Metastatik Meme Kanserinde (MMK) Yeni (likçi) Tedavi Yaklaşımları

Dr. Umut Demirci

Dr. A.Y. Ankara Onkoloji EAH

Tıbbi Onkoloji Kliniği

Ankara Meme Hastalıkları Derneği 2016-2017 Eğitim Dönemi 4. Toplantısı

29.12.16

Ajanda

• Her2+ MMK

– Pertuzumab

– T-DM1

• Luminal MMK

– CDK4/6 inhibitörleri

Metastatik Meme kanseri

• İnkürabl*

• mOS 2–3 yıl*

• 5 yıl OS %25

Meme Kanseri Moleküler Alt-tipler

HER2 + Hastalık

• %15-20

– Luminal B HER2 +

– HER2 +, HR-

• Agresif hastalık

• Kısa sağkalım

• Adjuvan Trastuzumab sonrası %15 relaps

HER2 + Metastatik Hastalık

• Trastuzumab+ taksan; mOS 25 ay

• Trastuzumab+ Pertuzumab+ taksan; mOS 56 ay

Slamon 2001, CLEOPATRA

AntiHER2 Tedaviler

Sınıf Etki

MoAb

Trastuzumab HER2- EC domain IV

Pertuzumab HER2- EC domain II (HER2-HER3 dim inh)

ADC

Trastuzumab emtansin

Trastuzumab+ DM1

TKİ

Lapatinib Oral, reversibl EGFR/ERbB2 (HER1/HER2 dim inh)

Neratinib, Afatinib

İrrev EGFR/HER2/HER4 inh

T-DM1 and Pertuzumab Mechanisms of Action

Trastuzumab

• Hümanize IgG1

• mPFS 12-18 ay

• mOS: 25-38 ay

• Rekürrens riskini

%50 azaltır

• 1998 FDA onayı,

• 2003 Türkiye

HER2 + Metastatik Hastalık

• Trastuzumab+ taksan (Slamon 2001)

• Trastuzumab+ Vinorelbin (HERNATA)

• MA.31; Trastuzumab+taksan > Lapatinib+taksan

• Trastuzumab+ Paklitaksel = Neratinib+ Paklitaksel (NefERT-T13; PFS12.9 ay)

• MARIANNE; – T-DM1 (+pertuzumab) vs Trastuzumab+

Dosetaksel; Non-inf, daha tolerabl

Pertuzumab (P)

• Her2 dimerizasyon (Her2,Her3) inhibisyonu*

• Trastuzumab altında progrese hastalarda etkin

• İn vitro ve in vivo olarak T ile beraber sinerjistik etki

• T+ P; RR %24 (CBR %50), kardiyak toksisite yok

Di Casimo S 2010

Trastuzumab+Pertuzumab

• Artmış ADCC (Antibody-dependent cellular cytotoxicity)

• Artmış immün belirteçler (IFNγ) ve STAT1, CD8+ hücre, DC, plazma hücresi; pCR ile ilişkili

• PDL1 artışı azalmış pCR ile ilişkili

CLEOPATRA

3 haftada bir

– Pertuzumab/plasebo 840-mg yükleme dozu, 420-mg idame

– Trastuzumab 8mg/kg yükleme dozu, 6-mg/kg idame

– Docetaksel 75 mg/m2, tolere ederse 100 mg/m2

HER2 + MMK (n = 808)

Plasebo + Trastuzumab (n = 406)

1:1

(n = 402)

Dosetaksel

≥6 siklus

PD

Pertuzumab + Trastuzumab

Dosetaksel

≥6 siklus

PD

Swain SM Lancet Oncol 2013

CLEOPATRA- Final Sağkalım

PFS

• Pertuzumab 18.7 ay

• Kontrol 12.4 ay

OS

• Pertuzumab 56.5

• Kontrol 40.8 ay (34.7*)

Swain SM NEJM 2015

%12 hasta P crossover

CLEOPATRA

Anti HER2 %72.9 P vs %71.5 OS Subgrup

PERJETA Endikasyonu

PERJETA® Kısa Ürün Bilgisi

daha önce metastatik hastalığı için sistemik kemoterapi veya trastuzumab tedavisi almamış,

ECOG performans skoru 0-1 olan,

HER-2/neu pozitif,

viseral metastazı olan metastatik meme kanserinde

ilk seri tedavide trastuzumab ve dosetaksel kemoterapisi ile kombine olarak progresyona kadar kullanımı endikedir.

• PERJETA, daha önce erken evre meme kanseri için adjuvan veya neo-adjuvan olarak trastuzumab tedavisi almış ve sonrasında relaps gelişmiş hastalarda endike değildir.

Trastuzumab Altında Progrese MMK

Trastuzumab Direnci

• Neoadjuvan çalışmalarda de novo direnç %45-62

• MMK; PR+CR oranları % 50 (% 50 de novo direnç)

– ortanca 9 ay sonra edinilmiş direnç

• MMK; monoterapi ile direnç oranı %74

Petrelli F Anticancer Drugs 2010, Slamon N Eng J Med 2001, Dokmonovic 2011

Trastuzumab Altında Progrese Hastalık

Antibody Drug Conjugates (T-DM1)

T-DM 1

• ADC

• Trastuzumab-DM1 (T-DM1); trastuzumab + DM1 (maytensin, mikrotübül inhibitörü)

• T-DM1; RR %50 ve sınırlı toksisite

– T3HRESA

– EMILIA

• PFS+ OS+

• Non-viseral, yaşlı

T-DM1

3.6 mg/kg q3w IV

(n: 495)

grn=42)

Lapatinib

1250 mg/g

Kapesitabin

2000 mg/m2/g 1-14 gün q3w bir

(n=496)

R

Taksan, Trastuzumab kullanmış HER2+

Metastatik tedavi altında/ adjuvan tedavi tamamlanmasından 6 ay

içinde progresyon

PEP: PFS OS, Güvenlik

SEP: PFS araştırıcı, ORR, DOR, TSP

Pivot X, J Clin Oncol. 2015

EMILIA

EMILIA; PFS

496 404 310 176 129 73 53 35 25 14 9 8 5 1 0 0

495 419 341 236 183 130 101 72 54 44 30 18 9 3 1 0

LC

T-DM1

No. at risk by independent review:

Ortanca(ay) Olay

LC 6.4 304

T-DM1 9.6 265

Stratified HR=0.650 (%95 CI, 0.55-0.77)

P<0.0001

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

PF

S

Time (mos)

Unstratified HR=0.66 (P<0.0001). Blackwell, ASCO 2012

EMILIA- OS

Verma NEJM 2012

EMILIA- BM Altgrup

Krop IE, AnnOncol 2015

CNS met gelişimi benzer CNS met- hastada progres; %2 vs %0.7 CNS met+ hastada; %22.2 vs %16

TH3RESA

Krop IE, Lancet Oncol 2014

MARIANNE Study Design

2010 Temmuz ile 2012 Mayıs arası hasta alımı (n: 365, 367, 363) 35 aylık izlem Yaklaşık yarısı hormon responsif, PS 0-1, >%66 viseral tutulum, %55 tanı anında metastatik

n: 1095

MARIANNE & Sağkalım

2. Basamak Tedaviler

Luminal Meme Kanseri

• Luminal ER (+) HER2(-)/(+)

• %70

• Adj ET Relatif relaps riskini %40 azaltıyor

• CDK4/6 aşırı ekspresyonu veya Siklin D1 amplifikasyonu sık

– CDK4/ CDK6 (cyclin-dependent kinases)

– mTOR inhibitör

Endokrin Direnç

• ESR1 mutasyonu %15–40

• mTOR aktivasyonu

• CDK4/ CDK6 (cyclin-dependent kinases)

• PI3K mutasyonu (%30)

• AKT mutasyonu (%4)

• HER2 (%2)

• FGFR1 mutasyonu (%10)

HR+ Viseral Metastazlı MMK 1. basamak tedavi tercihi

a. KT

b. HT

HR+ HER2- MMK

Endokrin tedavi; viseral metastaz varlığında bile, viseral kriz veya endokrin direnç olmadıkça, ilk

seçenektir

(ESO-ESMO 2016 ABC Konsensus)

HR+ MMK; KT vs ET

RR OS

Wilcken 2009

KT vs ET

Lobbezoo 2016

CDK 4/6 İnhibitörleri

• Hücre siklusunu düzenler

• DNA sentezini önler

• Luminal (RR++ CDK4/6 inh)

– CyclinD1 ve Rb protein artışı

– p16 ekspresyon azalması

Palbociclib

• PALOMA-3

• HR+ HER2-, 1 bas ET sonrası progrese (n=521)

• Palbociclib + fulvestrant vs fulvestrant+placebo

• Premenopozal/ perimenopozal goserelin+3

• mPFS 9.2 ay vs 3.8 ay (HR; 0.42; P<0.001)

• Grad 3/4 YE hematolojik (FN benzer)

• Tedavi kesilmesi %2.6 vs % 1.7%

PALOMA-3 Final

Cristofanilli Lancet 2016

PALOMA-3 Final C

rist

ofa

nill

i Lan

cet

20

16

• Ocak 2014- Mart 2015, n=668

• Ribociclib+ letrozol vs plasebo+ letrozol

• Ortanca yaş 62

• de-novo (n=227)

• viseral met (n=393)

• sadece kemik met (n=147)

MONOLEESA-2; Sonuçlar

• 18 ay PFS; %63 vs %42

• PFS; NR vs 14.7 ay (p=0.001)

• ORR %53 vs %37 (p=0.001)

• Grad 3/ 4 yan etki >%10 (hematolojik)

• İlaç kesilmesi; %7.5

CDK4/6 İnhibitörleri

1/3 yeni yanı 2/3 Adjuvan ET sonrası progrese

HR+ MMK Tedavi Kararında Sorular

• Klinik yeterli mi? (viseral met? Tümör yükü?)

• Tek ajan? Kombinasyon?

• Tedavi naif hasta? Adj tedavi almış hasta?

• Toksisite

• Maliyet?

• Ülke şartları?

• ESR1 mutasyonu

Teşekkür ederim.

ASCO 2013 HER2

• ≥%10 hücrede inkomplet veya zayıf membranöz boyanma (IHK2+)

• HER2/CEP17 oranı ≥2 veya ≤4 HER2 gen kopya sayısı (=FISH+)

• Gr3 İHK ile HER2 (-) ise FISH ile doğrulatılmalı

• HER2 IHC3+ (>30% membranöz boyanma) veya FISH(+) (HER2/CEP17 >2.2, HER2 gen kopya sayısı >6)

HER2

• %15-20

• IHK3+

• in-situ hibridizasyon (FISH/ SISH/ CISH) ile;

– HER2 gen kopya sayısı 6≤ veya

– HER2/CEP17 oranı 2.0≤

• %10≤ komplet boyanma

veya

CLEOPATRA & Önceki tedaviler

Trastuzumab +

Dosetaksel

(n = 406)

Pertuzumab +

Trastuzumab +

Dosetaksel

(n = 402)

Önceki (neo)adjuvan kemoterapi, n (%)

Evet

Hayır

192 (47.3)

214 (52.7)

184 (45.8)

218 (54.2)

Önceki uygulanan (neo)adjuvant kemoterapi, n (%)

(neo)adjuvan tedavinin bileşenleri*, n (%)

Antrasiklin

Hormonlar

Taksan

Trastuzumab

192 (100)

164 (85.4)

97 (50.5)

94 (49.0)

41 (21.4)

184 (100)

150 (81.5)

106 (57.6)

91 (49.5)

47 (25.5)

Baselga J, N Engl J Med 2012

Pertuzumab Çalışmalar

Çalışma Bas n Kollar

CLEOPATRA 1 800 DTP vs DT

MARIANNE 1 1100 T-DM1+P vs T+D

PERUSE 1 1500 TPD vs TPP

PERTAIN 1 250 TPAI vs T+AI

VELVET 1 210 TPV

PHREXA 2 450 Kap vs Kap Pertuzuman

HER2 + Meme Kanserinde İmmün İnfiltratlar

Tanımlar

• Viseral Kriz; hızlı progresif hastalık ile beraber ciddi organ disfonksiyonu

• Primer Endokrin Direnç; Adjuvan ET 2 yılında, met 1. bas ET 6 ayında

• Sekonder Endokrin Direnç; adj ET 2 yıl sonra veya adjuvan ET sınraı 1. yılda, met 1. bas ET 6 ayında