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Métabolisme des folates et des cobalamines
Pascale CORNILLET-LEFEBVRELaboratoire d’HématologieCHU de REIMS
Cours DCEM1 2009-2010
Vitamine B12 (cobalamines)
Vitamine B9 (folates)
Structure et formes chimiques
Apports et besoins
Réserves et excrétion
Absorption et transport
Fonctions métaboliques
Mégaloblastose
Causes de déficits
Explorations
Structure et formes chimiques
Vitamine B12
et ses dérivés
Formes utilisées en thérapeutiques =
formes stables
oxydées
Co état trivalent
Noyau corrine
Atome Cobalt
Diméthyl benz imidazole
radicaux
Structure et formes chimiques
Vitamine B12
et ses dérivés
Formes actives (Coenzymes)
formes instables
réduites
Co état monovalent
Structure et formes chimiques des Folates
Forme stable utilisée
en thérapeutique
(structure
commune)
Structure et formes chimiques des Folates
Formes actives
(coenzymes) réduites (H
en 5-6 : DHF
5-6-7-8 : THF
Fixation en N5 d’un
groupement carboné : (Méthyl, formyl)
Polyglutamates = formes
alimentaires et formes
tissulaires
Entre N5 et N10 =
méthylene
Apports-Besoins quotidiens
Vitamine B12 Folates
Exclusivement alimentaire
Protéine animale exclusivement Foie,viande, crustacées +++
Œuf, lait
Apport = 50 µg/j
Besoins = 2-3 µg/j
Alimentaire +++
Bactéries intestinales
Protéine animale (foie +++)
Levure de bière
Fruits secs, légumes verts (crus)
Apport = 500-1000 µg/j
Besoins = 40-100 µg/j
Réserves/ excrétion
Vitamine B12 Folates
3-4 mg (50% dans le foie)
En cas de carence :
épuisée en 3-4 ans
Excrétion : urine +++
10-15 mg (50% dans le foie)
En cas de carence : épuisée en 3-4 mois
Excrétion : urine +++
Absorption et Transport :
Jéjunum proximal
N5 Méthyl-THF
50%Transformation des mono en poly glutamate et déméthylation
Absorption et Transport :
Suc gastrique
Facteur intrinsèque = GlycoP secrétées par les cellules pariétales du fundus de l’estomac
Transcobalamine I et III
protéases
Iléon distal : absorption par endocytose par Récepteur VitB12-FI = cubiline
Récepteurs B12-TCII sur de nbr cellules dont les ERythro
duodenum
Intestin grêle
Fonctions métaboliques : agents de transfert de radicaux monocarbonés/ CoE
Vitamine B12 Folates
• Synthèse des Acides Nucléiques :
Synthèse de base pyrimidique (Thymidylate)
Synthèse de base purique (Adenine, Guanine)
• Synthèse des Acides Aminés :
Synthèse de la Méthionine
Tranformation de l’Histidine en Acide Glutamique via FIGLU
Interconversion Glycine-Serine
• Transformation du propionylCoA (issu du catabolisme de la Valine) en succinylCoA (-> cycle de krebs) via l’acide méthylmalonique
• Synthèse de la Méthionine ; transformation de l’homocystéine en méthionine
• Transformation du méthyl THF en THF (forme active)
Serin -> glycine
Effet de la carence en Vitamine B12 et/ou Folates :
la mégaloblastose
Toute mitose est précédée d’une synthèse de DNA (phase S 2n>4n)
1- ralentissement de la réplication de l’ADN par carence en dTTP
(dans toutes les lignées médullaires et toutes les cellules à renouvellement rapide mais la conséquence majeure sera au niveau des érythroblastes)
2- ralentissement de la cinétique de division cellulaire =>
Gigantisme cellulaire : Mégaloblastose (proerythroblaste) (moelle)
Macrocytose (GR) (sang) (VGM>100fl)
Excès de formes jeunes basophiles (moelle bleue)
Anomalies nucléaires (PNN) : chromatine perlée/ noyau hypersegmenté
3- hématopoïèse (erytropoïèse) inefficace par avortement intramédullaire
CONTRASTE : moelle riche et cytopénie(s) périphérique(s) (anémie+++)
Macrocytose
Anisocytose
Poïkilocytose
Hématies polychromatophiles
Frottis sanguin
Polynucléaire à noyau hypersegmenté
>6 lobes
HémogrammeAnémie macrocytaire arégénérative
+/- leuconeutropénie
+/- thrombopénie
Myélogramme (coloration MGG)
Hyperplasie erythroblastique dysmorphique
Asynchronisme de maturation nucléocytoplasmique => « moelle bleue » Macro
Métamyélocytes
Erythroblaste de grande taille hyperbasophile (riche en Hb) à chromatine perlée
Causes de macrocytose
• Hyper-réticulocytose (hémolyse ou hémorragie compensée) du fait du volume supérieur des réticulocytes
• Hépatopathies par augmentation du matériel lipidique membranaire
• Alcoolisme chronique
• Anomalie de la synthèse d’ADN
• Carence en vitamine B12 et folates
• Myélodydplasies avec atteintes de la cellules souche
• Fausse (agglutinines froides)
etc……………
Origine des carences Vit B12 Folates
Insuffisance d’apport + +++Besoins accrus +++Malabsorption gastrique (ex : Biermer) ++
++
Malabsorption intestinale + +Troubles de l’utilisation +Troubles congénitaux du métabolisme + +Troubles congénitaux des protéines de transport
+ +Médicaments + +Excrétion accrue +
Exploration
1- mise en évidence de la conséquence sur l’hématopoïèse
hémogramme -> VGM > 100 fl
myélogramme (après dosage et avant transfusion)
2- mise en évidence directe de la carence :
dosage sanguin de la vit B12
dosage intraerythrocytaire des folates
3- mise en évidence indirecte par études des conséquences métaboliques
ex : test de dU suppression
5- tests d’absorption : ex test de Schilling
2- incorporation de thymidine
tritiée
3-Mesure de la
radio * de
cellules médullaire
s
1-Préincubation avec déoxy-uridine froide
Si carence => incorporation de H3 dans les cellules
Test de dU suppression
Voie de secours
Voie endogène