metaanálisis de la seguridad y eficacia de la anfotericina b liposómica en el tratamiento...

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61.342

Los pacientes inmunodeprimidos tienenun elevado riesgo de presentar infeccio-nes fúngicas que se asocian a una altamorbilidad y mortalidad1,2, especialmentecuando dichos pacientes presentan neu-tropenia. Dada la dificultad del diagnósti-co de la infección fúngica con un ciertonivel de seguridad y la posibilidad de lle-gar al diagnóstico cuando la infección lle-va demasiado tiempo de evolución, losestándares de práctica clínica incluyen laadministración del tratamiento antifúngi-co de forma empírica3,4.Durante las últimas 2 décadas, el trata-miento empírico con anfotericina B conven-cional se ha convertido en el tratamientoestándar para la reducción de infeccionesfúngicas en pacientes con neutropenia yfiebre de origen desconocido5,6. Sin embar-go, la anfotericina B convencional está aso-ciada a una elevada toxicidad, incluyendonefrotoxicidad, reacciones relacionadascon la infusión o hepatotoxicidad7. Con elobjetivo de reducir la toxicidad asociada aanfotericina B convencional se han desa-rrollado distintas formulaciones lipídicas,entre las cuales se encuentran la anfoteri-cina B liposómica, la anfotericina B com-plejo lipídico y una dispersión coloidal deanfotericina B. Los distintos ensayos clí-nicos realizados hasta el momento handemostrado la eficacia y seguridad de di-chos tratamientos8,9; sin embargo, los re-sultados obtenidos en los distintos estu-dios muestran una alta variabilidad.Dentro del tratamiento antifúngico empíri-co, el grupo de triazoles se presentan comouna posible alternativa terapéutica a la an-fotericina B10,11. Entre ellos se encuentrantriazoles de primera generación, como sonel fluconazol y el itraconazol, y los de se-gunda generación, como el voriconazol. Elfluconazol se ha evaluado como tratamien-to empírico de las infecciones fúngicas peroha mostrado un espectro de acción dema-siado reducido12-14. También se ha evaluadoel itraconazol, pero los problemas derivadosde los efectos adversos gastrointestinalesde la formulación en solución oral, la bajabiodisponibilidad de la opción en cápsu-las y el hecho de que prácticamente nose haya evaluado su formulación parente-ral limitan su aplicación15. Voriconazol,

ORIGINALES

Metaanálisis de la seguridad y eficaciade la anfotericina B liposómica en el tratamientoempírico de la neutropenia febril

Xavier Badiaa,b, Montserrat Roseta, Enric Carrerasc, Inmaculada Ausind

y Luis Herrerad

aGrupo Health Outcomes Research Europe. Barcelona. bServicio de Epidemiología y Salud Pública. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona.cServicio de Hematología. Hospital Clínic. Barcelona. España.dGilead Sciences. Madrid. España.

Estudio financiado por Gilead Sciences.

Correspondencia: Dr. X. Badia.Health Outcomes Research Europe. Grupo Health Outcomes Research Europe.Plató, 6, 1.º 5.ª. 08021 Barcelona. España.Correo electrónico: [email protected]

Recibido el 5-9-2003; aceptado para su publicación el 20-1-2004.

FUNDAMENTO Y OBJETIVO: Se ha realizado un metaanálisis de seguridad y eficacia de la anfoterici-na B liposómica respecto a otras formulaciones de anfotericina B y voriconazol en el tratamien-to empírico de la neutropenia febril.MATERIAL Y MÉTODO: Se seleccionaron los ensayos clínicos aleatorizados y controlados de evalua-ción de la seguridad y/o eficacia de la anfotericina B liposómica en el tratamiento empírico dela neutropenia febril en comparación con otras anfotericinas o voriconazol. Para la identifica-ción de ensayos clínicos se realizó una búsqueda en las bases de datos MEDLINE, EMBASE yCochrane Controlled Trials Register, y entre las comunicaciones presentadas en la AmericanSociety of Microbiology y la American Society of Clinical Oncology entre 1999 y 2002. Antesde la extracción de los datos se definieron los conceptos de nefrotoxicidad, efectos adversos re-lacionados con la infusión y eficacia (curación clínica y mortalidad).RESULTADOS: Se incluyeron 2 estudios de comparación con anfotericina B convencional, uno conanfotericina B complejo lipídico y otro con voriconazol. Los pacientes tratados con anfotericinaB liposómica mostraron una incidencia menor de nefrotoxicidad que los pacientes tratados conotras formulaciones lipídicas o con anfotericina B convencional (RR = 0,49), sin que se obser-varan diferencias entre anfotericina B liposómica y voriconazol. En términos de eficacia, morta-lidad y fracaso terapéutico, se obtuvo una eficacia ligeramente superior en los pacientes trata-dos con anfotericina B liposómica.CONCLUSIONES: La anfotericina B liposómica se presenta como una formulación lipídica de anfo-tericina B con una eficacia ligeramente superior a la del resto de las anfotericinas y el voricona-zol. En términos de nefrotoxicidad, la anfotericina B liposómica se presenta igual de seguraque el voriconazol pero con menor nefrotoxicidad que el resto de las anfotericinas.

Palabras clave: Metaanálisis. Anfotericina B liposómica. Anfotericina B. Voriconazol. Tratamientoempírico. Neutropenia febril.

Meta-analysis on safety and efficacy of liposomal amphotericin B in the empiricaltreatment of febrile neutropenia

BACKGROUND AND OBJECTIVE: We compared the safety and efficacy of liposomal amphotericin Bwith other formulations of amphotericin B and voriconazol as an empirical treatment of febrileneutropenia.MATERIAL AND METHOD: Several randomized controlled clinical trials, designed to evaluate the sa-fety and/or efficacy of liposomal amphotericin B in the empirical treatment of febrile neutrope-nia, in comparison with other amphotericin B formulations or voriconazol, were identified bymeans of a search in MEDLINE, EMBASE and Cochrane Controlled Trials Register’s data ba-ses. American Society of Microbiology and American Society of Clinical Oncology abstracts,presented between 1999 and 2002, were also included in the search. Prior to data extraction,concepts like nephrotoxicity, infusion-related adverse events and efficacy (success rate andmortality) were defined.RESULTS: Two studies comparing liposomal amphotericin B with conventional amphotericinB, one comparing liposomal amphotericin B with amphotericin B lipid complex and one com-paring liposomal amphotericin B with voriconazol were included in the analysis. Patients trea-ted with liposomal amphotericin B had lower nephrotoxicity than patients treated with otheramphotericin B formulations or with conventional amphotericin B (RR = 0.49); conversely, nostatistically significant differences with regard to voriconazol were observed. In terms of effi-cacy, mortality rate and therapeutic failure, patients treated with limposomal amphotericin Bshowed a slightly higher efficacy.CONCLUSIONS: Liposomal amphotericin B is a lipidic formulation with a slightly higher efficacythan other amphotericin B formulations and voriconazol. In terms of nephrotoxicity, liposomalamphotericin B showed lower nephrotoxicity than other amphotericines while its safetyrates were similar to those of voriconazol.

Key words: Meta-analysis. Liposomal amphotericin B. Amphotericin B. Voriconazol. Empiricaltreatment. Febrile neutropenia.

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presenta un amplio espectro in vitro, unaalta actividad in vivo y un buen perfil deseguridad y biodisponibilidad16-18, por loque se podría plantear como una alterna-tiva a la anfotericina B19.El objetivo del presente estudio es la realiza-ción de una revisión sistemática y posteriormetaanálisis para comparar la seguridady la eficacia de la anfotericina B liposómi-ca respecto a otras formulaciones de an-fotericina B y respecto al voriconazol enel tratamiento empírico de la neutropeniafebril.

Material y métodoSe seleccionaron todos los ensayos clínicos aleatoriza-dos y controlados, fueran o no ciegos, independiente-mente de la lengua de publicación, en los que se eva-luaban la seguridad y/o eficacia de la anfotericina Bliposómica en el tratamiento empírico de la neutrope-nia febril en comparación con otras anfotericinas(convencional u otras formulaciones lipídicas) o el vo-riconazol. Se excluyeron los estudios no comparativoso que evaluaban la eficacia y/o seguridad en la neu-tropenia con documentación microbiológica. No sedefinieron restricciones en cuanto a dosis administra-da de anfotericina B liposómica ni del tratamientocomparado. Tampoco se excluyeron los estudios enlos que se administraban tratamientos concomitantesa los fármacos de estudio, siempre y cuando la admi-nistración no difiriera entre grupos y no se esperarandiferencias debido a dicho tratamiento.Se utilizó como criterio diagnóstico de la neutropeniafebril la presencia de un recuento absoluto de neu-trófilos inferior a 500 × 106/l acompañado de persis-tencia de fiebre después de un mínimo de 72 h derecibir tratamiento antibiótico de amplio espectro. Apesar de que el criterio mínimo de persistencia de lafiebre fuera de 72 h, en 2 de los estudios incluidos sedefinió una persistencia de 96 h y en otro estudio, de5 días. Se incluyeron todos los estudios realizados enmuestras de pacientes con neutropenia febril debidaa enfermedades hematológicas malignas o por el usode fármacos citotóxicos o inmunodepresores, inde-pendientemente de la edad de los pacientes, inclu-yendo tanto muestras de pacientes adultos como pe-diátricos.Para la identificación de ensayos clínicos se utilizaronvarias fuentes de información. En primer lugar se rea-lizó una búsqueda en las bases de datos MEDLINE yEMBASE, además del Cochrane Controlled Trials Re-gister. Para la búsqueda electrónica se utilizaron lostérminos random*, control*, clinical-trial o el subtítuloclinical trials en combinación con uno o más de lostérminos anfotericina B liposómica o amphotericin.Se aceptaron cartas, comunicaciones y estudios no

publicados con el objetivo de reducir la influencia delos estudios no publicados. Se realizó una búsquedaentre las comunicaciones presentadas en los congre-sos de la American Society of Microbiology y la Ame-rican Society of Clinical Oncology entre 1999 y 2002.Para la identificación de la información relevante dis-ponible en Internet se utilizaron los buscadores Goo-gle, TRIP Database y SUMsearch.La selección y extracción de datos de los estudios se-leccionados en la primera fase de cribado las llevarona cabo 2 personas de forma independiente. Las dis-crepancias detectadas entre revisores se resolvieronmediante discusión. Se revisaron con mucho detallelos autores, los tiempos de tratamiento, el número depacientes incluidos y excluidos, las intervenciones enambos grupos de tratamiento y los aspectos concre-tos de los estudios para asegurar que no se incluíande forma independiente datos procedentes de unmismo estudio. La evaluación de los estudios se reali-zó de forma semiciega, puesto que los revisores co-nocían a los autores, las instituciones y la revista depublicación, pero no los resultados obtenidos.Antes de la extracción de los datos se definieron losconceptos de nefrotoxicidad, efectos adversos relacio-nados con la infusión y eficacia (curación clínica ymortalidad), variables utilizadas en la comparación delos estudios. La nefrotoxicidad se definió como el au-mento de los valores de creatinina en sangre superioro igual al 100% del valor observado basalmente (esdecir, el valor basal multiplicado por 2). En cuanto alos efectos relacionados con la infusión, se evaluó laincidencia de distintos acontecimientos adversos, talescomo escalofríos, fiebre, náuseas y vómitos. La cura-ción clínica se definió por una variable compuesta,ampliamente validada y utilizada en distintos estudios,que incluye la supervivencia a los 7 días de finalizar eltratamiento, la resolución de la fiebre durante la neu-tropenia, la adecuación del tratamiento a la infecciónfúngica basal, la ausencia de nuevas infecciones fún-gicas durante los 7 días posteriores a la finalización deltratamiento y la no finalización del tratamiento de for-ma prematura debido a toxicidad o falta de eficacia.Por último, se consideró la mortalidad bruta, incluyen-do como fallecimientos todas las muertes ocurridasdurante el desarrollo del estudio, independientementedel nivel de relación con la infección fúngica.Se valoró la calidad metodológica de los estudios se-leccionados en la revisión utilizando criterios ampliosde valoración. Se valoró en primer lugar la realizaciónde una aleatorización de forma oculta, considerandocomo centralizados los estudios en los que los pa-cientes eran aleatorizados utilizando un sistema deasignación de códigos centralizada. Además, se eva-luaron el enmascaramiento del estudio, el número depérdidas y el tiempo de seguimiento de los estudios.

Análisis de los datos

Para el análisis de los datos combinados se utilizó elprograma REVMAN versión 4.1. Se evaluó la homoge-neidad de los datos obtenidos en los distintos estudios

mediante el método de DerSimonian and Laird, poste-riomente se calcularon el riesgo relativo (RR) y los in-tervalos de confianza (IC) del 95%. En los casos enlos que no se observó heterogeneidad entre los estu-dios incluidos en el metaanálisis, se calcularon los RRutilizando un modelo de efectos fijos; en el resto delos casos se usó un modelo de efectos aleatorios. Seutilizó el inverso de la variabilidad como medida deponderación de los estudios. Con los metaanálisis rea-lizados se llevó a cabo un análisis de sensibilidad, cal-culando el RR obtenido tras la eliminación de cadauno de los estudios incluidos.

Resultados

Con la búsqueda bibliográfica se consi-guió localizar 30 estudios publicados enrevistas médicas. De los 30 estudios iden-tificados, se excluyeron 15 por evaluaropciones terapéuticas no adecuadas alobjetivo del estudio o evaluar el tratamien-to en condiciones no empíricas, 9 por eldiseño del estudio, por tratarse de estu-dios no comparativos o no aleatorizados y2 por comunicar resultados de estudiosincluidos anteriormente. Así pues, se in-cluyó en la revisión final un total de 4 es-tudios (tabla 1). En la búsqueda manualno se localizó ningún resumen válido parael análisis que no hubiera sido seleccio-nado previamente como publicación.De los 4 estudios analizados, 2 eran decomparación de anfotericina B liposómi-ca con anfotericina convencional8,9, 1 decomparación con anfotericina B complejolipídico y 1 estudio de comparación convoriconazol19. En la tabla 1 se describenlas características de los estudios selec-cionados. Todos los estudios selecciona-dos tenían como criterio de inclusión lapresencia de neutropenia febril, definidacomo un recuento absoluto de neutrófilosinferior a 500 células/µl. En todos los estudios se aleatorizó a los pacientes a 2 opciones terapéuticas entre las que seincluía la anfotericina B liposómica. En losestudios de Walsh et al9,19, los pacientesdel grupo anfotericina B liposómica reci-bieron una dosis de 3 mg/kg/día, mientrasque en los otros 2 se evaluaron 2 dosis

BADIA X, ET AL. METAANÁLISIS DE LA SEGURIDAD Y EFICACIA DE LA ANFOTERICINA B LIPOSÓMICA EN EL TRATAMIENTO EMPÍRICODE LA NEUTROPENIA FEBRIL

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Dosis de anfotericina B AleatorizaciónAño de publicación y autores

liposómicaTratamiento del grupo control Ciego

centralizadaTiempo de seguimiento

Con anfotericina B convencional1999, Walsh et al9 3 mg/kg/día Anfotericina B convencional, Sí, doble Sí Tiempo medio de tratamiento: 10,8 días

0,6 mg/kg/día para anfotericina B liposómicay 10,3 para anfotericina B convencional

1997, Prentice et al8 1 grupo con Anfotericina B convencional, No Sí Seguimiento de los pacientes hasta1 mg/kg/día 1 mg/kg/día resolución de la fiebre, recuperacióny otro con de neutrófilos, muerte, toxicidad3 mg/kg/día no resuelta o solicitud del propio

paciente o del médicoCon voriconazol

2002, Walsh et al19 3 mg/kg/día Voriconazol intravenoso en No Sí Mediana del tiempo de tratamiento:dosis inicial de 6 mg/kg/12 h 7 días tanto con anfotericina By dosis de mantenimiento liposómica como con voriconazolde 3 mg/kg/12 h

Con anfotericina B complejo lipídico2000, Wingard et al20 1 grupo con Anfotericina B complejo Sí, doble Sí Tiempo medio de tratamiento: 8,6 días con

3 mg/kg/día lipídico, 3 mg/kg/12 h 3 mg/kg/día de anfotericina B liposómica,y otro con 8,3 días con 5 mg/kg/día de anfotericina B5 mg/kg/día liposómica y 7,5 días con complejo lipídico

TABLA 1

Características principales de los estudios seleccionados en el proceso de revisión

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distintas. En uno de ellos, las dosis de an-fotericina B liposómica recibidas por lospacientes eran de 1 y 3 mg/kg/día8, y enel otro estudio las dosis utilizadas fueronsuperiores, de 3 y 5 mg/kg/día19. En losestudios de comparación de anfotericinaB liposómica con anfotericina B conven-cional, esta última se prescribía a dosisde 1 y 0,6 mg/kg/día. En el estudio de vo-riconazol, éste se prescribió a una dosisinicial de 6 mg/kg/12 h durante 24 h yposteriormente 3 mg/kg/12 h, y en el es-tudio de anfotericina B complejo lipídico,ésta se prescribió a dosis de 5 mg/kg/24 h.

De los 4 estudios incluidos, en los 2 deWalsh et al9,19 se aportaba información so-bre la aleatorización centralizada, queconsistió en un sistema informático deasignación de códigos por centro y grupode riesgo. En los 2 artículos restantes nose especificaba el sistema utilizado en laaleatorización. En cuanto al nivel de en-mascaramiento, 2 de los 4 estudios inclui-dos fueron de doble ciego9-19, mientrasque el resto fueron abiertos. El número depacientes excluidos fue reducido en losdistintos estudios (entre un 0,9%20 y un2,4%8 de los pacientes aleatorizados). En

la mayoría de los estudios se proporciona-ba información sobre el tiempo que lospacientes estuvieron recibiendo tratamien-to; en dichos casos el tiempo medio oscilóentre los 7 y los 10 días. En el estudio dePrentice et al8 no se detallaba informaciónal respecto y sólo se especificaba que serealizó un seguimiento de los pacienteshasta la resolución de la fiebre, recupera-ción de la cifra de neutrófilos, muerte, toxi-cidad no resuelta o solicitud del propio pa-ciente o del médico (tabla 1).En cuanto a la nefrotoxicidad, en la figura1 se indican los resultados obtenidos en


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Fig. 1. Comparación de la nefrotoxicidad entre la anfotericina (anfo) B liposómica y el resto de tratamientos evaluados (otras formulaciones de anfotericina y voricona-zol). RR: riesgo relativo; IC: intervalo de confianza.

Estudio Anfo B liposómica(n/N)

Anfo B convencional(n/N)

RR(IC del 95% fijos)


Peso(%)

Prentice et al8, 1997 Walsh et al9, 1999

Total (IC del 95%)Prueba de la heterogeneidad χ2 = 0,55; df = 1; p = 0,46Prueba del efecto global Z = –5,27 p < 0,00001

24/22164/343

88/564

23/94116/344

139/438

21,878,2

100,0

0,44 (0,26-0,75)0,55 (0,42-0,72)

0,53 (0,42-0,67)

Nefrotoxicidad de anfotericina B liposómica frente a anfotericina convencional

1 2 5 10A favor de anfo B liposómica A favor de control

1


Anfotericina B(n/N)



Peso(%)

Prentice et al8, 1997 Walsh et al9, 1999 Wingard et al20, 2000

Total (IC del 95%)Prueba de la heterogeneidad χ2 = 3,37, df = 2, p = 0,18Prueba del efecto global Z = –6,77 p < 0,00001

24/22154/34324/166

112/730

23/94115/34433/78

172/516

16,750,023,3

100,0

0,44 (0,26-0,75)0,55 (0,42-0,72)0,34 (0,22-0,54)

0,49 (0,39-0,60)

Nefrotoxicidad de anfotericina B liposómica frente a anfotericina



Anfo B c.l.(n/N)



Peso(%)

Wingard et al20, 2000 24/166 33/78 100,0 0,34 (0,22-0,54)

Nefrotoxicidad de anfotericina B liposómica frente a anfotericina B complejo lipídico (c.l)


1


Voriconazol(n/N)



Peso(%)

Walsh et al19, 2002 32/422 29/415 100,0 1,09 (0,67-1,76)

Nefrotoxicidad de anfotericina B liposómica frente a voriconazol


1

1

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la comparación de la nefrotoxicidad pre-sentada por los pacientes de los estudiosincluidos. Respecto a la anfotericina Bconvencional, los estudios incluidos mos-traban una buena homogeneidad, por loque se combinaron utilizando un modelode efectos fijos. En la combinación se ob-servó un RR de 0,53 (IC del 95%, 0,42-0,67), lo que evidencia una mayor segu-ridad entre los pacientes tratados conanfotericina B liposómica que entre lostratados con anfotericina B convencional.En el único estudio de comparación conanfotericina B complejo lipídico se obser-

varon también diferencias estadística-mente significativas, con un RR de 0,34(IC del 95%, 0,22-0,54). Combinando to-dos los estudios seleccionados en loscuales se comparaba la anfotericina B li-posómica con otras formulaciones de an-fotericina B, la prueba de homogeneidadconfirmó la similitud entre los resultadosobtenidos. La anfotericina B liposómicamostró un RR de 0,49 (IC del 95%, 0,39-0,60) en comparación con la anfotericinaB convencional y la anfotericina B com-plejo lipídico, lo que refleja una mayor se-guridad con la anfotericina en su for-

mulación liposómica. Los resultados delúnico estudio de comparación de anfote-ricina B liposómica y voriconazol no evi-denciaron diferencias estadísticamentesignificativas y mostraron la equivalenciade ambos tratamientos en términos denefrotoxicidad.Los estudios de comparación de la anfo-tericina B liposómica con otras anfoterici-nas9,20 mostraron un RR de presentar es-calofríos asociados a la infusión de 0,23(IC del 95%, 0,17-0,31) y evidenciaronuna menor incidencia entre los pacientestratados con anfotericina B liposómica. El


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Fig. 2. Comparación de la mortalidad entre la anfotericina (anfo) B liposómica y el resto de tratamientos evaluados (otras formulaciones de anfotericina y voriconazol).


Voriconazol(n/N)



Peso(%)

Walsh et al19, 2002 25/422 33/415 100,0 0,75 (0,45-1,23)

Mortalidad de anfotericina B liposómica frente a voriconazol


1

Mortalidad de anfotericina B liposómica frente a otros tratamientos


Otros tratamientos(n/N)



Peso(%)

Prentice et al8, 1997 Walsh et al9, 1999 Walsh et al19, 2002 Wingard et al20, 2000

Total (IC del 95%)Prueba de la heterogeneidad χ2 = 2,69; df = 3; p = 0,41Prueba del efecto global Z = 2,65 p = 0,008

24/23625/34325/4227/166

81/1.167

13/10236/34433/41511/85

93/946

17,835,332,614,3

100,0

0,80 (0,42-1,50)0,70 (0,43-1,13)0,75 (0,45-1,23)0,33 (0,13-0,81)

0,68 (0,51-0,90)


1


Anfo B c.l.(n/N)



Peso(%)

Wingard et al20, 2000 7/166 11/65 100,0 0,33 (0,13-0,61)

Mortalidad de anfotericina B liposómica frente a anfotericina B complejo lipídico (c.l.)


1





Peso(%)



24/23625/343

49/579

13/10236/344

49/446

33,666,4

100,0

0,80 (0,42-1,50)0,70 (0,43-1,13)

0,73 (0,50-1,08)

Mortalidad de anfotericina B liposómica frente a anfotericina convencional


1

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único estudio de comparación con vori-conazol evidenció una menor incidenciade escalofríos entre los pacientes que re-cibieron dicho tratamiento, con un RR de2,67 (IC del 95%, 1,89-3,79). En la pre-sencia de náuseas no se objetivaron dife-rencias estadísticamente significativasentre grupos de pacientes en ninguno delos estudios evaluados9,19,20, obteniendoun RR global de 1,14 (IC del 95%, 0,88-1,47).La incidencia de fiebre y vómitos asocia-dos a la infusión se evaluó únicamenteen 2 de los estudios incluidos, uno de

comparación con dispersión coloidal deanfotericina B20 y el otro de comparacióncon anfotericina B convencional9. Con lacombinación de ambos estudios se obtu-vo una estimación del RR de fiebre de0,25 (IC del 95%, 0,18-0,33) y de vómi-tos de 0,59 (IC del 95%, 0,41-0,85), evi-denciando en ambos casos una inciden-cia inferior entre los pacientes tratadoscon anfotericina B liposómica que entrelos tratados con otras anfotericinas.Respecto a la mortalidad, en la figura 2 semuestran los resultados obtenidos en lacomparación de la mortalidad presentada

en los distintos estudios. Respecto a la an-fotericina B convencional, a pesar de quelos estudios incluidos mostraran una ligeratendencia a observar una mortalidad infe-rior en el grupo tratado con anfotericina Bliposómica, no se evidenciaron diferenciasestadísticamente significativas entre las 2opciones terapéuticas, obteniendo un RRde 0,73 (IC del 95%, 0,5-1,08). Se obtu-vieron resultados similares en la compara-ción de anfotericina B liposómica con vori-conazol, aunque no en la comparacióncon el complejo lipídico. El único estudioidentificado de comparación de anfoterici-


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Fig. 3. Comparación del fracaso terapéutico entre la anfotericina (anfo) B liposómica y el resto de tratamientos evaluados (otras formulaciones de anfotericina y vorico-nazol).





Peso(%)



90/233171/343

261/576

151/102174/344

255/446

29,071,0

100,0

0,77 (0,60-0,99)0,99 (0,85-1,14)

0,92 (0,81-1,05)

Fracaso terapéutico con anfotericina B liposómica frente a anfotericina convencional


1


Anfo B c.l.(n/N)



Peso(%)

Wingard et al20, 2000 98/166 52/78 100,0 0,89 (0,72-1,08)

Fracaso terapéutico con anfotericina B liposómica frente a anfotericina complejo lipídico (c.l)


1


Voriconazol(n/N)



Peso(%)

Walsh et al19, 2002 293/422 307/415 100,0 0,94 (0,86-1,02)

Fracaso terapéutico con anfotericina B liposómica frente a voriconazol


1


Otros tratamientos(n/N)



Peso(%)

Prentice et al8, 1997 Walsh et al9, 1999 Walsh et al19, 2002 Wingard et al20, 2000


90/233171/343293/42298/166

652/1.167

51/102174/344307/41552/78

584/939

11,427,849,511,3

100,0

0,77 (0,60-0,99)0,99 (0,85-1,14)0,94 (0,86-1,02)0,89 (0,72-1,08)

0,93 (0,86-0,99)

Fracaso terapéutico con anfotericina B liposómica frente a otros tratamientos


1

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na B liposómica y anfotericina B complejolipídico evidenció una tasa de mortalidadligeramente superior y estadísticamentesignificativa en los pacientes que recibíaneste último tratamiento (RR = 0,33; IC del95%, 0,13-0,81).Combinando todos los estudios de com-paración de anfotericina B liposómica, laligera tendencia observada de forma indi-vidual alcanzó la significación estadística.Los pacientes tratados con anfotericina Bliposómica mostraron una tasa de morta-lidad ligeramente inferior a la de los trata-dos con el resto de anfotericinas inclui-das en el análisis o con voriconazol,obteniendo un RR de 0,68 (IC del 95%,0,51-0,90). En las diferencias halladasen la combinación de estudios tiene unpeso importante la diferencia observadaen el estudio de comparación con anfote-ricina B complejo lipídico.Respecto a la curación clínica, como seobserva en la figura 3, ninguno de los es-tudios individuales de comparación de losdistintos tratamientos respecto a anfoteri-cina B liposómica mostró diferencias es-tadísticamente significativas. Con la com-binación de los 4 estudios, la tendenciaobservada a presentar un número inferiorde fracasos terapéuticos entre los pacien-tes tratados con anfotericina B liposómicaalcanzó la significación estadística, conun RR de 0,93 (IC del 95%, 0,86-0,99).En la figura 4 se presenta el análisis desensibilidad de los metaanálisis globalesdescritos en las figuras 1-3, en el que semuestra el RR junto con su IC obtenidostras la exclusión de cada uno de los estu-dios incluidos inicialmente. Como se ob-serva en la figura 4a, la significación delRR no varía en función del estudio que seexcluye, obteniendo en todos los casosuna menor nefrotoxicidad con anfoterici-na B liposómica. En los resultados demortalidad (figura 4b), las diferencias ob-servadas tras la exclusión del estudio decomparación con anfotericina B complejolipídico20 perdieron la significación esta-dística, incluyendo el IC del RR el 1. Di-chos resultados revelan que, tal como seapuntaba anteriormente, dicho estudiotiene un impacto importante en el RR glo-bal obtenido en la figura 2. En la figura 4cse indican los RR de fracaso terapéuticoobtenidos con la exclusión de los distintosestudios. Los RR obtenidos oscilan entre0,90 y 0,99, y la significación estadísticase pierde al excluir cada uno de los estu-dios a excepción del estudio que mostróun RR más próximo a 1, de 0,999.

DiscusiónLa revisión realizada ha evidenciado lamayor seguridad de la anfotericina B li-posómica respecto al resto de anfoterici-nas, tanto de la convencional como delcomplejo lipídico, sin que se observaran

diferencias estadísticamente significativasen la comparación con voriconazol. Entrelos estudios de comparación de anfoteri-cina B liposómica con anfotericina Bconvencional, las diferencias eran supe-riores en el estudio de Walsh et al9, en elque la instauración del tratamiento conanfotericina B convencional se realizó auna dosis ligeramente inferior a la habi-tual, puesto que fue de 0,6 mg/kg/día. Laevaluación de la eficacia y la seguridaddel tratamiento con anfotericina B con-vencional a dosis tan bajas ha recibidocríticas por parte de algunos autores20;sin embargo, los resultados obtenidos endicho estudio en términos de seguridadno difirieron de los obtenidos en el estu-dio de Prentice et al8, en el que se definiósegún protocolo una pauta de anfotericinaB convencional de 1 mg/kg/día. En este úl-timo estudio el tratamiento con anfotericina

B liposómica se pautó en un subgrupo depacientes a una dosis de 1 mg/kg/día,mientras que el resto de los pacientes re-cibió la dosis habitual (3 mg/kg/día), sinque se evidenciaran diferencias estadísti-camente significativas en los resultadosobtenidos en términos de eficacia y deseguridad en comparación con el restode estudios evaluados. Un aspecto rele-vante a destacar de la comparación es lahomogeneidad observada en términos denefrotoxicidad entre anfotericina B liposó-mica y voriconazol19, puesto que los tria-zoles se presentan como una opción te-rapéutica con un nivel de nefrotoxicidadinferior al de la anfotericina21.En términos de eficacia no se observarondiferencias estadísticamente significativasen la mortalidad ni en el fracaso terapéuti-co de la anfotericina B liposómica respec-to a la convencional, a pesar de que se


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Walshet al17, 2002

Estudio excluido

1,2

1

0,8

0,6

0,4

0,2

0

Rie

sgo

rela

tivo

(IC

del

95%

)

b

0,9

0,65

0,47

0,95

0,67

0,47

1

0,74

0,54

0,92

0,64

0,45

Mortalidad

Prenticeet al8, 1997

Walshet al9, 1999

Wingardet al20, 2000

Estudio excluido

1,1

1

0,9

0,8

0,7

0,6Rie

sgo

rela

tivo

(IC

del

95%

)

c

1,02

0,95

0,88

0,98

0,9

0,84

1

0,93

0,87

1,02

0,92

0,82

Fracaso terapéutico

Walshet al17, 2002

Prenticeet al8, 1997

Walshet al9, 1999

Wingardet al20, 2000

0,8

0,6

0,4

0,2

0Prentice et al8,

1997Walsh et al9,

1999Wingard et al20,

2000Estudio excluido

0,62

0,49

0,39

0,54

0,38

0,27

0,67

0,53

0,42

Nefrotoxicidad

Rie

sgo

rela

tivo

(IC

del

95%

)

a

Fig. 4. Riesgo relativo eintervalo de confianza del95% de la nefrotoxicidad(a), mortalidad (b) y fra-caso terapéutico (c) trasla exclusión de cada unode los estudios incluidosen el metaanálisis.

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apreció una ligera tendencia a presentaruna tasa de mortalidad y de fracasos tera-péuticos ligeramente inferior en los pa-cientes tratados con la primera. Dichos re-sultados deben leerse con cautela, dada laheterogeneidad de dosis utilizadas en lascomparaciones, tal como ya han apuntadoalgunos autores20,22. En la comparación dela eficacia entre anfotericina B liposómica y el complejo lipídico, el único estudio inclui-do en la revisión evidenció diferencias esta-dísticamente significativas en términos demortalidad, aunque no en términos de fraca-so terapéutico. En la comparación con el vo-riconazol no se observaron diferencias esta-dísticamente significativas para ninguna delas variables de eficacia evaluadas (fracasoterapéutico o curación clínica y mortalidad).El estudio de Walsh et al19 de compara-ción de voriconazol y anfotericina B lipo-sómica se diseñó con el objetivo de pro-bar la similitud de ambos tratamientos entérminos de eficacia, definiendo un límitedel –10% para rechazar la hipótesis deeficacias similares. Los tratamientos seasignaron de forma estratificada con elobjetivo de realizar un análisis estratifica-do. En el análisis principal del estudio seobtuvo una diferencia entre grupos del–6,1% (IC del 95%, –12,0 a –1,0), a favordel tratamiento con anfotericina B liposó-mica. Como en este IC se incluye el –10,límite establecido para demostrar la no in-ferioridad, se podría afirmar que la anfote-ricina B liposómica sería superior al vori-conazol en esta indicación23. A pesar deque el análisis principal del estudio sehizo con datos ponderados, en la presen-te comparación se han considerado losdatos tal como se presentan en el artículooriginal de Walsh et al19, incluyendo todoslos pacientes tratados con cada uno delos 2 grupos de tratamiento. A pesar delas críticas realizadas a dicho análisis, losdatos globales permiten una mejor com-paración con el resto de estudios de com-paración. En cualquier caso, la utilizaciónde datos ponderados podría beneficiar ala anfotericina B liposómica frente al vori-conazol en términos de eficacia. La ob-tención de un único estudio tanto para lacomparación de la anfotericina B liposó-mica respecto al complejo lipídico comopara la comparación con voriconazol y elreducido tamaño muestral en el primerode los estudios limitan la obtención deconclusiones en este sentido.Tras la revisión de los estudios de com-paración disponibles hasta el momento,se decidió realizar únicamente el metaa-nálisis de los estudios de comparación deanfotericina B liposómica respecto a to-das las opciones terapéuticas evaluadasen la comparación de la eficacia, pero noen la comparación de la nefrotoxicidad.Debido a la alta heterogeneidad entre el

voriconazol y la anfotericina en términosde nefrotoxicidad, la anfotericina B lipo-sómica se comparó con el resto de trata-mientos de forma individual, pero en lacomparación combinada de otras opcio-nes terapéuticas se incluyeron únicamen-te la anfotericina convencional y el restode formulaciones, puesto que, a pesar depresentar formulaciones distintas, corres-ponden a un mismo tratamiento. Se deci-dió no incluir el voriconazol en el metaa-nálisis global de nefrotoxicidad, puestoque, a pesar de que en algunas compa-raciones se obtuviera la homogeneidadsegún criterio estadístico, se trata de untratamiento claramente diferenciado per-teneciente a otro grupo terapéutico (tria-zoles).Para la correcta interpretación y extrapo-lación de los datos, cabe destacar algu-nas limitaciones de la revisión sistemáticay el posterior metaanálisis. En primer lu-gar cabe destacar el reducido número deestudios que cumplían los criterios de se-lección. A pesar de que los estudios se-leccionados presentan un alto nivel deevidencia científica, el número de fuentesde obtención de dicha evidencia es redu-cido. La realización de estudios adiciona-les en este sentido, y especialmente en lacomparación de la anfotericina B liposó-mica y el voriconazol, aportaría informa-ción adicional de gran valor. Como se-gunda limitación importante del presenteestudio cabe destacar la imposibilidad dediferenciar los motivos que originaron lamuerte de los pacientes en la definiciónde las tasas de mortalidad de los distintosestudios. La diferenciación entre muerterelacionada y no relacionada con la infec-ción permitiría la comparación de morta-lidad observada entre grupos de estudiode forma más adecuada. No obstante, lahomogeneidad observada entre gruposen términos de mortalidad no evidenciadiferencias en este sentido.

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metaanálisis de la seguridad y eficacia de la anfotericina b liposómica en el tratamiento...

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