StrokeStroke

MedikalMedikal TedaviTedavi PrensipleriPrensipleri

Solunum Yolunun ASolunum Yolunun AççıılmaslmasııAspirasyon, parsiyelsolunum yolu obstrüksiyonu ve hipoventilasyon, hipoksiye ve beyin hasarının ilerlemesine yol açar. Hava yolunun temizlenmesi ve gerekirse mekanik ventilasyon düşünülmelidir. PaCO2 fizyolojik limitler içerisinde tutulmalıdır

Hiperkapni: Doku asidozuna ve intrakraniyalbasıncın artmasına yol açar ( PaCO2 > 30 mmHg)Hipokapni: Beyin kan akımı, PaCO2 < 20mmHg durumunda % 50 azalır

GenelGenel TedaviTedavi YaklaYaklaşışımlarmlarıı

Pulse oksimetre ile satürasyon düzeyi takibi,

Sat O2<95% düşmesi durumunda oksijen

tedavisi

Baş seviyesinin yatay düzlemden >30°

yüksekte tutulması

Kan BasKan Basııncncıı KontrolKontrolüüİskemik bölgede otoregülasyonun bozulmasınedeniyle serebral kan akımı perfüzyon basıncına bağlıdır. Kan basıncıdüşürülmemeli, bazıhastalarda yüksek tutulmalıdır. Pressör ajanlar, hipervolemik hemodilüsyonve hiperozmolar tedavi bu amaçla kullanılabilir

Hipotansiyon: İskemiksemptomların ilerlemesine neden olurHipertansiyon: Ortalama kan basıncının 150-160 mmHg’nın üzerine çıktığıdurumlarda ACE inhibitorleriveya labetolol ile 15 mmHg’ıgeçmeyecek şekilde dikkatli bir düşürme yapılabilir.

Kan Kan GlGlüükozkoz DDüüzeyinin Ayarlanmaszeyinin Ayarlanmasııİnme sonrasında akut stres cevabı olarak glukozdüzeyi artabilir. Hiperglisemi iskemikhasarın ilerlemesine yol açar. Hipoglisemiden şüphelenilmedikçe, hipoozmolar glukozsolüsyonlarıverilmemelidir

Hiperglisemi: 250-300 mg/dl’nin üzerinde glukoz düzeyi kötüprognoz ile ilişkilidirHipoglisemi: Kritik düzeyin altında enerji üretimi azalır

Hafif Hafif HipotermiHipotermiYüksek ateş: Artmışbeyin sıcaklığı, iskemikhasarın miktarınıartırdığı gibi, kan beyin bariyeri geçirgenliğini de bozarak ödem gelişimini hızlandırır. Serebrovaskülerolaylarda hipertermiönlenmelidir.

Serebral metabolik hız vücut ısısı ile doğru orantılıdır. Beyin sıcaklığını 2-3ºC düşürme, deney hayvanlarında iskemik hasarı azaltır. Asetaminofen ve lokal soğuk uygulama normoveya hafif hipotermi için yapılabilir

HipervolemiHipervolemi//HemodilHemodilüüsyonsyonSerebral iskemi ve polisitemi durumunda hematokritin %46’nın altına düşürülmesi kan viskozitesini azaltırken, serebral kan akımınıartırır. Hematokritin % 30’un altına düşürülmesi doku oksijenizasyonunubozabilir

Hipovolemi: Dehidratasyonserebral perfüzyonubozarken, koagülasyonaeğilimi artırır

AntikoagAntikoagüülasyonlasyon//ReperfReperfüüzyonzyonHeparin & düşük moleküler ağırlıklıheparinler: Yüksek rekürren emboli riski olanlarda ve progresifvertebrobaziler trombozvakalarında kullanılabilir.İntraarteriyal veya İntravenöz Tromboliz

Parenkimal kanama: Hem antikoagülasyonhemde tromboliz beyin kanaması riskini artırır. Kanama riski, kontrolsüz hipertansiyon, genişenfarkt alanı, ileri yaş(>70), ve altta yatan koagülopati ile korelasyon gösterir

DaimaDaima TrombTrombüüss

Atriyal Fibrilasyon

Patent Foramen Ovale

Ekstrakraniyal Ateroskleroz

Intrakraniyal Ateroskleroz

İİlalaçç EtkisininEtkisinin YorumlanmasYorumlanmasıı

Relatif Risk Azalmasi = Tedavirisk - Kontrolrisk

KontrolriskX 100

A ilaci ile düzelme = %1B ilaci ile düzelme = %1.5

(1.5 – 1.0) X 1001.5

= %50

A ilaci ile düzelme = %50B ilaci ile düzelme = %75

(75 – 50) X 10050

= %50

İİlalaçç EtkisininEtkisinin YorumlanmasYorumlanmasıı

Mutlak Risk Azalmasi = Tedavirisk - Kontrolrisk

NNT = 100 / MRA

A ilaci ile düzelme = %1B ilaci ile düzelme = %1.5

MRA = %0.5 NNT = 200

A ilaci ile düzelme = %50B ilaci ile düzelme = %75

MRA = %25 NNT = 4

CAPRIE Çalışması: CAPRIE Çalışması: Klopidogrel’inKlopidogrel’in EtkinliğiEtkinliği

RandomizasyondanRandomizasyondan sonra geçen süre (ay)sonra geçen süre (ay)

Topl

am R

isk,

%To

plam

Ris

k, %

00 33 66 99 1212 1515 1818 2121 2424 2727 3030 3333 3636

PlaseboPlasebo11

AspirinAspirin22

PlavixPlavix22

11Plasebo kolu APTC metaPlasebo kolu APTC meta --analizinden analizinden elde edildi. elde edildi. AntiplateletAntiplatelet TrialistsTrialists’ ’ CollaborationCollaboration. BMJ 1994; 308:81. BMJ 1994; 308:81 --106, 106, andand CAPRIECAPRIE22CAPRIE CAPRIE SteeringSteering CommitteeCommittee . . LancetLancet1996;348:13291996;348:1329 --1339.1339.pp = 0.043.= 0.043.00

44

88

1212

1616

5.85.8

5.35.3

7.77.7

15.215.214.114.1

20.320.3

p p = 0.043, = 0.043, aspirine karş ılık aspirine karş ılık klopidogrelklopidogrel

Yıllık olayYıllık olayoranıoranı

3 Yılda3 YıldaOlay OranıOlay Oranı

%11.2

%13.1

Etkinlik (tam düzelme)MutlakMutlak faydafayda: %11: %11--1313Relatif fayda: %30-55

İİntravenntravenööz z TrombolizTrombolizNINDS Çalışması

31

20

05

101520253035

%

t-PA Placebo

Percentage with NIHSS 0 or 1 at 3 months

Yan etkiSemptomatik intrakraniyal kanamaMutlak zarar: %5.8

6.4

0.6

0

1

2

3

4

5

6

7%

t-PA Placebo

symptomatic Intracranial Hemorrhage

İİA A TrombolizTromboliz -- ProactProact IIII

Primer hedef nokta90. Günde mRankin Skoru <=2

• Plasebo: %25, Proürokinaz: %40 (p=0.045)•• MutlakMutlak FaydaFayda: %15: %15• Relatif fayda:%58• Fayda için tedavi edilmesi gereken hasta sayısı: 7

Sekonder hedef noktalar• 90. Günde NIHSS <=1 proUK %18 plasebo%12 NS• 90. Günde Bartel I >=90 %41 %32 NS• 90. Günde mRankin I <= 1 %26 %17 NS• Mortalite %25 %27 NS

İİntravenntravenööz z TrombolizTromboliz

FDA tarafından onaylanmiş tek akut

stroke tedavisi

Ciddi Yan EtkiEtkili 3 saat

İİntravenntravenööz z TrombolizTromboliz ÖÖncesincesiYapYapıılmaslmasıı GerekenlerGerekenler

Başlangıç zamanının sorgulanması

Tedavi açısından değerlendirme

Laboratuar testler

NCCT

İİntravenntravenöözz TrombolizTromboliz-- KontraindikasyonlarKontraindikasyonlar

ECASS NINDS Erken CT değişiklikleri KB > 185/110

•Hikayede, beyin kanaması, enfarkt, son 3 ay içerisinde travma, tümör•İnme benzeri durumlar: hipo-hiperglisemi (<50, >400), nöbetler•Son 2 hafta içerisinde majör cerrahi•Son 3 hafta içerisinde üriner veya GİS kanaması•Son 1 hafta içerisinde intraarterial girişim •Son 48 saat içerisinde heparin ve yüksek aPTT•Warfarin kullanımı ve PTZ >17 sn•Post-MI perikardit

DiDiğğerer KontraindikasyonlarKontraindikasyonlar

Baslangıç zamanının bilinmemesi

Belirgin ve hızlı iyilesme

Hamilelik

Yaş > 80

Trombosit < 100. 000

Yakın zamanda yapılmış L/P

Anevrizma, AVM

Son 3 ay içerisinde MI

LaboratuarLaboratuar testlertestler

CBC, platelet PT/PTT/INR Na/K/Cl/BUN/Cr/Glucose Kan bankasına örnekEKG

KapKapııdandan GiriGirişş –– İğİğnene = 1 = 1 saatsaat

0 1453015

Kan alınmasıDamar Yolu

NMNCCT/CTA

CT sonucuKan sonuçları

İlaçhazırlanması

AnamnezEKG

Vital bulgularNörolog

TrombolizTrombolizOrganizasyonOrganizasyon

Ambulans ekibinin sorumluluklarıStroke merkezine yönlendirmeDamar yolu açmaKan örneklerini alma

Acil ekibinin sorumluluklarıCT ekibini araMedikal kontraindikasyonlari değerlendirme

Radyoloji ekibinin sorumluluklarıCT nin derhal hazır hale getirilmesiGörüntülerin çekim biter bitmez yorumlanması

• Subaraknoid kanama• Erken iskemik değişiklikler• Tıkalı damar segmenti

TrombolitikTrombolitik AjanlarAjanlar

PLMt-PAt-PA

PLG

fibrin yüzey

FNG

PLMt-PAt-PA

PLG

∝2-AP

PAI-1PAI-1

FibrinolizFibrinolizPlazminojen Aktivatorü

Fibrine bağlı plazminojen

Plazmin

Fibrin

Tromboliz

Serbest plasminojen

Plazmin

Fibrinojen

Kanama

∝2-antiplasmin

PAI-1

TrombolitikTrombolitik AjanlarAjanlar FibrinojeniFibrinojeni HarcarlarHarcarlar

TrombolitiklerTrombolitikler ileile 2. 2. saattesaatte fibrinojenfibrinojen ddüüzeylerizeyleri

Fibr

inoj

enFi

brin

ojen

Sev

Sev ii

yesi

nde

yesi

nde

Aza

lma

Aza

lma

(%)

(%)

100 mg100 mg90 90 dkdk

AlteplaseAlteplase

10 U + 5 U10 U + 5 UDouble BolusDouble Bolus

ReteplaseReteplase

1.5 MU1.5 MUStreptokinaseStreptokinase

00

1010

2020

3030

4040

5050

6060

7070

8080

9090

100100

31%

63%

96%

≤≤50 mg50 mg120 120 dkdk

TenecteplaseTenecteplase

15%

Moser M, et al. Moser M, et al. Circulation. Circulation. 19991999

İİdeal deal TrombolitikTrombolitik AjanAjan

Hızlı lizisYüksek fibrin affinitesiYüksek fibrin spesifisitesiDüşük kanama riskiDüşük maliyet

TrombolitikTrombolitik AjanlarAjanlar1.

Jenerasyon2.

Jenerasyon3.

JenerasyonStreptokinaz

SKÜrokinaz

UKAlteplase

t-PATenecteplase

TNK

4 dak 22 dak16 dak

Reteplaser-PA

23 dak 14 dak

3. Jenerasyon

ProurokinazProUK

Anisoylated Plasminogen Streptokinase Activator

Complex (APSAC)

DesmoplaseBat PA

Plazmin

40-90 dak 0.1 sn7 dak 20-35 dak

TrombolizeTrombolize RezistansRezistans

Plasminojen eksikliğiHarcama, karaciğer yetmezliği, sepsis

Yüksek PAI-1 düzeyiAkut faz reaktani

Trombositten zengin trombusYüksek ∝2-antiplasmin seviyesi

Plasminojen bağlanma bölgesi inhibitorleriYüksek lipoprotein (a)

NINDS NINDS ÇÇalalışışmasmasıında nda İİlk 36 Saatte Meydana lk 36 Saatte Meydana Gelen Kanamalar (Gelen Kanamalar (rtrt--PA, PA, PlaseboPlasebo))

Tüm İK kanamalar 33 / 11 (% 10.6, % 3.2)

Semptomatik parenkimalkanama (SPK)Median NIHSS

20 / 2 (% 6.4, % 0.6)

20, 14Asemptomatik parenkimalkanama (APK)

13 / 9 (% 4.2, % 2.6)

SPK’da mutlak artış % 5.8

Extra-enfarkt SPK 4 hasta, 0

Mortalite 15/20 (%75)

rt-PA Grubunda Baseline NIHSS'a Göre SPK

4%5%3%

2%

17%

0%

5%

10%

15%

20%

NIHSS 0-5 (42) NIHSS 6-10 (68) NIHSS 11-15 (66)

NIHSS 16-20 (72) NIHSS >20 (63)

(Median NIHSS = 22)

Baseline Baseline CT'de CT'de ÖÖdem veya Kitle Etkisine Gdem veya Kitle Etkisine Göörere SPKSPK

31

6

0

5

10

15

20

25

30

35%

Positive CT Normal CT

KullananKullanmayan

4%

13%

rtPA Grubunda SPK ve Sigara

TrombolizTromboliz SonrasSonrasıı KanamaKanama İİççin Risk in Risk FaktFaktöörlerirleri

Nörolojik bozuklugun derecesiBüyük hipoattenue CT lezyonuİskeminin şiddeti (ADC azalması)Kontrolsüz hipertansiyon (>185/110 mmHg)İlk 24 saatte antikoagulan kullanımıİleri yaşGE-MRI da kronik mikro-kanama odakları?

BrasilBrasil StudyStudyT2* MRI T2* MRI –– 803 803 HastaHasta –– ilk 6 ilk 6 saatsaat –– rtrt--PAPA

0 1 10 100

SK > 5

SK > 1

SK > 0

P=0.518

14

12

10

8

6

4

2

%

+SK –SK +SK –SK

TümKanamalar

SemptomatikKanamalar

p = 0.518

TrombolizeTrombolize BaBağğllıı KanamaKanama TedavisiTedavisi

Taze donmuş plazma 4-6 UPlatelet transfüzyonu 1UFVIIa (NovoSeven): 15 to 20 microg/kg IV Protrombin kompleks konsantresi: 30-50U/kgε-aminocaproic asid

IV 5 gr/1 saat, 1gr/sa 8 saat infüzyon)

M1 M1 OklOklüüzyonundazyonunda RekanalizasyonRekanalizasyon

20

43

66

84

0102030405060708090%

6-8 Hrs

Control

IV

IA

IA+

Mech

TrombolizTromboliz YYööntemi ve ntemi ve RekanalizasyonRekanalizasyon OranlarOranlarıı

0102030405060708090

M2 M1 Carotid T

%

IAIV

IA IA ThrombolThromboliziz / / RekanalizasyonRekanalizasyon

Daha düşük doz

Daha geniş tedavi penceresi

Daha yüksek rekanalizasyon

Daha hızlı rekanalizasyon

IntraIntra--arterial arterial TrombolizTromboliz AdaylarAdaylarııIV IV tedaviye tedaviye

kontraindikasyonu olanlarkontraindikasyonu olanlar

%30 %30

IV IV ile kanama riskiile kanama riski

yyüüksek olanlarksek olanlar

%10%10

ZamanZaman > 3 > 3 SaatSaatIV IV ile rekanalizeile rekanalize

olmayanlarolmayanlar

%10%10

AntiagreganAntiagregan TedaviTedaviİİkincil Korunma kincil Korunma --AspirinAspirin

Relatif Risk Azalması: %13Mutlak Risk Azalması: %2.8Bir atak engellemek için tedavi edilmesi gereken hasta sayısı: 36 1000 hastada 28 rekürren atak engellenir

Optimal DozOptimal Doz11 11 ççalalışışmanmanıın n metaregresyonmetaregresyon analizi analizi

Johnson, Arch Intern Med 1999

RA

50 300 600 900 1200 1500

20

10

0

• RRA: %15• Katsayı (Aspirin dozunda 1 mg artışa bağlı% RA): 0.000068• 50 mg → 1200 mg: %8 RA (Bir inmenin önlenebilmesi için 1000 hastaya yüksek doz ilaç verilmelidir)

Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Riskof Ischemic Events “CAPRIE” Lancet 1996

Aspirin 9586

Clp 9599

İskemik İnme 461 438 MI 333 275 Vasküler Mortalite 226 226 Toplam 1020 939 Yıllık Risk

%5.83 %5.33

Primer Hedef: inme, MI, vasküler mortalite

Trombosit Aktivasyonu

Trombosit Aktivasyonu

AntiagreganAntiagregan TedaviTedavi--DipiridamolDipiridamolThe Second European Stroke

Prevention Study “ESPS-2” J Neu Sci 1996

Dipiridamol 200 mg, ASA 25 mg

RRA: %37

MRA: %5.6

NNT: 18

KlopidogrelKlopidogrel--Aspirin Aspirin KombinasyonuKombinasyonu

MATCHStroke

CharismaStroke/MI

CUREMI

K +A + +K+A + + +Mutlak Risk Az. 0.6% 0.5% 2.1%*Mutlak kanamaartışı

0.8% 0.4% 1%

Muhtemel Muhtemel İİndikasyonlarndikasyonlar

Aspirin kullanırken inme geçiren ve antikoagülasyon

indikasyonu olmayanlar → Clopidogrel, ASA-DP

Antikoagülasyon indikasyonu olan ancak komplikasyon

riski yüksek olanlar → Clopidogrel, ASA-DP

Aspirin tedavisini tolere edemeyenler → Clopidogrel

İİntrakraniyalntrakraniyal AterosklerozAterosklerozMedikalMedikal TedaviTedavi

WASID çalışmasıWarfarin (INR 2-3) X Aspirin (1300 mg)>50% IK-stenoz569 hastaStenotik alanda rekürrens: 12.1% X 15.0%

• >%70: %18/y, <%70: %7/y• Stroke < 30 gun: %23, >30 gun: %9

Mortalite*: 9.7% X 4.3%Major kanama*: 8.2% X 3.2%Stroke – Çalıçma: 16 gunWarfarin kullanırken rekürrens: Düşük INR

İİntrakraniyalntrakraniyal AterosklerozAterosklerozEndovaskulerEndovaskuler TedaviTedavi

SSYLVIA (Neurolink)>%50 stenoz olan 61 hasta (15 internal karotid, 5 ortaserebral, 1 posterior serebral, 17 baziler, 5 vertebral, 18 ekstrakraniyal vertebral)Amaç: <%30 stenoz (%95 anjiografik başarı)30. gün mortalite veya stroke: %6.6Ortalama reziduel stenoz: %20Restenoz

• İntrakraniyal: %32• Ekstrakraniyal vertebral: %42• Rekürrens: %39

1. yıl risk: %13.9

İİntrakraniyalntrakraniyal AterosklerozAterosklerozEndovaskulerEndovaskuler TedaviTedavi

WingSpan (self expanding nitinol)>%50 stenoz olan 45 hasta

Anjiografik başarı: %98

30. gün stroke: %4.4

6. ay stroke: %7

Restenoz (6. ay): %7.5

Semptomatik restenoz: %0

WingSpanWingSpan PostPost--MarketingMarketing

131 hasta>%70 stenozTeknik başarı: %98Reziduel stenoz: %201. ay stroke: %3.8>%50 restenoz: %24.5Semptomatik restenoz: %4.1

IV rt-PA Tedavisi

DWI ADC FA 5.GünT2 rt-PA sonrası

İlk MR <3 saat

EEmergencymergency MManagementanagement of of SStroketrokeBridgingBridging TrialTrial -- II

Kombine IV-rtPA ve IA-rtPA

Grup I (17 hasta)IV-rtPA (0.6mg/kg, %10 bolus, kalanı 30 dak infüzyon →serebral anjiografi → rtPA 20mg/2saat

Grup II (18 hasta)IV plasebo → serebral anjiografi → rtPA 20mg/2saat

EmergencyEmergency ManagementManagement of of StrokeStrokeBridgingBridging TrialTrial -- II

Birincil hedef (1. Hafta NIHSSS’da >6 düzelmeHer iki grup: %24

Semptomatik intraserebral kanamaKombine: 0, IA-rtPA: %5

İşlem sonu rekanalizasyon oranları (TIMI 3)Kombine: %54, IA-rtPA: %10

ZamanZaman = B= BeyineyinNINDS t-PA Stroke Çalışması

Stroke ile tedavi başlangıcı arasındaki süre (dk)60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180

012345678

µFaydalıFaydasız

Odd

s R

atio

O

lum

lu S

onuç

Marler et al, Neurology 2000

TrombolitikTrombolitik AjanlarAjanlar PlazminojeniPlazminojeni de de HarcarlarHarcarlar

Do not get obsessed with thrombus

Rao AK, et al. J Am Coll Cardiol 1988

TrombolitikTrombolitik AjanlarAjanlarAlteplase

t-PATenecteplase

TNKYarı-ömür 4 dk 22 dk

Fibrin Affinitesi +++ ++++

Fibrin Spesifisitesi +++ ++++

↓Fibrinojen 16-31% 4-15%

Tedavi süresi 60 min 5 sec

KanamaKanama SonrasSonrasıı KlinikKlinik SonuSonuçç

Mortalite: %75

NIHSS >20 mortalite = 38%

GpIIb/IIIaGpIIb/IIIa AntagonistleriAntagonistleri

Pıhtı porositesinde artış↓ α2-antiplasmin vePAI-1↓ FXIIIa ya bağlı fibrin bağlanması

Coller BS, Thromb Haemost 2001