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Medikamentöse Therapie bei CHIProf. Dr. Klaus Mohnike

Gen Protein Erbgang Name of CHI Diazoxid-

wirksamkeit (+/-)

KATP gene

ABCC8 /

KCNJ11

SUR / Kir6.2 AR

AD

paternal

KATP-HI

KATP-HI

KATP-HI

Yes/No

Usually Yes

Usually No

Enzymes / transporters

GLUD1

GCK

HADH

UCP2

SLC 16A1

GDH

Glucokinase

SCHAD

UCP2

MCT1

AD/ de novo

AD/ de novo

AR

AD

AD

HI/HA syndrome

GCK-HI

HADH-HI

UCP2-HI

EI-HI

Usually Yes

Yes/No

Yes

Yes

Yes/No

Transcriptions factors

HNF4A

HNF1A

AD/De novo

AD/De novo

HNF4A-HI

HNF1A

Yes

Yes

Genetisch kann in 50% der Fälle kein ursächlicher Defekt

nachgewiesen werden

Klinisch kann zwischen diffuser und fokaler Form nicht unterschieden werden

Genetik des Hyperinsulinismus

MitteldeutschesKompetenznetz

Seltene Erkrankungen

Genetik der KATP-Kanalerkrankungen

Heterozygote, paternal vererbte, rezessive Mutation

Fokaler TypSNP rs75710(Exon 33)

Mutationc.612C>Ap.D204E

ABCC8KCNJ11

DNA Pankreas normal

DNA Blut

DNA Pankreas Fokus

I.Wieland, Magdeburg; S. Vogelgesang, Greifswald

Genetik der KATP-Kanalerkrankungen



COACHZentrum für angeborenen Hyperinsulinismus

Siemens Biograph PET/CT Scanner

18F-L- DOPA - PET-CT

DTZ `Am Frankfurter Tor´, BerlinW. Mohnike, T. Eberhard

PankreassonographieL. v. Rohden, Magdeburg

Lokalisationsdiagnostik, COACH-Kohorte, n= 180



Standard: Diazoxid 1. Wahl, Therapie-Zulassung

Blockiert die Sulfonylharnstoffrezeptoren der ß-Zellen,

daher Öffnung der ATP-sensitiven K+-Kanäle mit der

Folge verminderter Insulinsekretion.

Daher bei den meisten Mutationen des ATP-sensitiven

K+-Kanals (ABCC8- und KCNJ11-Mutationen) keine

ausreichende Wirksamkeit

Dosierung: 5-15 mg/kg/d in 3 ED

Bei fehlendem Ansprechen auf 15 mg/kg/d, weitere

Dosiserhöhung nicht erfolgsversprechend

Bei Diazoxid-Resistenz Absetzen nach max. 5 Tagen



Somatostatin-Analoga• 2.Wahl

• Zulassung für andere Krankheiten (off-label)

• Hemmen Ausschüttung von Insulin (und

anderen gastrointestinalen Hormonen)

Stanley CA, “Hyperinsulinism in Infants and Children,” Pediatr Clin North Am, 1997, 44(2):363-74.

DeClue TJ, Malone JI, Bercu BB. Linear growth during long-term treatment with somatostatin analog (SMS 201-995)

for persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy. J Pediatr 1990; 116:747.

Octreotid Lanreotid

Pharmakokinetik HWZ 70 – 110 min lang wirksame

Depotform

Applikation s.c., 2-4 ED tgl. Tief s.c., 1x/Mon.



• Gallensteine, Cholecystitis

• Hepatitis, Pankreatitis

• Hypothyreose

• Potentiell Wachstumsstörungen, da STH-

Sekretion unterdrückt wird.

• Risiko für Dünndarmnekrose (Frühgeborene)

• Noch keine Langzeit-Studien

Nebenwirkungen von Octreotid



Sirolimus

• mTOR (mammalian target of rapamycin) -Inhibitor

• Es gibt Hinweise, dass CHI-verursachende

Mutationen, die den Kalium-Kanal betreffen, zu

einer Aktivierung des mTOR-Signalwegs führen,

der die ß-Zellproliferation fördert.

• Therapeutische Möglichkeit bei Nichtansprechen

auf Diazoxid und Somatostatin-Analoga.



Sirolimus - Nebenwirkungen

• Hyperlipidämie (etwa 50%)

• Durch Immunsuppression höhere

Infektanfälligkeit und erhöhtes Risiko für maligne

Erkrankungen, insb. Lymphome und Melanome

• Interstitielle Pneumonitis

• Noch keine Studien und Langzeiterfahrungen



Medikamentenstudie (XOMA) X358

10

Orthosteric Site

Allosteric Sites

Insulin

Receptor

InsulinSignal 1

Signal 2

Cell InteriorY

358


Philadelphia, London, Magdeburg



mg /kg Alter m/w kg mutation Behandlung


Philadelphia, London, Magdeburg



Kontinuierliche Glukosemessung

12-j. Patientin mit dom. ABCC8-Mutation

vor Therapie 3 Tage nach 3 + 9 mg/kg X358



X358-Konzentration im Blut über 3 Wochen



Kontinuierliche Glukosemessung(CGM)

%-Anstieg der mittleren Glukosewerte



Glukose in der Nachtmessung (CGM)

%-Anstieg der mittl. Glukose (2 Wochen)



Parameter

Patienten (ABCC8-

mutation, Anzahl)

Nüchtern-Glukose (Anstieg) 13 (7)

24-Std. CGM < 70 mg%, 120 min

(% Verbesserung)

81 (3)

CGM nächtliche mittlere Glukose

< 90 mg% (%-Anstieg)

18 (4)

Glukose in der Nachtmessung (CGM)

%-Anstieg der mittl. Glukose (2 Wochen)



Nebenwirkungen

• Im Tierversuch (Maus, Ratte, Affe) wurde Dosis bis 90

mg/kg bis 26 Wo angewandt: Herz/Kreislauf, Lunge, Hirn

keine Veränderungen. Leberhistologie bei Ratten mit 10

mg/kg (Peliosis hep.), nicht bei Affen (90mg/kg)

• 29 erwachsene gesunde Freiwillige (0,1-9 mg/kg): hohe

Blutglukose, Insulinresistenz, sonst keine Nebenwirkungen

• 13 Adipöse (bypass-OP), 14 CHI: lokale Beschwerden (<

5%) reduzierter Appetit, Kopfschmerzen



MitteldeutschesKompetenznetz Seltene Erkrankungen

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!



GLP1-Rezeptor-Antagonist

(Exendin (9-39)• Präklinische Studien: GLP-1-Rezeptor-Antagonist

Exendin-(9-39) unterdrückt Insulinsekretion und

verhindert Nüchtern-Hypoglykämien in SUR-1−/−

Mäusen.

• Randomisierte, open-label, zweiphasige crossover

klinische Pilot-Studie zur Wirkung bei Pat. mit KATPHI

• Neun Patienten mit KATPHI erhielten entweder Exendin-

(9-39) or Placebo an 2 verschiedenen Tagen.

• Bei allen Pat. durch Exendin-(9-39) signifikant höhere

Nüchtern-BZ und Glucose-Area under the curve.

Diabetes. 2012 Oct; 61(10): 2585–2591. GLP-1 Receptor Antagonist Exendin-(9-39) Elevates Fasting Blood Glucose

Levels in Congenital Hyperinsulinism Owing to Inactivating Mutations in the ATP-Sensitive K+, Channel.

Calabria, Li, Gallagher, Stanley,and DD De León (Philadelphia, Congenital hyperinsulinism center)

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