membranöz nefropatide güncel tanı ve tedavi 1/22 ekİm...nefrotik sendrom mikst ns nefritik...
TRANSCRIPT
SUNUM PLANI
• Temel Bilgiler
• Temel Yapılar
• TND GN Verileri ve Klinik Bilgiler
• MN Patogenezi
• Tanı
• Güncel Tedavi
– Non-immunosupressif (Konservatif)Tedavi
– İmmunosupressif tedaviler
Dolaşan anti GBMantikorları
-linear IF boyanma-
İmmun kompleks depolanması
-granüler IF boyanma-
ANCA (+)
-IF boyanma yok-
Akciğer
kanamalı
Akciğer
kanamasız
Goodpasture
sendromu
Anti-GBM
GN
Sistemik
vaskülit (-)
Sistemikvaskülit (+)Astım ve
granulom (-)
Granülom (+)
Astım (-)
Eozinofili,astım,
granülom (+)
ANCA
GNMikroskopik
polianjiit
Wegener Churg-Straus
sendromu
IgAvaskülit
(-)
IgAvaskülit
(+)SLE
AkutStrepk.
enf.
Mesangio-kapilerlezyon
GBMdensebirikim
Sub-epitelyalbirikim
20 nm
fibrillerDiğer
IgA
Nefropa.
H-S
Purpura
Lupus
nefritiAkut
PSGN
Tip I
MPGNTip II
MPGNMembranöz
GN
Fibriler
GN Diğer
Glomerulonefritler
Türk Nefroloji Derneği Glomeruler Hastalıklar
Çalışma Grubu
TÜRKİYE’DE PRİMER GLOMERULER
HASTALIKLARIN DEMOGRAFİK VE KLİNİK ÖZELLİKLERİ
28,8
19,317,2
10,9
6,5 6 5,32 2 1,3
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
MN FSGS IgA MPGN tip 1 MDH MezprolGN
RPGN Kronik GN MPGN tip 2 Diğer
Tüm hastalar, 1274%
Biyopsi Tanısı Biyopsi Endikasyonu Toplam
Asempt.
idrar bul.
Nefrotik
Sendrom
Mikst NS Nefritik Sendr.
(RPGN dahil)
Diğer Belirtilmemiş
Akut GN 1 1 3 5 0 0 10
10,0% 10,0% 30,0% 50,0% ,0% ,0% 100,0%
Kronik GN 2 6 1 7 4 5 25
8,0% 24,0% 4,0% 28,0% 16,0% 20,0% 100,0%
FSGS 33 150 18 34 7 4 246
13,4% 61,0% 7,3% 13,8% 2,8% 1,6% 100,0%
Mez. prol. GN (Ig A dışı) 14 30 2 20 7 3 76
18,4% 39,5% 2,6% 26,3% 9,2% 3,9% 100,0%
Ig A Nefropatisi 51 50 18 67 26 7 219
23,3% 22,8% 8,2% 30,6% 11,9% 3,2% 100,0%
MDH 2 73 2 1 3 2 83
2,4% 88,0% 2,4% 1,2% 3,6% 2,4% 100,0%
Membranöz Nefropati 19 309 14 10 11 4 367
5,2% 84,2% 3,8% 2,7% 3,0% 1,1% 100,0%
MPGN tip 1 11 91 8 19 6 4 139
7,9% 65,5% 5,8% 13,7% 4,3% 2,9% 100,0%
MPGN tip 2 0 12 4 6 2 1 25
0,0% 48,0% 16,0% 24,0% 8,0% 4,0% 100,0%
RPGN (vaskülitler dahil) 2 6 6 40 9 5 68
2,9% 8,8% 8,8% 58,8% 13,2% 7,4% 100,0%
Diğer 2 8 0 3 2 1 16
12,5% 50,0% 0,0% 18,8% 12,5% 6,3% 100,0%
Toplam 137 736 76 212 77 36 1274
10,8% 57,8% 6,0% 16,6% 6,0% 2,8% 100,0%
Bazal kreatinin klirensleri (ml/dk)
113,1676
85,0029
119,9527
117,7968
151,7079
93,037
42,6262
106,7494
0 50 100 150 200 250
FSGS
Ig A Nefropatisi
Membranöz Nefropati
Mezangioproliferatif GN(Ig A
Minimal degisiklik hastaligi
MPGN tip 1
RPGN (vaskülitler dahil)
Ortalama
İMN en sık böbrek fonksiyonları korunmuş nefrotik
sendrom olarak kendini gösterir
Sekonder MN nedenleri
• Yüzdesi, yaş ve coğrafyaya bağlı olarak değişkendir
• Çoğunlukla non-podosit antijenler rol alır
Enfeksiyonlar
Hepatitis B
Hepatitis C
Abseler
Malarya
Şistozomiasis
Tuberküloz
Lepra
Filariasis
Sifiliz
İlaçlar ve
toksik ajanlar
Kaptopril
NSAII
Penisilamin
Altın
Hidrokarbonlar
Formaldehit
Civa
Çözücüler
Malignite/sistemik
Hast
Solid tümörler
Lenfoma
KLL
SLE
Diabetes mellitus
Sarkoidozis
Orak hücreli anemi
Otoimmun/inflamatuvar hast.
Lupus
Romatoid artritis
Otoimmün tiroidit
Sjögren sendromu
Dermatitis herpetiformis
Büllöz pemfigoid
Psöriasis
Guillen Barre sendromu
Mikst konnektif doku hastalığı
Periaortik fibrosis
Sekonder MN’nin bildirilmiş nedenleri (erişkinlerde %)
Neden
Çin
Zeng ve ark.
n=390
Japonya
Abe ve ark.
n=137
Fransa
Cahen ve ark.
n=82
Finlandiya
Honkanen
n=82
A.B.D.
Ehrenreich ve ark.
n=167
İdiyopatik MN 31.8 65 79.3 69.8 62.3
Sekonder MN 68.2 35 20.7 30.2 37.7
Otoimmün 50 25.5 6.1 17.7 7.2
Enfeksiyon 12 5.1 2.5 2.4
Tümör 3.1 1.5 4.9 2.1 1.8
İlaç/toksin 3.1 2.2 6.1 10.4 4.2
Am J Kidney Dis 2008; 52: 691–698
(%20-80)
Mezengial birikim;
-IgA nefropatisi
-MPGN
-SLE
Endotelial
-Anti-GBM
-SLEEpitelial
-Membranöz Nefropati
-MPGN
-SLE-V
-Endotelial: inflamasyon, eksüdasyon, proliferasyon, GFR azalması
-Epitelial: noninflamatuar lezyon, proteinüri
-Mezengial: proliferasyon, hematüri
İmmunkompleks Birikimi - Glomeruler Hasar Klinik Bulgular
İMN’de İF
BM boyunca granüler Ig ve kompleman birikimi tipiktir
• Primer MN’de IgG4 beklenir
• Sekonder MN?
• İF'de
• C1q birikimi
• Tübüler BM'nin IgG ile boyanması
• IG4 dışı Ig boyanması
• EM'de
• Subendotelyal ve intramembranöz depozitler
• Endotel hücreleri içinde tübüloretiküler yapılar
İdiyopatik MN’li %70 hastada (+)
37 membranöz nefropati hastası
• Western blot elektroforezi ile gösterilen
• 26 hastada 185-kD protein (PLA2R)
Anti-PLA2R antikor kaybında hastalıkta remisyon
Fosfolipaz A2 Reseptörü
(PLA2R)
• sPLA2 için multifonksiyonel bir reseptördür
• sPLA2 potent bir proinflamatuvardır
– Reseptöre bağlanması hücresine göre (+) veya (–) etki
gösterebilir
• PLA2R, sPLA2’nin reseptör aracılı klirensini de sağlar
• sPLA2/PLA2R bağlanması podositte;
– Apoptoz
– Yaşlanmasın hızlanması
– DNA hasarı
• İMN’de podositlerde yaşlanma belirteçleri over-eksprese
– Anti-PLA2R, agonist etki gösteriyor?Sci Rep 2014
Kidney Int 2007; 71: 218–26
EMBO Rep 2009; 10: 271–77
Anti-PLA2R
• İMN’de %57-82 sıklıkta bildirilmiştir
• MN’e spesifik gibi görünmektedir
– İMN tanısında spesifisitesi %100 değildir!
– Sekonder formlarda da nadiren (+)
• Hepatit B, sarkoidoz, maligniteler??
• Serumda (+), dokuda (-) olabilir
– Her zaman patojenik değil!
• Klinik ile yüksek korelasyon bildirilmektedir
– Yüksek titrede antikor varlığında spontan veya İS ile remisyon düşük
– Parsiyel veya komplet deplesyonunu benzer proteinüri remisyonu izler
– Remisyonda iken tekrar pozitifleşme relapsı öngördürür
– Tanının ilk 2 yılındaki yüksek titre, sonraki 5 yılda hızlı progresyonu
gösterir
NEJM 2011; 364:689. KI 2013; 83:940. JASN 2015; 26:2545.
Dokuda Anti-PLA2R
• Biyopsi örneklerinde anti-PLA2R boyanma, serumdan
daha duyarlıdır (%84 vs %69)
• Serumda negatif bulunanlarda %24 oranda dokuda anti-
PLA2R pozitif bulunmuştur
– Mümkünse tüm biyopsiler PLA2R ile boyanmalı
• Nadiren sekonder MN’de de biyopside saptanmıştır
N Engl J Med 2011; 364:689
Kidney Int 2012; 82:797
Mod Pathol 2013; 26:709
PLA2R ve MN Tanısı
• Böbrek biyopsisi yapılamayanda serum
anti-PLA2R pozitif ise;
– ANA, hepatit vb serolojileri ve yaşla uyumlu
kanser taramaları (-) ise çok büyük bir
olasılıkla İMN kabul edilebilir
– (Pratik yaklaşım??)
• Post-tx, anti-PLA2R düzeyleri düzenli olarak takip
edilmeli
• Rekürren MN’lerin %50–80’inden anti-PLA2R sorumlu
tutulmaktadır
– Bazen de yüksek antikor titresine rağmen nüks olmamaktadır
– Post-tx antikor titresinde hiç düşme olmayanlarda nüks riski en
fazladır
• De novo MN’de serum ve dokuda anti-PLA2R daima
negatiftir
Anti-PLA2R ve Tx
N Engl J Med 2010; 363: 496–98.
NDT 2014; 29: 2334–42.
Transplantation 2013; 95: 1259–62.
Trombospondin Tip-1 Domaini-İçeren 7A (THSD7A)
• Podositte eksprese olan bir transmebran proteindir
• Anti-PLA2R negatif İMN’lerin %10 kadarından
sorumludur (154 hastanın 15’inde saptanmış)
• Özellikle Japonya’daki İMN’de diğer bölgelere göre daha
yaygın
N Engl J Med 2014; 371:2277.
N Engl J Med 2015; 372:1073.
PLoS One 2015; 10:e0138841.
Nötral Endopeptidaz (NEP)
• Podositte eksprese olur
• Nadir bir antenatal MN formuna sebep olan
hedef antijendir
– NEP negative annenin önceki gebeliğinde
alloimmünize olması ve transplasental geçiş ile olur
• Doğumdan aylar sonra antikorların temizlenmesi
ile düzelir
Lancet 2004; 364:1252.
PGH’de Non-immunosupressif(Konservatif)Tedavi
Bütün hastalara
Kan basıncını düşürücü tedavi
RAS inhibisyonu
<1g/gün proteinüri:
<130/80mmHg
>1g/gün proteinüri: <125/75mmHg
ACEi/ARB ilk tercih
Proteinüride %40-50 azalma
Tuz kısıtlama ile antiproteinürik etkileri artar
Kombinasyon
Additif antiproteinürik etki Risk/yarar? (düşük GFR’de!!)
Sodyum kısıtlaması
1.5-2.0g/gün (60-80mmol)
Lipiddüşürücü
tedavi
Statinler
Diyette protein kısıtlaması (0.8-
1.0g/kg/gün)
İdrarla kayıplar da eklenmeli!
Sigaranın kesilmesi
Obeziteninazaltılması
Bazı hastalara
Antikoagülasyon Diüretik Aşılama
Tromboembolik riski %7.2
• Ortalama 3.8 ayda
• İlk 3 yılda risk en yüksek
Serum albümin < 2.0-2.5 g/dL + (en az biri) (2C)
• Proteinüri>10g/gün
• BMI>35kg/m2
• Hastada tromboz öyküsü
• Ailede dokümante genetik trombofili
• NYHA sınıf 3-4 KKY
• Yakın abdominal veya ortopedik cerrahi
• Uzamış immobilizasyon
Kumadinden önce mutlaka heparinize edilmelidir
ATIII aktivitesi azaldığından heparin ihtiyacı artar
Renal yetersizliğe göre DMA heparin dozu ayarlanmalıdır
Kumadin: INR 2-3 (?)
MN’de Rutin Antikoagulasyon
Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7:43
Aşılama
NS’lı hastalara rutin olarak pnömokok ve influenza aşısı yapılmalı
• Steroid aşıya yanıtı azaltmaz
Canlı aşılar İS alırken kontrendike!
• Steroid <20mg/gün ve
• sitotoksik ajanlar 3 ay
• diğer IS’ler 1ay kesildikten sonra
N Engl J Med 1993; 329:85.
Tedavisiz MN’de Spontan Remisyon
Çoğu hasta hafif orta MN
Bazal kreatinin: 1.1 mg/dL
%41 hastada ödem var
%37 hastada non-nefrotik proteinüri var
%56 hastada proteinüri< 5g/gün
Membranöz GN’de prognozu etkileyen faktörler
İleri yaş (>50 yaş)
Erkek cinsiyet
Hipertansiyon
Serum albumini(<1,5 g/dl)
Yüksek serum kreatinini
Nefrotik proteinüri (>8 gr, 6 aydan fazla)
Tübülointerstisiyel hasar varlığı
Fokal skleroz varlığı
MN’de Risk Stratifikasyonu●Düşük Risk
Proteinüri <4g/gün, GFR N (6 ay)
5 yıllık ileri BY (kreat. klirensi ≤60mL/dk/1.73 m2) riski %8
İS tedavi gerekmez
●Orta Risk
Proteinüri 4- 8 g/gün (>6 ay), GFR N (6 ay boyunca stabil)
Spontan remisyon oranı yüksek
5 yıl ileri BY riski %50
İS öncesi 6 ay beklenebilir
●Yüksek Risk
Proteinüri >8 g/gün (3 ay) ve/veya GFR düşük veya takipte düşüş göstermiş
5 yıllık ileri BY riski % 75
İS gerekir
Cattran DC, Uptodate 2016
MNSekonder? Primer (idiyopatik)?
Nefrotik sendrom + en az 1 ek faktör
1-Proteinüri 6ay boyunca>4g/gün ve bazalin>%50’sinde kalırsa (1B)
2-NS ile ilişkili ciddi hayati bulgular (1C)
3-Kreatinin 6-12 ayda >%30 (başka sebep yokken) (2C)
Başlangıç tedavisi ver
Alterne aylık steroid/alkilleyici (1B) Ponticelli
Yanıtsız
CNI
Alterne tedavi KE veya kabul edilmedi
CNI (CyA ise + steroid) (en az 6 ay) (1C)
Yanıtsız
Alterne aylık steroid/alkilleyiciPonticelli
Remisyon
(kısmi veya tam)
%50’ye kadar doz azaltıp en az 12 ay kullan (2C)
1) Kreatinin devamlı > 3.5mg/dl(veya GFR<30ml/d/1.73m2) ve böbrek
boyutları küçük (<8cm)
2) Hayati infeksiyon varlığı
İS tedavi verme
MNSekonder? Primer (idiyopatik)?
Nefrotik sendrom + en az 1 ek faktör
1-Proteinüri 6ay boyunca>4g/gün ve bazalin>%50’sinde kalırsa (1B)
2-NS ile ilişkili ciddi hayati bulgular (1C)
3-Kreatinin 6-12 ayda >%30 (başka sebep yokken) (2C)
Başlangıç tedavisi ver
Alterne aylık steroid/alkilleyici (1B) Ponticelli
Yanıtsız
CNI
Alterne tedavi KE veya kabul edilmedi
CNI (CyA ise + steroid) (en az 6 ay) (1C)
Yanıtsız
Alterne aylık steroid/alkilleyiciPonticelli
Remisyon
(kısmi veya tam)
%50’ye kadar doz azaltıp en az 12 ay kullan (2C)
1) Kreatinin devamlı > 3.5mg/dl(veya GFR<30ml/d/1.73m2) ve böbrek
boyutları küçük (<8cm)
2) Hayati infeksiyon varlığı
İS tedavi verme
İlk tedavi tamamlandıktan sonra eğer böbrek fonksiyonlarıbozulmuyorsa hastanın remisyon girmediğini söylemeden önce en az 6 ay konservatif olarak izlenmesini önerilmekte (1C)
Masif proteinüri yoksa (>15 g/gün), tekrar böbrek biyopsisinisadece böbrek fonksiyonları hızla bozuluyorsa (Kreatinin 1-2 aydaikiye katlaması) önerilmekte (DY)
• Çok merkezli, RKÇ
• Kreatinin <3.4mg/dl ve son iki yılda GFR’de >%20 kayıp
hastalar
– Sadece konservatif tedavi: 38 hasta
– Alterne klorambusil+steroid (6 ay): 33
– Cys-A: 5mg/kg/gün (12 ay) : 37
• Takip süresi 3 yıl
MNSekonder? Primer (idiyopatik)?
Nefrotik sendrom + en az 1 ek faktör
1-Proteinüri 6 ay boyunca>4g/gün ve bazalin>%50’sinde kalırsa (1B)
2-NS ile ilişkili ciddi hayati bulgular (1C)
3-Kreatinin 6-12 ayda >%30 (başka sebep yokken) (2C)
Başlangıç tedavisi ver
Alterne aylık steroid/alkilleyiciPonticelli
Yanıtsız
CNI
Alterne tedavi KE veya kabul edilmedi
CNI (CyA ise + steroid) (en az 6 ay) (1C)
Yanıtsız
Alterne aylık steroid/alkilleyiciPonticelli
Remisyon
(kısmi veya tam)
12 aya kadar doz azaltıp kes
1) Kreatinin devamlı > 3.5mg/dl (veya
GFR<30ml/d/1.73m2) ve böbrek boyutları küçük (<8cm) (DY)
2) Hayati infeksiyon varlığı (DY)
İS tedavi verme
İMN’ye bağlı renal fonksiyonları hızlı bozulanlarda Ponticelliön planda düşünülmeli
• %25-30’u tedaviden sonra
• Ponticelli ile 5 yıl içinde,
• CNI ile ise tedavi kesilmesinin birinci senesinde nüksederler.
Nüksler
• Tam remisyon sonrası subnefrotikproteinürinin ortaya çıkması spesifik bir tedavi gerektirmez ve konservatif olarak tedavi edilmelidir
Hafif nüksler
MN’lerde nefrotik sendrom tedavisi;
Nüksler
• 2 kürden fazla kullanılmaları önerilmez Kanser
indüksiyonu
• Devamlı tedavi ardışık tedaviden daha etkilidir
• Fakat özellikle 6 aydan uzun sürekullanımlarda toksisite riski çok fazladır(2C)
Toksisite
• Siklofosfamid ve klorambusil dozu yaşve GFR’ye göre ayarlanmalıdır.
Renalyetersizlikte
MN’lerde nefrotik sendrom tedavisi;
Alkilleyici Ajanlar
İMN’de MMFİlk basamak tedavi olarak önerilmesi için yeterli kanıt yok
• 20 hastalık randomize çalışma, ortalama proteinüri: 5.7 g/gün, kreatinin: 1.07mg/dl
– Komplet ve parsiyel remisyon benzer (%64 ve 67)
– MMF (2.0 g/g) + steroid (0.8 mg/kg/g, azaltılarak 6 aya) ile oral klorambusil + alterne aylık steroid
– 9 ay sonraki takiplerde de tedavi direnci ve relaps benzer
• 21 hastalık randomize çalışma
– MMF (2.0 g/g/6 ay) + steroid (0.5 mg/kg/g/12 hafta)
– Siklofosfamid +steroid alterne tedavi (6 ay)
– Remisyon benzer (%64 ve 80), 17 aylık takiplerde remisyon yok
• Non-randomize 64 hastalık çalışma, bazal kreatinin: 1.8mg/dl
– MMF (2x1g/g/12 ay) + steroid, historik kontrol siklofosfamid (1.5 mg/kg/g+ steroid)
– 12. aydaki remisyon benzer (%66 ve 72)
– Tedavi direnci 23. ayda MMF grubunda daha fazla (5 hasta, diğer grupta yok)
– Relaps MMF grubunda daha fazla (12 hasta, 4 hasta)
• 36 hastalık randomize bir çalışma, proteinüri: 5-10g/gün
– 19 hastaya MMF (2 g/g) konservatif tedaviye eklenmiş (steroid yok!)
– 12. ayda komplet ve parsiyel remisyon farkı yok (%37 ve 41), YE: MMF grubunda 4 hasta
Nephrology (Carlton) 2007; 12:576. Nephrol Dial Transplant 2008; 23:1926.
Am J Kidney Dis 2007; 50:248. Am J Kidney Dis 2008; 52:699.
İMN’de MMFDirençli (sitotoksik veya siklosporine) veya relapshastalarda steroidle birlikte kullanımı alternatif bir tedavi olabilir
• Küçük sayılı hasta gruplarında çalışılmıştır
• 16 hastalık bir çalışmada
– 8 aylık MMF ile belirgin yan etki göstermeden GFR kaybını engelleyerek
proteinüride azalma sağlanabilmiştir
• 17 hastalık bir çalışmada
– MMF 2g/gün + steroid ile dirençli hastalarda benzer olumlu etkiler gösterilmiştir
• Önerilen Doz: 2x1g/gün, 6-12 ay
Am J Kidney Dis 2000; 36:250.
Kidney Int 2002; 61:1098.
MNSekonder? Primer (idiyopatik)?
Nefrotik sendrom + en az 1 ek faktör
1-Proteinüri 6ay boyunca>4g/gün ve bazalin>%50’sinde kalırsa,
2-NS ile ilişkili ciddi hayati bulgular,
3-Kreatinin 6-12 ayda >%30 (başka sebep yokken)
Başlangıç tedavisi ver
Alterne aylık steroid/alkilleyiciPonticelli
Yanıtsız
CNI
Alterne tedavi KE veya kabul edilmedi
CNI (CyA ise + steroid) (en az 6 ay) (1C)
Yanıtsız
Alterne aylık steroid/alkilleyiciPonticelli
Remisyon
(kısmi veya tam)
12 aya kadar doz azaltıp kes
1) Kreatinin devamlı > 3.5mg/dl (veya
GFR<30ml/d/1.73m2) ve böbrek boyutları küçük (<8cm)
2) Hayati infeksiyon varlığı
İS tedavi verme
MN’nin başlangıç tedavisinde steroid veya
MMF’yi monoterapiolarak kullanılmasını
önermiyor (2C)
AZATİYOPiRİNKontrolsüz çalışmalar, AZA + steroid konusunda çelişkiler ortaya koymuştur
• 21 hastalık kontrolsüz çalışmada
– Pulse + oral steroid + AZA (50-100mg/g)
– 8 hastada proteinüri 1 g/gün’ün altına inmiş
– 10 yılda 7 hastada SDBY gelişmiş
– Relaps sık görülmüş
• 13 hastalık bir çalışmada
– AZA (50-200 mg/gün)+ steroid (20-60 mg/gün)
– 73 ay takip
– 11 hastada renal fonksiyonlarda iyileşme
– 7 hastada proteinüri 2g/gün’ün altına inmiş
– Relaps sık
• 50 hastalık gözlemsel bir çalışmada
– AZA+ steroid
– İS almayan grupla benzer renal sonlanımlar göstermiş
– İS grubunda ciddi YE’ler görülmüş
NDT 1998; 13:443.
AJKD 1999; 34:521.
QJM 1997; 90:699.
Sentetik ACTH
• Az sayıda kontrolsüz çalışmada sentetik ACTH’nın MN’de
proteinüriyi azalttığı gösterilmiştir
– Etki mekanizması?
– Deneysel çalışmalarda podosit üzerinde melanokortin reseptörüne direk etkisi
olduğunu desteklemektedir
• 32 hastalık randomize bir çalışmada yeni başlangıçlı MN’de
klorambusil (Ponticelli protokolü) ile karşılaştırılmış
– Komplet ve parsiyel remisyon oranları benzer bulunmuş (%87 ve 93)
• 20 hastalık bir çalışmada ise
– ACTH grubunda siklofosfamid grubuna oranla daha düşük bulunmuş (%55 ve
95), remisyon ancak %35 hastada devam edebilmiş
• Sentetik ACTH bir depo preparattır
– 1mg/hafta i.m. başlanıp 2x1/haftaya çıkılması (6-9 ay) önerilmektedir
– Eşdeğer prednizon dozu 15-20mg/gün’dür
• FDA onayı yoktur Am J Kidney Dis. 2006;47(2):233
Int J Nephrol Renovasc Dis 2015; 8:7
J Am Soc Nephrol 2010; 21:1290
Doğal ACTH
• Sınırlı veri var
• Sonuçlar çelişkili
• Devam eden çalışmalar var
• Sınırlı veri var
• Sonuçlar çelişkili
İVİG
Clin Nephrol 1991; 35:98.Nephrol Dial Transplant 1999; 14:2379. Lancet 1991; 337:457.
Drug Des Devel Ther 2011; 5:147Am J Nephrol 2012; 36:58. BMC Nephrology 2016; 17:37
Plazma değişimi
• Tedaviye dirençli anti-PLA2R’ı yüksek, persistan
proteinürili 10 hastada; «kurtarma» tedavisi
– 4 TPE, 20g İVİG ve 375 mg/m2 rituksimab kullanılmış
• Ortalama 2.1 ayda 9 hastada parsiyel remisyon
gelişmiş
Eur J Clin Invest 2015; 45:1260.
İMN’de Rituksimab
• Non-randomize, kontrolsüz
• 100 persistan NS’li hasta
– Rituksimab sonrası ortalama 29. aylık takipte
• %65 partiyel veya komplet remisyon
– Remisyona kadar geçen süre ortalama 7.1 ay
• Öncesinde İS alan ve almayan gruplarda
remisyon oranları benzer
– 4 hasta ölmüş/ 4 hasta SDBY
– Ciddi YE görülmemiş
• Sonuç:
– Yüksek riskli İMN’de rituksimab önemli
oranda remisyonu sağlamış, renal
fonksiyonları stabilize etmiştir
J Am Soc Nephrol. 2012;23(8):1416
İMN-Rituksimab ve Anti-PLA2R
• 132 rituksimab kullanan hasta
– Ortalama takip: 30.8 (6.0–145.4) ay
• 84 hastada komplet veya parsiyel remisyon sağlanmış
– 25 hastada relaps var
• Anti-PLA2R
– Pozitif ve negatif hastaların sonuçları benzer
– Düşük titre ve post-rituksimab 6. ayda antikorun tam deplesyonu
remisyonu predikte etmiş
– Remisyonların hepsinden önce anti-PLA2R negatifleşmiş
– Anti-PLA2R düzeyinde %50 azalmayı benzer oranda proteinürideki
azalma izlemiştir
– Anti-PLA2R pozitifleşmesi, relapsin prediktörü
• Sonuç:
– Anti-PLA2R, İMN’de rituksimab tedavisi ve hastalığın aktivitesini
monitörize etmede kılavuz olarak kullanılabilirJ Am Soc Nephrol 2015; 26:2545
J Am Soc Nephrol. 2016 Jun 27• Fransa'dan 31 merkez, RKÇ
– NS’li İMN hastaları, 6 aylık non-İS tedavi sonrası randomize edilmiş
• 6 ay non-İS tedavi + 375 mg/m2 iv rituximab (1. ve 8. gün) (37 hasta)
• Sadece non-İS tedavi (n=38)
– Ortalama takip: 17 ay
– Bulgular:
• 6 ayda proteinüri remisyon oranları (primer sonlanım) benzer
– 13 (%35.1) hasta, 8 (%21.1) hasta (P=0.21).
• Her bir grupta 8 hastada ciddi yan etki görülmüş
• Rituximabın proteinüri remisyonu üzerine olumlu etkisi 6. aydan sonra ortaya
çıkmış
– Gözlem fazında rituximab grubunda remisyon %64.9, non-İS grubunda % 34.2 (p<0.01)
– Sonuç:
• Anti-PLA2R düzeyi, rituximabın etkisinin erken bir göstergesi olabilir.
• Rituximabın non-İS tedaviye eklenmesi güvenliğini etkilemez.
• Serum albümini ve anti–
PLA2R deplesyon oranları 3.
ve 6. ayda rituximab
grubunda anlamlı fazla
(P<0.001)
MNSekonder? Primer (idiyopatik)?
Nefrotik sendrom + en az 1 ek faktör
1-Proteinüri 6ay boyunca>4g/gün ve bazalin>%50’sinde kalırsa,
2-NS ile ilişkili ciddi hayati bulgular,
3-Kreatinin 6-12 ayda >%30 (başka sebep yokken)
Başlangıç tedavisi ver
Alterne aylık steroid/alkilleyiciPonticelli
Yanıtsız
CNI
Alterne tedavi KE veya kabul edilmedi
CNI (CyA ise + steroid) (en az 6 ay) (1C)
Yanıtsız
Alterne aylık steroid/alkilleyiciPonticelli
Remisyon
(kısmi veya tam)
12 aya kadar doz azaltıp kes
1) Kreatinin devamlı > 3.5mg/dl (veya
GFR<30ml/d/1.73m2) ve böbrek boyutları küçük (<8cm)
2) Hayati infeksiyon varlığı
İS tedavi verme
Rituximab’ın, MN’inbaşlangıç tedavisinde
kullanılmasını önermiyor (2D)
Nüks (nefrotik düzeyde)
Remisyon indüksiyonundaki tedavi
MN’nin başlangıç tedavisinde steroid veya
MMF’yi monoterapiolarak kullanılmasını
önermiyor (2C)
Optimal dozu ve süresi net değil
• 375mg/m2/hafta/ 4 hafta
• 1g/ 2 hafta sonra tekrar
?
SONUÇ• Anti-PLAR
– Tedavi endikasyonunda değişiklik
– Bireyselleştirilmiş tedavi
– Yanıtın öngörülmesi
– Tedavi süresinin belirlenmesi
– Nükslerin öngörülmesi
• Rituximab
– İyi ve güvenli bir alternatif
– Yüksek risk grubunda kanıt yok
– Tedavi dozu ve süresi netleşmeli