe la sintesis proteica, por competir con la fenilalanina en la reaccióncatalizada por la fenilalanina-ARN sintetasa (6) (96) (97). Esta actividad puede ser prevenida, conla admnistración de fenilalanina, en una dosis diez veces mayor que la de ocratoxina (98).
La inhibición no es especifica, ya que el porcentaje es similar en todas las fracciones protei-caso Las dosis de OA, necesarias para ejercer este efecto, son sensiblemente menores (1 mg) en elriñón y el bazo, con respecto al higado (13 mg). Ésta es una de las razones por las cuales esta toxi-na es inmunosupresora (99), ya que interfiere en la sintesis de inmunoglobulinas y producción deanticuerpos (70) (99-102). También inhibe la inmunidad mediada por células (103) (104).
Se han llevado a cabo estudios experimentales, tendientes a la confirmación de la actividadcarcinogenética de la OA a nivel renal (105-108), y se considera que la inhibición de la sintesisproteica seria una de las causas (100) (106) (109-112).
La OA se introduce en la mitocondria, con gran consumo de ATP e inhibe el transporte in-tramitocondrial de fosfato, lo que produce un deterioro en la fosforilación oxidativa (6) (112); afec-ta, también, una variedad de enzimas que intervienen en el metabolismo proteico e hidrocarbona-do (6) (10) (83) (93-95) (113) (114). .
La coagulación está alterada, aunque falta esclarecer la fisiopatologia de la misma. Esfre-cuente el hallazgo de hemorragiasen diferentes órganos y tejidos. Se puede detectar disminuciónde los factores 11,VIIY X de la coagulación, asi como plaquetopenia y megacariocitos disminuidosen la médula ósea (115-119). La presencia de cumarina en su molécula, ha sugerido la posibilidadde que la ocratoxina A actúe como antagonista de la vitamina K y, por lo tanto, como anticoagu-lante; pero ha sido demostrado que esta acción aparece recién después de las 48 horas, lo que in-validaria esta propuesta, ya que esta actividad se manifiesta en los derivados cumarinicos en po-cas horas (120).
La ocratoxina A tiene actividad embriotóxica, responsable de las malformaciones neurológi-cas y la agenesiade miembros. Estas alteraciones se han observado en ratas, ratones, hámsters ypollos (6) (121-124).
Estasacciones tóxicas se potenciarian con la ingesta simultánea de aflatoxina 81 (125), o dedietas hipoproteicas (126).
El estudio de la toxicidad aguda, LDsO (dosis letal media), es variable según la especie, laedad, el sexo y la via de administración (cuadro 1); en pavos, por ejemplo, existen diferencias en-tre la edad y la via de administración. Habitualmente, los cuadros finales por intoxicación agudason ocasionados por desórdenes en el metabolismo hidrico (70) (128).
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MICOTOXICOSIS POR OCRATOXINA
CUADRO1. DOSIS LETALMEDIA POR DIFERENTES VfAS DE ADMINISTRACiÓN
Cuadro de toxicida" letal Media modificado de Kryh& P., 1987 (6).
Metabolismo
la absorción que se lleva a cabo en el aparato digestivo (21); para algunos autores, en el es-tómago (129) Yen el yeyuno proximal, para otros (6) (30), es rápida y eficiente.
los rumiantes, son capaces de hidrolizar la ocratoxina (103) (131-135), a pesar de ello seobserva una concentración plasmática entre las 2 y 4 horas, después de la administración. La ve-locidad de absorción serfa independiente de la dosis administrada (103).
Estudios recientes sugieren la importancia del reciclamiento de la DA, a través de la circula-ción entero hepática, sobre la toxicidad (136). .
la distribución de toxina se lIevarfa a cabo, a través de la vena porta, hacia todos los tejidosestudiados hasta el momento (hfgado, músculo, sangre, riñón), siendo este útlimo el que contienelos niveles más elevados. Se demostró que atraviesa la placenta (121) (137).
la DA circula unida a la albúmina y a una macromolécula de PM 20000, con la que poseeuna afinidad mucho mayor. (la constante de asociación de la albúmina en cerdos es de 7,1 x 104l/M; Y la de la macromolécula es de 0,59 x 1010 l/M.) la saturación puede ocurrir arriba de los"cientos" de microgramos por mililitro de plasma (138-140). la concentración máxima de la ocra- .toxina A en suero, se alcanza a los 30 min (rata, pollo) (130) y entre 1 y 10 h en conejo y cerdo(138), al ingresar al organismo por vfa oral.
la vida media en horas, es 84,5 para el cerdo (80); 10,8 para el conejo (129); 3,0 para elpollo (129); 77,0 para terneros (133); 56,0 en ratas (137) y 1,0 en la trucha Arco Iris (138).
Para su metabolización se produce una hidroxilación, en la que interviene el citocromoP450 (6). la 4 DH ocratoxina A, no es tóxica, sugiriendo a ésta como una reacción de detoxifica-ción.
la excreción se llevaa cabo, principalmente por orina (6)(141).Se supone que la apariciónde la toxina en las heces, de mayores cantidades que en orina, serfa la resultante de la enteritisque la mismadesencadena, la cual impide la absorción.
la ocratoxina A se excreta en la leche de los mamfferos,en cantidades muy bajas (0,026 %del total)o nula (6)(137) (142).
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Animal LD 50 mg/kg V(a de Referencias
peso corporal administraci6n
Ratón, macho 22,0 i.p Sansing et al. (1976)Rata, ancho 30,3 oral Galtier et al. (1975)
Rata, hembra 21,4 oral Galtier et al. (1974)
Rata, macho 28,0 oral Kanizawa et al. (1977)
Rata, macho 12,6 i.p. Galtier et al. (1974)
Rata, hembra 14,3 i.p. Galtier et al. (1974)
Guinea, macho 9,1 oral Tacker and Carlton (1977)
Guinea, hembra 8,1 oral Tacker and Carlton (1977)
Gallina White leghorn 3,4 oral Prior et al. (1976)Pavo 5,9 oral Prior et al. (1976)Pavo de 1 dla 4,63 oral Chang et al. (127)Pavo de 1 dla 0,16 i.p. Chang et al. (127)Pavo de 21 dlas 7,84 oral Chang et al. (127)Pavo de 21 dlas 0,34 i.p. Chang et al. (127)Codorniz 16,5 oral Prior et al. (1976)Trucha 4,7 i.p. Doster et al. (1972)
Perro, macho raza Beagle <9,0. oral Szczech et al. (1973)Cerdo, hembra <6,0. oral Szczech et al. (1973)
ACTA BIOQufMICA CLfNICA LATINOAMERICANA Vol. XXIV,NI' 4, 1990
Metodología de detección
la metodología de detección frsico-química,ha sido desarrollada y modificada por numero-sos investigadores (6) (32) (59) (143-152). Estos métodos identifican la toxina por cromatografia enplaca delgada o cromatografra Irquida de alta presión, previa extracción de la misma de alimen-tos, tejidos o fluidos orgánicos. Se detecta por fluorescencia (7).
También se han desarrollado métodos inmunológicos, que son utilizados en alimentos yfluidos biológicos (suero de animales y hombre), con niveles de detección más precisos que losanteriores (87-89) (153-155).
Residuosen alimentos de origen animal
Se han detectado residuos en carne y vísceras de aves y cerdos (53) (84) (85) (156-162), yaque los rumiantes metabolizan la toxina en el estómago, a través de los microorganismos (131)(133-134) (163).
En cerdos alimentados, durante aproximadamente 4 meses, con dietas contaminadas con200, 1.000 Y4.000 microgr por kg de alimento, fue posible detectar el mayor nivel de contamina-ción, en el riñón de los animales (50 microgr/kgen los que consumieron4.000 microgr/kg)y nive-les menores en hígado, mósculo y tejido adiposo (6) (16~.
En un criadero de aves, fueron hallados niveles de 29 microgr/kg en el mósculo de aquellasaves decomisadas, debido a la presencia de nefropatra (69).
Un estudio llevado a cabo por Reichman, en 1982, alimentando gallinas durante 8 semanascon alimento contaminado con 1 mg/kg, permitió detectar entre 3 a 10 microgr/kg de ocratoxinaA en el riñón y 1,5 a 2,5 microgr/kg en el hígado (164).
Micotoxicosisen animales
En el cuadro 2, se resumen los principales datos clínicos, de laboratorio, patológicos e his-tológicos hallados, estudiados epidemiológica o experimentalmente.
la ocratoxicosis se detectó en todas las especies animales estudiadas: cerdos (6) (26) (32)(51) (53) (54) (62) (68) (78) (83-86) (103) (128) (129) (142) (160) (165-169); conejos (129) (168),perros (51) (168) (170); vacunos (6) (32) (103) (131-133) (163) (168) (169); aves, como pollos (6)(10) (32) (39) (44) (51) (69-71) (74) (75) (93) (95) (1O(J¡(101) (116-118)(128) (129) (156-159) (164)(168) (171-177); patos (6) (1(J¡ (51) (69) (94) (100) (168) (177) (178); pavos (6) (10) (32) (51) (69-71) (100) (127) (168) (171-173) (177) y codornices o perdices (1(1)(100) (168) (173) (177); peces,como la trucha Arco Iris (168) (179); ratas (102) (110)(114) (115) (119) (130) (180).
El diagnóstico, segó n investigaciones recientes, porla realizarse a través de la fosfoenolpiru-vato-carboxiquinasa,enzima que se incrementa, como consecuencia de la nefrotoxicidadpor OA( 181-183).
El tratamiento preventivo con bicarbonato en animales, disminuiría la frecuencia y grave-dad de las lesiones por ocratoxina A (21).
Conclusiones
la presenterevisiónsobrelaocratoxinaA comocontaminantede alimentosy laocratoxico-sis, pretende alertar sobre la posibilidad de intoxicación, tanto en el hombre como en los anima-les.
Con el objeto de corroborar o destacar esta factibilidad en nuestro país (184-186), se hacenecesario:
1) Determinar la ocurrencia de la contaminación natural por ocratoxina en materia primay/o alimentos elaborados, de consumo masivo.Estose llevaa cabo mediante un muestreo estadís-tico adecuado del material y con una metodología analítica de preferencia rápida y de bajo costo.
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MICOTOXICOSIS POR OCRATOXINJ\
CUADRO2
B: bajas; A: altas (se refiere a la dosis de OA por kilogramo de peso corporal empleada en las diferentes investigaciones).
0 Presencia de alteraciÓn EJ Ausencia de alteración D No analizado
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Cerdo Pollo Pavo Pato Perdiz ,. VaaI-no
Alteraciones observadas en los animalesClfnica:
Poliuri;¡, polidipsia B B -Rechazo del alimento B B BReducción de peso y/o disminuciónde la tasa de crecimiento B B B B B B BDiarre;¡, deshidratación, emaciación A A A A -Depresión, ataxia, postración A A A A AHipopigmentaciónde la careasa A
laboratorio:Disminución del potasio, calcio, sodio y fósforo AHipoglucernia - A Aleucopenia, linfopeniay basofilia A AAnemia ADisminución de colesterol y.carotenos A BHipoproteiner¡¡ia (albómina y globulinas) A - -Alteracionesde lacoagulación A -Alteraciones de la tasa de filtración;disminuciÓn del clearance de inulina yparaminohipórlco BUricosuria elevada A B
Disminución de inmunidad sérica y/o celular B B B B
Anatomopatologfa:Renal:
Aumento de peso del Órgano + + - +Cambiode color + + - -Presenciade moteado blanquecino +Friabilidaddel órgano +
Hepica:Aumentode peso del órgano + + - ++Presencia de moteado blanquecino + +Aspecto de hfgado graso + +
Tejido linfitico:hipotrofiado + + + +
Tejido Óseo:Osteomalacia (huesos .gomosos.) y osteoporosis + +Aumento diimetro de las epffisis + +
Aparato digestivo:Mucosa eroslonada y hemorragias + +Hipertrofia de .buche. y proventrfculo + -
Histopatologfa:Renal:
AlteraciÓn de los Wbulos; tumefacciÓn,necrosis, descamación, colapso, oclusión, + + + +espesamiento de la membrana basal.Fibrosis intersticial.AlteraciÓn de los glornérulos:hipercelularidad, hiperplasi;¡, presencia deglucÓgeno + + + +
Hepica:Presencia de gluc6geno + ++ +DegeneraciÓn hepatocelular difus;¡, ,pleornorfismo celular de hepatocitos + + +DegeneraciÓn grasa + +
linfitica:Necrosis (inflamaciÓn, fibrosis) + - +
Médula ósea:Hipoplasia +
Toxicidad que afecta la productividad:disminuciÓn de la fertilidad de los huevos + +Inmadurez sexual +Menor producción de huevos, fragilidad dela ciscara, alteraciones organolépticas + +
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2) Realizar estudios epidemiológicos en animales de producción: vacunos, porcinos y aves,con un protocolo que permita detectar los casos de ocratoxicosis.
3) Si el primero o el segundo punto arrojaran resultados positivos, realizar investigacionesepidemiológicas en humanos, que presenten patologfas renales, similares a la expresada como ne-fropatfa de los Balcanes, y/o llevar a cabo la evaluación de riesgo (187) de intoxicación por OAen la población de nuestro pafs.
AGRADECIMIENTOS
Se agradece el apoyo brindado para el desarrollodel presente trabajo,a la Comisión de Investigaciones Cientlficas de la Provincia de Buenos Ai-res, el Concejo de Investigaciones Cientlficas y Técnicas, el Departamentode Sistemas de la Universidad Nacional de Luján y Fundación Cargill.
Agradezco a la doctora Silvia Resnik y al doctor Enrique Fliess, por lalectura critica del mismo.
CORRESPONDENCIA
Universidad Nacional de Luján,CC 221, Luján (B)6700, Argentina.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
,. GolDBLATT, L.A.,Aflatoxins. Scientic background. Ed. Academic Press, New York, 1979.2. WIlSON,B. j., "Hazards of mycotoxins to public health",}. Food Protect., 41, 375-384,1978.
. 3. PACIN,A., "Micotoxicosis por tricotecenos en la población humana: un problema de actualidad", Rev.
Hosp. Niños Baires, 30,45-51, 1988.4. KUIPER-GoootMN, T., "Uncertainties in the risk assesment of mycotoxins", Canadian Federation of Biolo-
gical Societies meeting, june 13, University of Calgary, 1989.5. Mycotoxins: economic and health risks, Task Force Report NI! 116, November 1989. Counci I for Agricul-
tural Science and Technology lowa, EE.UU., 1989.6. KROGH, P., Ochratoxins in foods. Mycotoxins in Foods, Ed. Krogh, P. Academic press, London, 1987.7. COlE, R. j. and Cox, R. H., Handbook oftoxic fungal metabolites, Ed. Academic Press Inc., 1981.8. VAN DERMERWE, K.j.; STEYN,P. S.; FOURIER,L.; SCOTT,D. B. and THERON,j. j., "Ochratoxin A, a toxic meta-
bolite produced by Aspergillus ochraceuswilh", Nature, 205, 1.112-1.113, 1965.9. PITT,j. l., "Penicil/iumviridicatum,Penicil/iumverrucosum,and production of ochratoxin A", Appl. En-
viron.Microbiol.,53,266-269,1987.10; DwIVEDI, P. and BURNS,R. B., "The natural occurrence of Ochratoxin A and its effects in poultry. A review.
Part 1.Epidemiology and toxicity", WPSA }ournal, 42, 32-47,1986.11. NORTHOlT,M. D.; VAN EGMOND, H. P.; and PAUlSCH,W. E., "Ochratoxin A production by some fungal spe-
cies in relation to water activity and temperature", }. Food Protec., 42, 484-490, 1979.12. PASTER,N.; LISKER,N. and CHET, l., "Ochratoxin A production by Aspergilfus ochraceus Wilhelm grown
under controlled atmospheres", Appl. Environ. Microbio/., 45, 1.136-1.139, 1983.13. SHOTWEll,O. L.; HESSElTINE,C. W. and GOULDEN,M. L., "Ochratoxin A: occurrence as natural contami-
nant of corn sample", Appl. Microbio/., 17, 765-766, 1969.14. jEUNEK,C. F., "Distribución de las micotoxinas: análisis de los datos mundiales sobre productos básicos,
incluidos los datos del Programa Conjunto Internacional sobre vigilancia de la contaminación de alimen-tos", Segunda Conferencia Internacional Mixta FAO!OMS!PNUMA sobre Micotoxinas, Bangkok, Tailan-dia, 28 setiembre-3 octubre, 1987.
15. HAGGBLOM, P. E. and GHOSHjYOTIRMOY,"Postharvest production of Ochratoxin A by Aspergillus ochra-ceus and Penicil/ium viridicatum in barley with different protein levels", App/. Enviton. Microbio/., 49,787-790,1985.
16. TUITE,j., "Field and storage conditions for the production of mycotoxinsand geographic distribution ofsome mycotoxin problems in the United States", Proc. Symp. lnteraction of Mycotoxins in Anima/ Pro-duction,13, july 1978, Nationa/ Academy of Sciences,WashingtonDC, 19-39, 1979.
17. PASTER,N.; BARKAI-GolAN,R. and PADOVA,R., "heat and gamma irradiationeffectson Ochratoxin produc-tion by Aspergillus ochraceus sclerotia", Trans. Brit. Myco/. Soc., 86, 223-228,1986.
18. PASTER, N.; BARKAI-GOlAN, R. and PADOVA, R., "Effect of gamma radiation on Ochratoxin production byfungus Aspergil/us ochraceus",}. Sci. Food Agric., 36, 445-449, 1985.
392
MICOTOXICOSIS POR OCRATOXINA
19. PASTER,N.; BARKAI-GolAN,R. and CALDERON,M., "Methyl bromide fumigation for the oontrol of Aspergilli
and Penici/lia in stored grains", AM. ApI. Bio/., 92, 313-321,1979.20. tSUBOUCH, H.; YAMAMOTO, K.; HIS.'IDA, K.; SAlCABE,Y. and UIMGAWA, S. l., "Effect of roasting and Ochrato-
xin A level in green coffee beans inoculated with Aspergi/lus ochraceus", Mycopathologia, 97, 111-115,1987.
21. YONG, S.; AIJIASAM,M. and PRIOR,M., "Protective effects of sodium bicarbonate on murine ochratoxico-
sis", j. Environ. Sei. Hea/th, 822,455-470, 1987.22. CUERO, R. G.; SMlTH,J. E. and LACEY,J., "Interaction of water activity, temperature and substrate on myco-
toxin production by Aspergil/us fIavus, Penicil/ium viridicatum and fusarium graminearum in irradiatedgrains", Trans. Brit. Myco/. Soc., 89, 221-226, 1987.
23. PATTERSON,M. F. and DAMOGLOU,A. P., "The effect of water activity and pH on the production of mycoto-
xins by fungi growing on a bread analogue", Lelf. App/. Microbio/., 3,123-125,1986.24. BULLERMAN,lo B., "Effects of potassium sorbate on growth and Ochratoxin production by Aspergillus
ochraceus and Penicil/ium species, j. Food Protect., 48, 162-165, 1985.25. ANDREWS,W. lo, "Incidencia de micotoxinas no Brasil: suas implicacoes e programa de controle", Semi-
nario Latinoamericano y de/ Caribe sobre Micotoxinas, Buenos Aires, Argentina, 14-18 noviembre, 1988.
26. KROGH, P.; HALD, B. and PEDERSEN,E. J., "Occurrence of Ochratoxin A and Citrinin in cereals associated
with mycotoxin porcine nephropathy", Acta patho/. Microbio/. Scand. Sec. B, 81, 680-695, 1973.27. SZEBIOTKO,P.; CHELKOWSICI,J.; DoPIERALA,G.; GoIDEWSKA, B. and RAooMYSKA,W., "Mycotoxins in cereal
grain. Part l. Ochratoxin, Citrinin, Sterigmaticystin, Penicillic acid and toxigenic fungi in cereal grain",Die Nahrung, 25,547-551, 1981.
28. TANTAOUI-ELARAKI,A. et lE TOUR, B., "Contamination eventuelle des olives et derives para les mycotoxines:
le point", O/eagineux, 40, 451-454,1985.29. TANTAOUI-ELARAKI,A.; lE TOUR, B.; BOUZlD, M. et KEDIMNI,M. J., "Contamination des olives noires cfacon
grace. par les sopores d'Aspergil/us toxicogenes et leurs toxines", /ndustries Alimentaries et Agrico/es,997-1.000,1983.
30. VESELA,D.; VESELIY,D. and JELINEK,R., "A finding of Ochratoxin A in fooder barley", Veterinari Medicina,
23, 431-436, 1978.31. ABRAMSON,D.; SlNHA, R. N. and MILLS,J. T., "Mycotoxin formation and quality changes in granary-storage
corn at 16 and 21 % moisture content", Sci. Alim., 5,653-663,1985.
32. SooTT, P. M.; TRENHOLM,H. lo and SUTTON,M. D., Mycotoxins: a canadian perspective, Ottawa: NRCCPublications, 1985.
33. CHRISTENSEN,e M. and KAuFMANN,H. H., Grain storage: the ro/e of fungi in quality Ioss, Ed. University of
Minnesota Press, Minneapolis, 1982.34. RICHARD,J. lo; TIFFANY,lo H. and PIER,A. e, "Toxigenic fungi associated with stored corn", Mycopatho/.
Myco/. Aplic., 38, 313-314, 1969.35. ABRAMSON,D.; SINHA,R. N. and MILLS,J. T., "Mycotoxins and odor formation in barley stored at 16 and 20
% moisture in Manitoba", Cereal Chem., 60, 350-355, 1983.
36. SCOTT,P. M.; VAN WALBEEK,W.; KENNEDY,B. and ANYETTI,D., "Mycotoxins (Ochratoxin A, Citrinin and Ste-
rimatocystin) and toxigenic fungi in grains and other agricultural products", j. Agric. Food Chem., 20,1.103-1.1 09, 1972.
37. SCOTT,P. M.; VAN WALBEEK,W.; HARWIG,J. and PENNEL,D. l., "Occurrence of a mycotoxin, Ochratoxin A,in wheat and isolation of Ochratoxin A and Citrinin producing strains of Penicil/ium viridicatum", Can. j.P/ant Sei., 50, 583-585, 1970.
38. SHOTWELL,D. lo; BENNm, G. A.; GouLDEN, M. lo; PLATTNER,R. D. and HESSELTlNE,e W., "Survey of Zeara-lenone, Aflatoxinand Ochratoxin in U.S. grain sorghum from 1975 to 1976 crops", j. Assoc. Off. Ana/.Chem., 63, 922-926, 1980.
39. DOUPNIK, B. and PECKI-IAM,J., "Micotoxicity of Aspergillus ochraceus to chicks", App/. Microbio/., 19,
594-597, 1970.40. PEPElJN¡AK,S., "Mycotoxic contamination of haricot beans in nephropatic areas in Yugoslavia", Microbio-
/ogie-Aliments-Nutrition, 2, 331-336, 1984.41. UGADAWA,S. l.; ICHINOE,M. and KURATA,H., Occurrence and distribution of mycotoxin products in lapa-
nese foods, Toxic Microorganis., Ed. Herzberg M. UJNR-USDI, Washington De, 1970.42. VAN WALBEEK,W.; ScoTT, P. M.; HARWIG,J. and LAWRENCE,J. W., "Penici/lium viridicatum: a new source of
Ochratoxin A", Can. j. Microbio/., 15,1.281-1.285,1969.43. ABRAMSON,D.; MILLS,J. T. and BOYCOTT,B. R., "Mycotoxins and mycoflora in animal feedstuffs in Western
Canada", Can. j. Comp. Med., 47, 23-26, 1983.44. DOUPNIK, B. and BELL, D. K., "Toxicity to chicks of Aspergillus and Penicil/um species isolated from
mouldy pecans", App/. Microbio/., 21, 1.104-1.106, 1971.45. BACON,e W.; SWELENEY,J. G.; ROBINS,J. D. and BURDICK,D., "production of Penicillic acid and Ochrato-
xin A in poultry feed by Aspergillus ochraceus: temperature and moisture requirements", App/. Microio/.,26,155-160,1973.
393
ACTA BIOQulMICA CLlNICA LATINOAMERICANA Vol. XXIV, NI' 4, 1990
.A
46. ESOiER, F. E.; KO&ILER,P. E. and AYRES,j. c., MProduction of Ochratoxin A and B on country cured hamM,App/. Microbio/.,26,27-30,1973.
47. PEPELJNJAK,S. and BLASEVIC,N., MContamination with moulds and occurrence of Ochratoxin A in smoked
meat products from endemic nephropathy region of YugoslaviaM, proceedings ofthe 5th. /UPAC Sympo-sium on Mycotoxins and Phycotoxins, Vienna, 102-105, 1982.
48. LEVI,C. P.; TRENK,H. L. and MOHR, K. H., MStudy of occurrence of Ochratoxin A in green coffee beansM,} .Assoc. Off. Ana/. Chem., 57, 866-870, 1974.
49. STACK,M. E.; MlsuVEC, P. B.; GIBSON, R. and POHIAND, A. E., MMycotoxins produced by isolated of Asper-gil/us ochraceus found in coffeeM, Proceedings of the 5th. /UPAC Symposium on Mycotoxins and Phyco-toxins, Vienna, 196-199, 1982.
50. TSUBOUCHl,H.; TERADA,H.; YAMAAIOTO,K.; H~DA, K. and SAKABE,Y., MOchratoxin A found in commercial
roast coffeeM, }. Agric. Food Chem., 36, 540-542, 1988.51. VISCONTI,A. and BOTTAlICO,A., MHigh levels of Ochratoxin A and B in mouldy bread responsible for my-
cotoxicosis in farm animalsM,}. Agric. Food Chem., 31, 1.122-1.124, 1983.52. BucKLE, E. A., MThe occurrence of mycotoxins. Toxic organismM, Ed. Hersburg M., U}NR-USDI, Washing-
ton DC, 22, 1983.53. MADSEN,A.; MORTENSEN,H. P. and HAlD, B., MFeeding experiments with Ochratoxin A contaminated bar-
ley for bacon pigs. l. Influence on pig performance and residuesM, Acta Agric. Scand., 32, 225-239,1982.54. MORTENSEN,H. P.; HALO, B. and MADSEN,A., MFeeding experiments with Ochratoxin A contaminated bar-
ley for bacon pigs. 5. Ochratoxin A in pig bloodM, Acta Agric.l Seand., 33, 235-239, 1983.55. SHOTWELL,O. L.; HESSELTlNE,C. W.; GouLDEN, M. L. and VANDEGRAFT,E. E., MSurvey of Aflatoxin, Zearale-
none and Ochratoxin AM, Cereal Chem., 47,700-707,1970.56. PAVlOVIC,M.; PLESTlNA,R. and KROGH, P., MOchratoxin A contamination of food-stuff in area with Balkan
(endemic) nephropathyM, Acta Patho/. Microbio/. Scand. Sect. B, 87, 243-246,1979.57. PEPELJNJAK,S. and CVETNIC,Z., MThe mycotoxicological chain and contamination of food by Ochratoxin A
in the nephropathic and non-nephropathic areas in YugoslaviaM, Mycopath%gia, 90, 147-153, 1985.58. OLAVARRIAMu¡I:¡oz, j. M., MEstudio de micotoxinas en Chile: situación actualM, Seminario Latinoamerica-
no y de/ Caribe sobre Micotoxinas, Buenos Aires, Argentina, 14-18 noviembre, 1988.59. NESHElM,S.; HARDIN, N. F.; FRANCIS,O. j. and LANGI-IAM,W. S., MAnalysis of Ochratoxin A and B and their
esters in barley using partition and thin layer chromatography. 1. Development of the methodM, }. Assoc.Off. Ana/. Chem., 56,817-821,1973.
60. GollNSKI, P. and GRABARKIEWICZ-SZCZESNA,J., MContamination of bread and other cereal products withOchratoxin AM,Rocz. pantstw. Zak/. Hig., 39, 21-25, 1988. Chem. Abstr., 109, (53408, q), 1988.
61. KUMARI,C. K. and NUSRATH,M., MNatural occurrence of Citrinin and Ochratoxin A in coconut productsM,Nat/. Acad. Sei. Lett., 10, 303-305,1987.
62. BUCHMANN,N. B. and HALO, B., Manalysis, occurrence and control of Ochratoxin A residues in Danish pigkidneysM, FoodAddit. Contam., 2, 193-199, 1985.
63. SINHA, R. N.; ABRAMSON,D. and MILLS,j. T., Mlnterrelations among ecological variables in stored cereal sand associations with mycotoxin production in the climatic zones of Western CanadaM,}. Food Protect.,49,608-624,1986.
64. DAMOGLou, A. P.; DowNEY, G. A. and SHANNON,W., MThe production of Ochratoxin A and Citrinin in Bar-
leyM, }. Sei. Food Agric., 35, 395-400, 1984.65. lILLEHOJ,E. B. and ELLING,F., MEnvironmental conditions that facilitate ochratoxin contamination of agri-
cultural commoditiesM, Acta Agric. Scand., 33, 113-128, 1983.66. KROGH, P.; HAlD, B.; ENGLUND,P.; RUTGVIST,L. and SWAHN,O., MContamination Swedish cereals with Och-
ratoxin AM, Acta Patho/. Microbio/. Scand. Sed. B, 82, 301-302, 1974.67. SANDOR,G.; GLAVlTS,R.; VAJDA,L.; VANYI,A. and KROGH, P., MEpidemiologic study of Ochratoxin A asso-
ciated porcine nephropathy in HungaryM proceedings of the 5th. IUPAC Symposium on Mycotoxins andPhycotoxins, Vienna, 349-352, 1982.
68. MARQUARDT,R. R.; FROHUCH,A. A.; ScREEMANNARAYANA,O.; ABRAMSON,D. and BERNATSKY,A., MOchratoxin
A in blood from slaughter pigs in Western CanadaM, Can.}. Veto Res., 52, 186-190, 1988.69. ELLING,F.; HALO, B.; jACOBSEN,C. H. R. and KROGH,P., MSpontaneous toxic nephropathy in poultry associa-
ted with Ochratoxin AM, Acta Patho/. Microbio/. Scand. Sed. A, 83, 739-741,1975.70. HAMILTON,P. B.; HUFF, W. E.; HARRIS,j. R. and WYATT,R. D., MNatural occurrence of ochratoxicosis en
poultryM, Pou/trySci., 61, 1.832-1.841, 1984.71. MOREHOUSE,L. G., Mycotoxins of veterinary importance in United States, Trichothecenes and others my-
cotoxins, Ed. J. lacey john Wiley and Sons, Great Britain, 383-404, 1985.72. HOWELL,M. V., MMycotoxin monitoring in feed industryM, Proceedings of a 4th. meeting of Mycotoxins in
anima/ disease, April 1981, Weybridge, Ed. pepin, G. A.; Patterson, D.S.P. and Gray, D. E.; Ministery ofAgricultural, Fisheries and Food, 44-45, 1982.
73. MURNO, 1. B., MField observations on possible mycotoxicosisM, Proceedings of a 4th. meeting of Mycoto-xins in anima/ disease, April 1981, Weybridge, Ed. Pepin, G. A.; Patterson, D. S. P. and Gray, D. E., Mi-nistery of Agricultural, Fisheries and Food, 51, 1982.
394
MICOTOXICOSIS POR OCRATOXINA
74. PAGE, R. K.; SnwART, G.; WYATT,R.; RUOi, P.; FlETa-lER, D. J. and BROWN, J., "Influence of Iow levels of
Ochratoxin A on egg production, egg shell stains, and serum uric-acid levels in Ieghorn type hens",Avian. Ois., 24, 777-780, 1980.
75. VANYI,A.; RATA,A. and lAsrnTY, R., -rhe effect of mycotoxins (T-2, Ochratoxin A) and sodium chloridedeficiency on the egg production chickens", MTA-mem KUTATAS/ BESZAMOLUK, 7, 17-19, 1980.
76. BAC""",,H.; HADIDANE,R.; CREPPY,E. E.; REGNAUlT,c.; EllOUZE, F. and DIRHBMER,G., "Monitoring and iden-tification of fungal toxins in food products, animal feeds and cereals in Tunisia", j. Stored Prad. Res., 24,199-206, 1988. . .
77. JEUNEK,C. F.; POHLAND,A. E. and Wooo, G. E., "Worldwide occurrence of mycotoxins in food and feeds,
an update", j. Assoc. Off. Ana/. Chem., 72, 223-230, 1989.78. COOK, W. O.; OSWEILER,G. D.; ANDERSON,T. D. and RIOiARD, J. L., "Ochratoxieosis in lowa swine",}AV-
MA, 188, 1.399-1.402, 1986. .
79. HUlT, K.; PlESTlNA, R.; HABAZlNNOVAK,V.; RADIe, R. and CEOVIC,c., "Ochratoxin A in human blood andBalkan endemie nephropathy", Arch. Toxico/., 51,313-321,1982.
80. HULT, K.; HOKBY,F.; HAGGlUND, U.; GATENBECK,S.; RurOVIST, l. and SellYEV,G., "Ochratoxin A in pig blo-
od, method of analysis and use as a tool for deed studies", App/. Environ. Microbio/., 38, 772-776, 1979.87. KROGH, P., "Mycotoxins: their implieations in human and animal health", joint FAO/WHO/UNEP 2nd.
/ntemationa/ Conference on Mycotoxins, Bangkok, thailand, \28 seto - 3 oct., 1987.82. PETKOVA-BOCHAROVA,T. and CAsTECNARO,M., "Ochratoxin A contamination of cereals in an ara of high in-
cidence of Balkan aendemie nephropathy in Bulgaria", Food Addit. Contam., 2, 267-270, 1985.83. EllING, F.; NIElSEN,J. P.; llllEHOlJ, E. B.; THOW.55EN, M. S. and STORNER,F. c., "Ochratoxin A induced por-
cine nephropathy: enzime and ultraestrueture ehanges after short-term exposure", Toxicon, 23, 247-254,1985.
84. GOUNSKI, P.; HUlT, K.; GRABARKlEWICZ-SZCZESNA, J.; CHELKOWSKl, J.; and SZEBIOTO, K., "Spontaneous oeeu-
rrenee of Oehratoxin A residues in porcine kidney and serum samples in Poland", App/. Environ. Micro-bio/., 49, 1.014-1.015, 1985.
85. GouNSKI, P.; HULT,K.; GRABARKlEWICZ-SZCZESNA,J.; CHElKOW5ICI,J.; KNEBlEW5KI,9. and SZEBIOTO,K., "Myeo-
toxie porcine nephropathy and spontaneous oceurrence of Oehratoxin A residues .in kidneys and bloodPolish swine", App/. Environ. Microbio/., 47, 1.210-1.212, 1984.
86. RUTQV1ST,L.; BjORKlUND, N. E.; HULT,K.; HOKBY,E. and CARlSSON, B., "Ochratoxin A as the eause of spon-
taneous nephropathy in fattening pigs", App/. Environ. Microbio/., 36, 920-925, 1978.87. CANDlISH,A. A. G.; ST1MSON,W. H. and SMlTH,J. E., "A monoclonal antibody to Ochratoxin.A", Letters in
App/. Microbio/., 3, 9-11, 1986.
88. CHU, F. S., Recent studies of inmunochemica/ ana/ysis of mycotoxins, Mycotoxins and Phycotoxins, Sixth/ntemationa//UPAC Symposium on Mycotoxins and Phycoitoxins, Ed. P. S. Steyn and R. Vleggar, Pretoria,Republic of South Africa, 22-25 July, 1985.
89. CANDUSH,A. A. G.; STIMSON,W. H. and SMlTH,J. E., "Determination of Ochratoxin A by monoclonal anti-body-based enzyme immunoassay", j. Assoc. Off. Ana/. Chem., 71, 961-964, 1988.
90. BAUER,J.; GEREIS,M. und GeDEK, B., "Zum Nachweis und Vorkommen von Ochratoxin A bei Schlaehtsch-weinen" Ber/. Munch. Tierarzt/. Wschr., 97,179-283,1984.
91. CAsTEGNARO,M. and CHERNOZEMSKY,l., "Endemie nephropathy and urinary traet tumor s in the Balkans",Cancer Res., 47, 3.608-3.609, 1987.
92. PETKOVA-BocHAROVA,T.; CHERNOZEMSKY,1. and CASTEGNARO,M., "Ochratoxin A in human blood in relationto Balkan endemie nephropathy and urinary system tumours in Bulgaria", Food Addit. Contam., 5, 299-301, 1988.
93. HUFF, W. E.; BOERR,J. A. and HAMIlSON, P. B., "Decresead glycogen mobilization during ochratoxieosis inbroiler ehiekens", App/. Environ. Microbio/., 37, 122-126, 1979.
94. THERON,J. J.; VAN DERMERWE, K. J.; lIEBENBERG,N.; jouBERT, H. J. B. and NEl, W., "Acute liver injury in
dueklings and rats as a result of ocratoxin poisonnning", j. Pathol. Bacterio/., 91,521-529,1965.95. WARREN,M. F. and HAMllTON, P. B., "Inhibition of glycogen phophorylase system during ochratoxicosls in
ehickens", Appl. Environ. Microbio/., 40, 522-525, 1980.96. CREPPY,E. E.; lUGNIER,A. A. J.; FASIOlO, F.; HEllER, K.; R05OiEN~LER, R. and DtRHElMER,G., "/n vitro inhi-
bition of yeast phenyalanyl-tRNA synthetase by Ochratoxin A", Chem. Bio/. /nteract., 24, 257-261, 1979.97. MElSNER,H. and POlSINElU, L., "Changes in renal mRNA species abundance by Ochratoxin A", Biochem.
Pharmaco/., 35, 661 -665, 1986.98. CREPPV,E. E.; ROSCHENTHAlER,R. and DIRHEIMER,G., "Inhibition of protein synthesis in mice by Ochratoxin
A and its prevention by phenylalanine", Food Chem. Toxico/., 22, 883-886, 1984.
99. HARVEY,R. B.; KUBENA,R. F.; NAQUI, S. A.; GYMAH,j. E.; CORRIER,D. E.; PANIGIIAPHY,R. and PHllUPS, T. D.,"Immunologic effects of low levels of Ochratoxin A in ovo: utilization of a ehlcken embryo model",Avian Ois., 31, 787-791,1987.
100. BURNS,R. B. and DwIVEDl,P., "The natural occurrence of Ochratoxin A and its effects in poultry. A review.Part 11.Pathology and immunology", WP~ journa/, 42, 48-55,1986.
395
ACTA BIOQulMICA CLlNICA LATINOAMERICANA Vol. XXIV, NI' 4, 1990
101. CHANG,F.C. and HAMlLTON,P. B., Nlmpairments of phagocytosis by heterophils from chickens during och-ratoxicosisN, Appl. Environ. Microbiol., 39, 572-575, 1980.
102. MURNO,1.c.; MooDI, C. A.; KUIPER-GooDMAN,T.; SCOTT,P. M. and GRICE,H. c., NToxicologic changes inrats feed graded dietary levels of Ochratoxin AN,Toxicol, Appl. Pharmacol., 28, 180-188, 1974.
103. MARQUARDT,R. R.; FROHLICH,A. and ABRAMSON,D., NOchratoxin A: an important Western Canadian stora-ge mycotoxinN, Canadian Federation of Biological Societies meeting, june 13, University of Calgary,1989.
104. PESTKA,J. J. and BONDY,G. S., NAlteration of immune function following dietary mycotoxin exposureN,Canadian Federation of Biological Societies meeting, junes 13, University of Calgary, 1989.
105. BENDELE,A. M.; CARLTON,W. W.; KROGH,P. and LILLEHOI,E. R., NOchratoxin a carcinogenesis in the(C57BU6J x C3H F1) mouseN,}. Natl. Cancer Inst., 75,733-742,1985.
106. BENDELE,A. M.; NEAL,S. B.; OBERLY,T. J.; THOMPSON,C. Z.; BEWSEY,B. J.; HILL,L. E.; REXROAT,M. A.; CARL-TON, W. W. and PROBST,G. S., NEvaluation of Ochratoxin A for mutagenicity in a bettery of bactrial andmammalian cells assaysN, Food Chem. Toxico/., 23,911-918,1985.
107. BENDELE,A. M. and CARLTON,W. W., Nlncidence of obstructive uropathy in male B6C3F1 mice on 24month carcinogenesis study and its apparent prevention by Ochratoxin AN, Lab. Anim. Sei., 36, 282-285,1986.
108. HIASA,Y. and 110, N., NExperimental induction of renal tumorsN, CRC Critical Rev. Toxicol., 17, 279-343,1987.
109. CREPPV, E. E.; KANE, A.; DIRHElMER, G.; LAFARGE-FRAYSSlNET,c.; MOUSSET, S. and FRAYSSINET,c., NGenotoxicity
of Ochratoxin A in mice: DNA single-strand break evaluation in spleen, liver and kidneyN, Toxicol. Lett.,28,29-35, 1985.
110. KANE,A.; CREPPV,E. E.; ROSCHENTHALER,R. and DIRHElMER,G., NChanges in urinary and renal tubular enzy-mes caused by subchronic administration of Ochratoxin A in ratsN, Toxicology, 42, 233-243, 1986.
111. LUSTER,M. l.; GERMOLEC,D. R.; BURLESON,G. R.; jAMEsON,C. W.; ACKERMANN,M. F.; lMIM, K. R. and HAYES,H. T., NSelective immunosuppression in mice of natural killer cell activity by Ochratoxin AN, Cancer Res.,47,2.259-2.263,1987.
112. HSIEH,D. P. H., Mode of action of mycotoxins. Mycotoxins in Food, ed. Krogh, p., Academic Press, Lon-don, 149-176, 1987.
113. PIER,A. c.; RICHARD,J. L. and CYSEWSKJ,S. J., Nlmplications of mycotoxins in animal piseaseN,}. Veto Med.Assoc., 176, 719-724, 1980.
114. PURCHASE,1. F.H. and THERON,J. J., NTheacute toxicity of Ochratoxin A to ratsN,Food Cosmet. Toxicol., 6,497-483,1968.
115. ALBASSAM,M. A.; YONG,S.I.; BHATNAGAR,R.; SHARMA,A. K. and PRIOR,M. G., NHistopathology and elec-tron microscopic studies on the actute toxicity of Ochratoxin A in ratsN, VetoPathol., 24,427-435,1987.
116. OoERR,J. A.; HUFF,W. E.; HAMlLTON,P. B. and LILLEHOI,E. B., NSevere coagulopathy in young chickens pro-duced by OchratoxinN, Toxicol.Appl. Pharmacol.,59,157-163,1981.
117. OoERR, J. A.; WYATT,R. D. and HAMlLTON,P. B., Nlnvestigation and standarization of prothrombin times inchickensN, Pou/try Sei., 54, 969-980, 1975.
118. DoERR, J. A.; HUFF, W. E.; TUNG, H. T.; WYATT,R. D. and HAMlL1ON,P. B., NA survey ofT-2 toxin, Ochrato-xin A and Aflatoxin for their effects on the coagulation of blood in young broiler chickensN, Pou/try Sei.,53, 1.728-1.738, 1974.
119. GALTIER,P.; BONEU, B.; CHARPENW'I, j. L.; BOOtN, G.; ALVlNERIE,M. and MORE, J., NPhysiopathology and ha-
emorrhagic syndrorne related to Ochratoxin A intoxication in ratsN, Foots Cosmet. Toxico/., 17, 49-53,1978.
120. LITTER,M., Farmacolog(a, Ed. El Ateneo, 3ra. Edición, Buenos Aires, Argentina, 1964.121. FUKUI,Y.; HOSHIND, K.; KAMEYAN,Y.; YASUI,T.; TODA, C. and NAGANO, H., NPlacental of Ochratoxin A and
its cytotoxicity effect on the mouse embryonic brainN, Food Chem. Toxico/., 25, 17-24, 1987.122. VESELA,D.; VESELY,D. and JELINEK,R., -Toxic effects of Ochratoxin A and Citrinin, alone and in combina-
tion, on chickens embryosN, App/. Environ. Microbio/., 45, 91-93, 1983.123. HOOD, R. D.; KUCZUK,M. H. and SZCZECH,G. M., NEffects in mice of simultaneous prenatal exposure to
Ochratoxin A and T-2 toxinN, Teratology, 17, 25-30,1978.124. FUKUI,Y.; HOSHlND, K. and KAMEYANA,Y., NDevelopment abnormalities of mouse cerebellum induced by
intrascisternal injection of Ochratoxin A in neonatal periodN, Exp. Neuro/., 98,54-67,1987.125. ARORA, R. G., Experimental mycotoxicosis: some observations on the teratopathological effects of a sin-
gle dose of Aflatoxin Bl and Ochratoxin A in CBNCA mice. Trichothecenes and other mycotoxins, Ed. J.Lacey, john Wiley and Sons, Chichester, U>K., 537-544, 1985.
126. SINGH, J. and HOOD, R. D., NMaternal protein deprivation enhances the teratogenicity of Ochratoxin A inmiceN, Terat%gy, 32, 381-388, 1985.
127. CHANG, F. c.; DOERR, J. A. and HAMlLTON,P. B., NExperimental ochratoxicosis in turkey poultsN, PoultrySci., 60, 114-119, 1981.
128. HARVEY,R. B.; KUBENA,R. F.; LAWHORN,D. B.; FLETCHER,O. J. and PHILUPS,T. D., NFeed refusal in swine fed
Ochratoxin-contaminated grain sorghum: evaluation of toxicity in chicksN, }. Am. Vet. Med. Assoc., 190,673-675,1987.
396
MICOTOXICOSIS POR OCRATOXINA
129. GALT1ER,P. and ALVlNERIE,M., "The pharmacokinetic profiles of Ochratoxin A in piSS, rabbits and chic-kens", FoodCosmet. Toxicol.,19, 735-738, 1981.
130. KANISoJ.WA,M.; SU5UIa, S.; KosuBA, Y. and YAMASAKI,M., "Histological studies on the toxicity of OchratoxinA in rats. Acute oral toxicity", Toxicol. Appl. Pharmacol., 42,55-64,1977.
131. RIBELIN,W. E.; FUKUSHINA,1(. and STlLL,P. E., "The toxicity of Ochratoxin A to rumiants", Can. ). Comp.Med., 42,172-176,1978. .
132. SREEVE,B. J.; PATTERSON,D. S. P. and ROBERTS,R. A., "The ccarry-oven of Aflatoxin, Ochratoxin andZearalenone from naturally contaminated feed to tissues, urine and milk of dairy CC1WS",Food Cosmet.ToxicoL, 17, 151-152, 1979.
133. SREEMt.MMItAYANA, O.; FROHUCH, A. A.; VITII, T. G.; MARQUART, R. R. and ABRAMSON, D., "Studies of the to-
lerance and disposition of Ochratoxin A in young calves",). Anim. Sci., 66, 1.703-1.711, 1988.134. HULT,K.; TElLlNG,A. and GATENBECK,S., "Degradation of Ochratoxin A by rumiant", App/. Environ. Mi-
crobio/, 32,443-444, 1976.135. GALT1ER,P. and ALVlNERlE,M., "In vitro transformation of Ochratoxin A by microbial floras", Ann. Rech.
Veter., 7, 91-98,1976.136. ROTH, A.; CHAKOR, K.; CREPPY, E. E.; KANE, A.; ROSCHENTHALER, R. and DlRHEIMER, G., "Evidence for an ente-
rohepatic circulation of Ochratoxin A in mice", Toxico/.,48, 293-308, 1988.137. BALUNCER,M. B.; PHIWPS, T. D. and KUBENA,I. F., "Assesment ofthe distribution and elimination of Ochra-
toxin A in the pregnant rat",). Food Sa(ety, 8, 11-24, 1986.138. HULT,1(.and FUCHS,R., "Analysis and dynamics of Ochratoxin A in biological systems", Mycotoxlns ancJ
Phycotoxins, Sixth Intemationa/IUPAC Symposium on Mycotoxins and Phycotoxins, Ed. P. S. Steyn andR. Vleggar, Pretoria, Republic of South Africa, 22-25, july, 1985.
139. STOJKOVIC,R.; HULT,K.; GAMULlN,S. and PLESTlNA,R., "High affinity binding of Ochratoxin A to plasmaconstituents", Biochem.lntemat., 9, 33-38,1984.
140. HACELBERG,S.; HULT,K. and Fua-tS, R., "Toxicokinetics of Ochratoxin A in several species and its plasma-binding properties",). App/. Toxico/., submitted.
141. SOKOL,P. P.; RIPIOJ,G.; HOLOHAN,P. D. and Ross, C. R., "Mechanism of Ochratoxin A transport in kid-ney" ). Pharmaco/. Exp. Ther., 246, 460-465,1988.
142. MORTENSEN,H. F.; HALD,B.; LARSEN,A. E. and MADSEN,A., "Ochratoxin A contaminated barley for sowsand piglets. Pig perfornance and residues in milk and pigs", Acta Agric. Scand., 33, 349-352, 1983.
143. ABRAMSON,D., "Measurement of Ochratoxin A in barley by liquid chromatographymass spectrometry",).Chromatogr., 391,315-320,1987.
144. EpPLEY,R. M., "Screening method of Zearalenone, Aflatoxin and Ochratoxin A", j. Assoc. Off. Agríe.Chem., 51, 73-78, 1968.
145. HULT,K. and GATENBECK,S., "A spectrophotometric procedure using carboxypeptidase A for the quantitati-ve measurement of Ochratoxin A", j. Assoc. Off.Ana/. Chem.,59, 128-129,1976.
146. HUNT,D. c.; PHlL,L. A. and CROSBY,N. T., "Determination of Ochratoxin A in pigs kidney using enzymesdigestion, dialysis and high perfomance liquid chromatography with post-column derivatization",Ana/yst, 104, 1.171-1.175, 1979.
147. NESHEIM,S., "Ochratoxins: occurrence, production, analysis and toxicity", 85th Annua/ Meeting o( theAssociaion o( OHicia/ Ana/ytica/ Chamist, (Abstrac;t),Washington De, 23, 1971.
148. PAULSCH,W. E.; VANEGNOND,H. P. and SHULLER,P. L., "Thin layer chrornatographic method for analysisand chemical confirmation of Ochratoxin A in kidneys of pigs", Proceedings of the 5th, IUPAC Sympo-sium on Mycotoxins and Phycotoxins, Vienna, 40-43, 1982.
150. ScoTT,P. M. and HALo,L. B., "Method far the detection and estimation of Ochratoxin A in sorne cerealproducts",). Assoc. Off. Anal. Chem., 50, 366-370,1967.
151. TRENK,H. L. and CHU, F. S., "Improved detection of Ochratoxin A in thin layer plates",). Assoc. 0((.Ana/. Chem., 54, 1.307-1.309, 1971.
151. COHEN,H. and lAPoINTE,M., "Determination of Ochratoxin A in animal feeds and cereal grains by liquidchromatography with fluorescence detection", ). Assoc. Off. Ana/. Chem., 69, 957-959, 1986.
152. FROHLI01,A. A.; BERNATSKY,A. and MARQUART,R. A., "Simplified method far the quantification of Ochrato-xin A in cereal grains and fermentation products using reversed phase TlC plates", Can.). Anim. Sci., 66,1.176-1.178, 1986.
153. lEE,S. S. atld CHU,F. S., "Enzyme-linked immunosorbent assay of Ochratoxin A in wheat",). Assoc. Off.Ana/. Chem.,67, 45-49,1984.
154. MORCAN,M. R. A.; MONERNEY,R. and CHAN,H. W. S., "Enzyme-linked immunosorbent assay of Ochrato-xin A in barley", ). Assoc. Off. Ana/. Chem., 66, 1.481-1.484, 1983.
155. ROUSSEAU, D. M.; CANDLISH, A. A. G.; SlroERS, G. A.; VAN PETEGHEM, C. H.; STIMSON, W. H. and SMlTH, J. E.,
"Detection of Ochratoxin A in porcine kidneys by a monoclonal antibody based radioimmunoassay",App/. Environ.Microbio/.,53, 514-518,1987.
156. FREY,C. E.and CHU,F.S., "Distributionof Ochratoxin A in chickens tissues and eggs",). Food Sa(ety,1,147-159,1977.
157. GouNSKI, P.; CHELKOWSI(I, J.; KONARKONSKI, A. and SZEBIOTKO, 1(., "Mycotoxins in cereal grains. Part IV. The
397
ACTA BIOQulMICA CLINlCA LATINOAMERICANA Vol. XXIV, NI' 4, 1990
effect of Ochratoxin A on growth and tissue residues of the mycotoxin in broiler chickenw, Die Nahrung,27,251-256,1983.
158. MICO,O. c.; MIRAGLIA,M.; ONORI,R.; IOPPOlo,A. and MANTOVANI,A., "Longcterm administration of lowdoses 01 mycotoxins in poultry. 1 Residues of Ochratoxin A in broilers and laying hensw, Poultry Sei., 66,47-50,1987.
159. MICO,O. c.; Mlrv.oUA,M.; BENB.U,L.; ONORI,R.; 100000o, A. and MANTOVANI,A., "Long-term administra-tion of low doses of mycotoxins in popultry. 2 Residues of Ochratoxin A and Aflatoxin in broilers and la-ying hens after combined administration of Ochratoxin A and Aflatoxin Bl w, Food Addit. Contam., S,309-314,1988.
160. ROUSSEAU,D. M. and VANPETEGHEM,C. R., "Spontaneous occurrence of Ochratoxin A residues in porcinekidneys in BelgiumW,HuI/. Environ. Contam. Toxicol.,42, 181-186, 1989.
161. ANDERSON,P. H.; WB.LS,G. A. H.; jACKMAN,R. and MORCAN,M. R. A., "Ochratoxicosis and Ochratoxin re-sidues in adult pigs' kidney -a pilot surveyW,Proceedings 5th. Meeting of Mycotoxins in Animal andHuman Health, August 1984, Edinburgh, Scotland, Ed. M. O. Moss and M. Park, University of SurreyPress, Gulldorf, U. K., 23-29, 1984.
162. KROGH, P.; ELlING, F.; HAlD, B.; lARsEN, A. E.; lILLEHOf, E.; MADSEN, A. and MORTENSEN, H. P., "Time depen-
dent disappearance of Ochratoxin A residues in tissues of bacon pigs", Toxicology, 6, 235-242, 1976.163. PATTERSON, D. S. P.; SHREEVE, B. j.; ROBERTS, R. A.; BERRET,S.; BRUSH, P. j.; GLANCY, E. M. and KROGH, P., wEf-
lect on calves of barley naturally contaminated with Ochratoxin A and groundnut meal contaminatedwith lowconcentration 01 Aflatoxin Blw, Res. \<ét.Sei., 31,213-218,1981.
164. RElCHMANN,K. G.; BLANEY,B. j.; CONNOR,j. K. and RUNGE,B. M., "The significance of Aflatoxin and Och-ratoxin in the diet of Australian chickens", Australian Vetol., 58, 211-212,1982.
165. KROGH, P.; AxElSEN, H.; ELlING, E.; GYRD-HANSEN,A.; HAlD, B.; HYDEGAARD-jENSEN,j.; LARSEN,A. E.; MAD-SEN,A.; MORTENSEN,H. P.; MoLlER, T.; PETERSEN,P. K.; RAVNSlCOV,U.; ROSTGMRD, M. and AALUND,O., "Ex-perimental porcine nephropathy", Acta Pathol. Microbiol. Seand. Sed. A, 246 (suppl.), 1-21, 1974.
166. ELLlNG,F., "Feeding experiments with Ochratoxin A contaminated barley to bacon pigs. IV. Renallesiones", Acta Agric. Scand., 33, 153-159, 1983.
167. HULT,K.; HOICBY,E.; GATENBECK,S. and RUTQVlST,L., "Ochratoxin A in blood from slaugther pigs in Swedenuse in evaluation 01toxin contents and consumed feedw,Appl. Environ. Miaobiol., 39, 828-830, 1980.
168. WvLuE, T. D. and MOREHOUSE,lo G., Mycotoxic fungi, mycotoxins, mycotoxicoses. An EncyclopedicHandbook, Volumen 2: Mycotoxicoses of domestic and laboratory animals, poultry and acquatic inver-tebrates and vertebrates, Ed. Marcel Decker, Inc, New York, 1978.
169. LLOYD,W. E.; DANIElS,G. N. and STAHR,M., Cases of nephrotoxic mycotoxicoses in cattle and swine inthe United States. In Trichothecenes and other mycotoxins, Ed. j. Lacey, john Wiley and Sons, New York,United States, 545-548, 1985.
170. KrrCHEN,D. N.; CARLTON,W. W. and TUITE,j., "Ochratoxin A and Citrinin induced nephrosis in Beagledogs.lI. Pathology", \<ét.Pathol., 14, 261-272, 1977.
171. HUFF,W. E.; CHANG,C. F.;WARREN,M. F. and HAMlLTON,P. B., "A induced iron deficiency anerniaw, Appl.Environ. Microbiol., 37, 601-604, 1979.
172. HUFF,W. E.; DoERR,j. A.; HAMlLTON,P. B.; HAMANN,D. D.; PETERSON,R. E. and ClEGlER,A., "Evaluation ofbone strength aflatoxicosis and ochratoxicosis", Appl. Environ. Miaobiol., 40,102-107,1980.
173. HUFF,W. E. and HAMlLTON,P. R., "Decreased plasma carotenoids during ochratoxicosisw, Poultry Sei., 54,1.308-1.310,1975.
174. CHANG,F. c.; HUFF,W. E. and HAMILTON,P. B., "A leucocytopenia induced in chickens by dietary Ochra-toxin AW,Poultry Sei., 58, 555-558,1979.
175. HUFF,W. E.; KUBENA,R. F.and HARVEY,R. B., "Progression of ochratoxicosis in broiler chickensw, PoultrySci., 67, 1.139-1.146, 1988.
176. MANNING,R. D.; BROWN,T. P.; WVATT,R. D. and FLETCHER,O. j., "The individual and combined effects ofCitrinin and Ochratoxin A in broiler chickensw, Avian Dis., 29, 986-997,1983.
177. PRIOR,M. S.; SlSOOA,C. S. and NBLl, j. B., "Acute oral ochratoxicosis in day-old White leghorns, turkeysand japanes quail", Poultry Sei., SS, 786-790, 1976.
178. BURNS,R. B. and MAxwELl,M. H., "Ochratoxicosis A in young Khaki Campbell ducklings", Res. VetoSei.,42,395-403, 1987.
179. DosTER,R. C.; SlNNHUB8ER,R. O. and PAWlOWSKJ,N. E., "Acute intraperitoneal toxicity of Ochratoxin Aand B derivates in rainbow trout (Salmon gairdnerj)w, Food Cosmet. Toxico/., 12, 499-505, 1974.
180. CHANG,F. C. and CHU, F. S., "The late of Ochratoxin A in ratsW,Food Cosmet. Toxicol., 15, 199-204,1977.
181. KROGH, P.; GYRD-HANSEN, A.; HAlD, B.; lARSEN, A. E.; NBLSEN, j. P.; SMlTH, M.; IVANOFF, C. and MBSNER, H.,
"Renal enzyme activities in experimental Ochratoxin A-induced porcine nephropathy: diagnostic poten-tial of phosphoenolpyruvate carboxykinase and gamma glutamyl transpeptidase activity", l. Toxicol. En-viron. Healthi 23, 1-14, 1988.
182. STONARD,M. D.; GORF,C. W.; OLMR, G. j. A. and SMlTH,l. K., "Urinary enzymes and protein patterns asindicators of injury to different regions of the kidney", Fundam. Appl. Toxicol., 9, 339-351, 1987.
398
MICOTOXICOSIS POR OCRATOXINA
183. MElSNER,H. and KROGH, P., "Phosphoenolpyruvate carboxykinase as a selective indicator of Ochratoxin Ainduced nephropathy", Dev. Toxico/. Environ. Sci., 14, 199-206, 1986.
184. RESNIK,S. L., "Situación del Problema de las Micotoxinas en la República Argentina", Seminario latinoa-
mericano y del Caribe sobre Micotoxinas, Buenos Aires, Argentina, 14-18 noviembre, 1988.185. SABOIS,A.; UMANSKY,G. y BASllICO,J. C, "Estudio micotoxicológico en fardos implicados en una enferme-
dad de ganado vacuno", aceptado para su publicación, Revista Argentina de Micologfa, julio de 1988.186. PACIN,A., "Micotoxicosis con compromiso en la salud humana: investigaciones epidemiológicas y estu-
dios biológicos", Seminario latinoamericano y del Caribe sobre Micotoxinas, Buenos Aires, Argentina,14-18 noviembre, 1988.
187. PACIN,A., "Eval uación de riesgo en m icotoxicosi 5", jornada Nacional sobre Micotoxinas y Micotoxicosis,
Santiago, Chile, Setiembre 1989. Ed. J. M. Olavarrla M. y R. Muñoz, Programa Postcosecha, Instituto deInvestigaciones Agropecuarias, Estación Experimental la Platina, la Platina NG 13, 167-170, 1989.
399