MEDICAMENTELE

ANTIHIPERTENSIVE

Hipertensiunea arterială (HTA) - creştere persistentă

a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice peste valorile

de 140/90 mmHg

cea mai frecventă dintre bolile cardiovasculare

importantă problemă de sănătate publică.

HTA persistentă - leziuni vasculare ireversibile

renale, cardiace şi cerebrale

Prevalenta bolilor CV

10 20 30 40 50 60

HTA

Cardiop isch

IC

Stroke

Altele

50,000,000

12,200,000

4,600,000

4,400,000

2,800,000

Prevalenta (milioane)

BP=blood pressure, CAD=coronary artery disease, CHF=congestive heart failure

Estimated Number of Persons With

Cardiovascular Disease in the US

American Heart Association® . 2000 Heart and Stroke Statistical Update. 1999.

(24%)

Romania – studiul SEPHAR Prevalenta generala –40,5% (daca adaugam SM) 44.5%

HTA sistolica izolata – 38%

39% urmeaza tratament

7% control bun

Monoterapie 37%

43% - 2 medic

20% - 3 sau mai multi agenti terap

Utilizare: IECA – 73%

BB – 35%

Tiazide 30%

BCC -20%

scăderea farmacologică a tensiunii arteriale

previne leziunile vasculare

scade substanţial morbiditatea şi mortalitatea prin

complicaţiile bolii

Diagnosticul de HTA - măsurări repetate ale TA

boala - asimptomatica

Etiologie

− Hipertensiune arterială esenţială - 85 - 90%

− Secundară: renală, endocrină, cardiovasculară -10-15%

Factorii de risc:

− ereditatea (30-60%)

− hiperlipidemia

− fumatul

− diabetul zaharat

− obezitatea

− alcoolul

− aportul crescut de sodiu

Controlul bolii hipertensive

− corectarea factorilor de risc

− intervenţia asupra mecanismelor de producere a HTA

− corectarea tulburărilor hemodinamice prezente

Tratamentul nefarmacologic

Indicat: la valori tensionale cuprinse între 85-95 mmHg şi la

pacienţii cu HTA labilă

− controlul stressului

− reducerea aportului de Na

− scăderea greutăţii

− restricţie de alcool, fumat, cafea

− dietă cu conţinut ↓ de colesterol şi grăsimi saturate

− aport de K şi Ca

− exerciţii fizice

TA= DC X RVP

Mentinerea TA- reglarea DC si RVP in 4 situsuri autonome: arteriole, venule postcapilare, cord, rinichi

Intervin in reglare: baroreflexele, sistemul renina –angiotensina - aldosteron, functia endoteliala

La hipertensivi - controlul se exercita prin aceleasi mecanisme, dar baroreceptorii si reglarea renala sunt “setate” la valori mai inalte

Medicamentele antihipertensive interfereaza cu aceste mecanisme

Mecanismele de reglare fiziologica a TA

Clasificarea medicamentelor antihipertensive - după

mecanismul de acţiune

1. Inhibitoare simpatice centrale

2. Ganglioplegice

3. Simpaticoplegice

4. α-adrenolitice

5. β-adrenolitice

6. Vasodilatatoare musculotrope

7. Antireninice (β-blocante, inhibitori simpatici centrali)

8. Antiangiotensinice: inhibitorii enzimei de conversie a

angiotensinei (IEC), blocanţi ai receptorilor pentru

angiotensină

9. Diuretice

• primar – reducerea pe termen lung a riscului de

morbiditate şi mortalitate cardiovasculară

1. scăderea TA la valori-ţintă diferenţiate în raport de prezenţa

sau absenţa altor factori de risc asociaţi

- <140/90 mm Hg - majoritatea pacienţilor hipertensivi

- <130/80 mm Hg - pacienţii cu DZ sau cu boli renale cronice

- 125/75 mmHg - proteinurie > 1g/24h

2. controlul factorilor de risc reversibili

Obiectivele tratamentului

controlul factorilor de risc reversibili

evitarea complicaţiilor directe ale bolii

IC

IMA

AVC

IR progresiva

encefalopatie hipertensiva

anevrism disecant de aorta

Boli vasculare

periferice

Morbid.

Disabilit.

Boli renale

Cardiop

ischemicaIC

HVSStroke

Hipertensiune

National High Blood Pressure Education Program Working Group. Arch Intern Med. 1993;153:186-

208.

HTA: factor de risc semnificativ pt boli CV si renale

Beneficiul scaderii TA

Scadere medie procentuala

Incidenta Stroke 35–40%

IMA 20–25%

IC 50%

Preventable CHD Events from Control of Hypertension in US Adults(Wong et al., Am Heart J 2003; 145: 888-95)

The greatest impact (absolute numbers) from control of hypertension occurs in men, older persons, and those with isolated systolic hypertension

The greatest proportion of preventable CHD events from control of hypertension occurs in women

Optimal control of blood pressure could prevent more than one third of CHD events in men and more than half of CHD events in women

Tratamentul anti HTA: - in trepte

Asocierea medicamentelor anti HTA:

creste eficacitatea ,

antagonizarea reactiilor compensatorii ,

doze mai mici (↓ riscul r. adverse)

Societatea Europeana de HTA: inceperea

tratamentului cu 2 medicamente in doze mici

individualizat: stadiul bolii, varsta, boli asociate

Complianta!

Diureticele ca antihipertensive

•medicamente de primă linie în tratamentul HTA

•scad morbiditatea şi mortalitatea prin boli cardiovasculare -

ALLHAT Study

•cele mai folosite în tratamentul antihipertensiv – tiazidele

a) Diureticele tiazidice

•efect antihipertensiv de intensitate slabă

•iniţial - creşterea excreţiei de sodiu şi apă

•administrare cronică - scade rezistenţa vasculară periferică

Acţionează la nivelul ramurii ascendente a ansei lui Henle -

blocarea co-transportorului pentru Na+ şi Cl-

Efecte

•combat retenţia hidrosalină reactivă

•cresc renina plasmatică

•combinaţia diuretice-IEC - anulează efectul de activare a

sistemului nervos simpatic

•scad calciuria

Indicatii

•eficiente în mod particular la vârstnici şi la pacienţii din

rasa neagră

•pacienţii cu HTA şi insuficienţă cardiacă,

•HTA hiporeninemica

efecte metabolice nedorite - administrate cronic

− scad K seric - favorizează producerea aritmiilor

ventriculare maligne

− cresc concentraţia colesterolului total, a LDL-C şi a

trigliceridelor

− cresc glicemia şi scad sensibilitatea la insulină

− hiperuricemie şi precipitarea atacurilor de gută

− hipercalcemie prin inhibiţia excreţiei urinare de calciu

− hiponatremie

Contraindicaţii

− sarcină şi lactaţie

− Nu sunt eficiente la pacienţii cu insuficienţă renală

şi clearance al creatininei sub 30 ml/minut

HIDROCLOROTIAZIDA (Nefrix®) cpr. 25 şi 50 mg

•cel mai folosit ca antihipertensiv

•medicaţie de început - în HTA uşoară sau moderată, mai

ales la vârstnici.

•se asociază altor antihipertensive în tratamentul combinat

mai ales cu β-blocante şi IEC

•12,5-25 mg/zi.

•HTA severa - doze de 50 mg/zi asociate cu alte

antihipertensive.

CLORTALIDONA

•efecte de lungă durată.

•12,5-50 mg/zi într-o singură priză

INDAPAMIDA (Tertensif®, Imdapamid®, Impamid)

•cpr. 2,5 mg şi cpr. cu eliberare prelungită 1,5 mg.

•înrudită structural cu clortalidona

•efect diuretic slab,

•provoacă vasodilataţie

•eficace şi în insuficienţa renală.

•efecte secundare metabolice - mai reduse

•Doza: 1.5-2,5 mg/zi. Doza maximă - 5 mg/zi.

b) Diureticele de ansă

•efect intens şi rapid

•eficace la pacienţii cu insuficienţă renală sau cei care nu

răspund la tiazide

•bolnavii cu funcţie renală normală - inferioare ca

eficacitate tiazidelor

•creşterea fluxului sanguin renal

•calciurie

Reacţiile adverse - mai severe decât cele ale tiazidelor

rezervate pacienţilor cu funcţia renală alterată - RFG < 30

ml/minut sau creatinină serică > 2-2,5 mg/dl

FUROSEMIDUL (Furosemid, Lasix®)

•acţiune intensă

•nu are avantaje faţă de hidroclorotiazidă în tratamentul

cronic al HTA

•în tratamentul urgenţelor hipertensive

TORASEMIDUL

•asemănător furosemidului

•efect prelungit până la 24 de h

c) Diureticele economisitoare de potasiu

•cresc eliminarea renală de sodiu

•produc o economie relativă de potasiu

•Triamteren şi Amilorid

•Frecvent în combinaţie cu hidroclorotiazida (HCT).

Diursan® - amilorid 5 mg şi HCT 50 mg. iniţial ½ de cpr/zi,

se poate creşte la 1 cpr/zi.

Triampur compositum® şi Turfa® - triamteren şi HCT

(12,5/25 mg respectiv 25/50 mg).

d) Diuretice antialdosteronice - spironolactona şi

eplerenona

blochează receptorii pentru aldosteron

SPIRONOLACTONA (Aldactone®, Spironolactonă)

cpr. 25 mg, caps. 50 şi 100 mg.

eficace în HTA cu hiperaldosteronism secundar

se poate asocia cu diureticele tiazidice - în HTA severă

în situaţiile în care hidroclorotiazida şi furosemidul sunt contraindicate

în HTA cu renina scăzută - bătrâni

pentru prevenirea remodelării patologice post IMA şi în hipertrofia ventriculară stângă

Reacţii adverse

− impotenţă

− ginecomastie - blochează şi receptorii pentru androgeni

− hiperplazie benignă de prostată

EPLERENONA

•asemănătoare spironolactonei,

•mai bine suportată

•grad mare de selectivitate pentru receptorii aldosteronici

(afinitate mică pentru receptorii androgenici şi

progesteronici)

•reacţii adverse – minime

•asocierea cu blocantele de calciu - cresc eficacitatea.

•50-100 mg/zi

Interacţiuni medicamentoase

1. Tiazidele şi diureticele de ansă - cresc toxicitatea

digitalicelor

2. Corticosteroizii- cresc riscul de hipopotasemie al

diureticelor

3. Antiinflamatoarele nesteroidiene - scad eficacitate

diureticelor (efectul antihipertensiv)

4. Beta adrenoliticele, IEC, AINS - scad concentraţia

plasmatică a aldosteronului şi potenţează hiperpotasemia

produsă de diureticele antialdosteronice

AntihypertensiveTrial Design

Randomized, double-blind, multi-center clinical trial

Determine whether occurrence of fatal CHD or nonfatal MI is lower for high-risk hypertensive patients treated with newer agents (CCB, ACEI, alpha-blocker) compared with a diuretic

42,418 high-risk hypertensive patients ≥ 55 years

ALLHAT

Years to CHD Event0 1 2 3 4 5 6 7

Cu

mu

lative

CH

D E

ve

nt R

ate

0

.04

.08

.12

.16

.2

Number at Risk:

Chlorthalidone 15,255 14,477 13,820 13,102 11,362 6,340 2,956 209

Amlodipine 9,048 8,576 8,218 7,843 6,824 3,870 1,878 215

Lisinopril 9,054 8,535 8,123 7,711 6,662 3,832 1,770 195

Cumulative Event Rates for the

Primary Outcome (Fatal CHD or

Nonfatal MI) by ALLHAT Treatment

Group

RR (95% CI) p value

A/C 0.98 (0.90-1.07) 0.65

L/C 0.99 (0.91-1.08) 0.81

ALLHAT

Chlorthalidone

Amlodipine

Lisinopril

Cu

mu

lative

Str

oke

Ra

te

Years to Stroke0 1 2 3 4 5 6 7

0

.02

.04

.06

.08

.1

Number at risk:

Chlor 15,255 14,515 13,934 13,309 11,570 6,385 3,217 567

Amlo 9,048 8,617 8,271 7,949 6,937 3,845 1,813 506

Lisin 9,054 8,543 8,172 7,784 6,765 3,891 1,828 949

Cumulative Event Rates for Stroke

by ALLHAT Treatment Group

RR (95% CI) p value

A/C 0.93 (0.81-1.06) 0.28

L/C 1.15 (1.02-1.30) 0.02

ALLHAT

Chlorthalidone

Amlodipine

Lisinopril

Cum

ula

tive C

HF

Rate

Years to HF0 1 2 3 4 5 6 7

0

.03

.06

.09

.12

.15

Cumulative Event Rates for Heart

Failure by ALLHAT Treatment Group

HR (95% CI) p value

A/C 1.38 (1.25-1.52) <.001

L/C 1.19 (1.07-1.31) <.001

ALLHAT

Chlorthalidone

Amlodipine

Lisinopril

Number at risk:

Chlor 15,255 14,528 13,898 13,224 11,511 6,369 3,016 384

Amlo 9,048 8,535 8,185 7,801 6,785 3,775 1,780 210

Lisin 9,054 8,496 8,096 7,689 6,698 3,789 1,837 313

Overall ConclusionsALLHAT

Because of the superiority of thiazide-type

diuretics in preventing one or more major

forms of CVD and their lower cost, they

should be the drugs of choice for first-step

antihypertensive drug therapy.

Mesaje cheieAlegerea unui diuretic in HTA - funcţie de: particularităţile pacientului efecte secundare farmacocinetică (administrare unică) se preferă tiazidele în doză mică (HCT 6,125 -12,5 mg

sau indapamid cu eliberare prelungită 1,5 - 2,5 mg/zi); mai bine tolerate decât dozele mari, eficacitate foarte

bună pentru a evita hipopotasemia - cronic - se pot asocia

tiazidele cu diuretice care economisesc potasiul studiile clinice au arătat că dozele mici de diuretice la

hipertensivi reduc incidenţa AVC cu 34%, a IC congestive cu 42%, IMA cu 28%, mortalitatea cardiovasculară cu 24% şi mortalitatea totală cu 10%

Medicamente care actioneaza

asupra Sistemului Renina-

Angiotensina - Aldosteron

4 clase de medicamente care intervin in SRAA

Beta- blocantele (↓ secretia de renina – ef beta1)

Inhibitorii directi ai reninei (Aliskiren)

IEC

Sartanii (BRAT1)

INHIBITORII ENZIMEI DE

CONVERSIE

(IEC)

Mecanism de actiune IEC

efectul - inhibarea enzimei de conversie care transformă

angiotensina I în angiotensină II (forma activă)

IEC acţionează

− sistemul renină-angiotensină de tip endocrin - renina

secretată de zona juxtaglomerulară a rinichiului şi

angiotensina plasmatică

− sistemele renină-angiotensină tisulare paracrine -

(vase miocardice şi alte ţesuturi)

scaderea angiotensinei II:

↓ vasoconstricţia arterială directă şi indirectă

↓ secreţia de aldosteron

enzima de conversie - identică cu o kininază responsabilă

de inactivarea bradikininei - acumularea de BK

stimulează eliberarea de oxid nitric NO de către endoteliul

vascular

•contribuie la efectul vasodilatator - alături BK şi PGI2

cresc nivelele circulante de factor natural reglator al

celulelor stem - N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolină (Ac-SDKP)

•contribuie la efectul cardioprotector

Mechanism of Action of

Angiotensin II Receptor Antagonists

Angiotensinogen

Angiotensin I

Angiotensin II

AT1 receptor

Bradykinin

Inactive

peptides

Vasodilation

Attenuate growth and

disease progression

ACE

inhibitors

Alternate

pathways

AIIRAs

?

?

Efecte farmacologice

1. scad TA crescută - diastolica

• arteriolodilataţie (↓ RVP)

• fără modificarea semnificativă a FC sau DC

• gradul în care IEC scad TA crescută - depinde de

activitatea reninică plasmatică (ARP)

• iniţierea tratamentului cu doze mici de IEC şi creşterea lor

treptată

• insuficienţă cardiacă, restricţie de sodiu, tratament diuretic!

2. cresc fluxul sanguin renal

• fluxul sanguin cerebral, coronarian - neinfluenţate

3. cresc complianţa arterelor mari – scăderea TA sistolice

4. efect de protecţie vasculară - întârzie evoluţia ATS şi previn

ruptura plăcii ateromatoase

5. ameliorează performanţele cardiace - scad postsarcina

6. efect protector miocardic - previn hipertrofia ventriculară

stângă şi întârzie apariţia insuficienţei cardiace

7. efect antiproliferativ vascular - produc regresia

modificărilor structurale produse de HTA

8. Modifică funcţia secretorie a endoteliului vascular - cresc

eliberarea de BK, PG (PGI2, PGE2), NO

9. PostIMA - împiedică remodelarea patologică a miocardului

ventricular, scad riscul aritmiilor ventriculare şi mortalitatea

10. Efectul benefic al IEC în disfuncţia ventriculară stângă

• diferite grade – asimptomatică NYHA IV

• previne şi întârzie progresia insuficienţei cardiace

• scade incidenţa evenimentelor cardiovasculare majore

• reduce perioadele de spitalizare necesare

• ameliorează calitatea vieţii la aceşti pacienţi

Indicaţii

în toate formele de HTA

monoterapie - HTA moderată

HTA severa - asociere cu: β-blocante, diuretice, blocanţi de

Ca, inhibitori simpatici cu acţiune centrală

medicaţie de elecţie

1. hipertensivii vârstnici

2. HTA cu activitate reninică plasmatică (ARP) crescută

3. bolnavi care asociază HTA şi I.C. sau disfuncţie

ventriculară stângă

4. HTA cu IMA în antecedente

5. HTA cu HVS

6. HTA asociată cu boli vasculare periferice,

7. HTA cu nefropatie diabetică

8. HTA asociată cu astm bronşic

9. HTA şi hipercolesterolemie

10. I.C. cu ritm sinusal - prima linie de tratament

11.IMA - scad mortalitatea dacă sunt administraţi cât mai

precoce după debutul infarctului

• beneficii mai mari - bolnavii cu IMA + DZ sau HTA

• timp de câteva săptămâni

• la cei cu risc (infarct extins, insuficienţă cardiacă

după IMA) - cronic

Reacţii adverse

antihipertensivele cu cele mai puţine efecte adverse

nu alterează calitatea vieţii

efecte secundare dependente de efectul farmacodinamic

•hipotensiune în HTA cu hiperreninemie

• are caracter ortostatic - asocierea de diuretice în

tratament, IEC sunt administrate în doză mai mică

hipotensiunea ortostatică frecventă la prima

doză

insuficienţă renală funcţională - stenoză

bilaterală de arteră renală sau ↓ RFG de alta

cauză

hiperkaliemie prin hipoaldosteronism

Efecte adverse dependente de molecula IEC

rash tegumentar

tuse seacă (mai ales la enalapril)

cefalee

greaţă, diaree

proteinurie prin glomerulopatie membranoasă

disgeuzie (gust metalic), mai ales la IEC cu

grupări sulfhidril

neutropenie, mai ales la pacienţii cu

colagenoze sau boli renoparenchimatoase

angioedem sever 0.1%,

efecte teratogene

hipotensiune, insuficienţă renală, moarte

subită la nou născut dacă mama a urmat

tratament cu IEC

Contraindicaţii

1. HTA prin stenoză bilaterală de arteră renală

2. HTA în sarcină

3. HTA din insuficienţa renală cronică avansată

4. Nu se asociază cu diuretice antialdosteronice

şi cu suplimente de potasiu

Interacţiuni medicamentoase

Nu se asociază cu

•alcool - risc de hipotensiune

•tutun - scade efectul IEC

•sare fără sodiu - risc de hiperpotasemie

Prudenţă la asocierea cu AINS, K oral, beta-blocante

Monitorizarea tratamentului

Tratamentul - se începe cu doze mici

dozele se cresc în decurs de câteva zile (pacienţii spitalizaţi) şi

în câteva săptămâni la pacienţii trataţi ambulator.

Monitorizarea tratamentului include:

Măsurarea TA

Electroliţii serici

Creatinina plasmatică

Reprezentanti

Generatia I: Captopril

Generatia II: Enalapril - promedicament, Lisinopril

Generatia III: Ramipril, Fosinopril, Trandolapril, Perindopril, Moexipril, Quinapril….

Mesaje cheie Indicate - toate formele de HTA, in monoterapie sau

tratament asociat

bine suportate

daca se asociaza cu diuretice, se reduce doza de IEC

se incepe tratamentul cu doze mici !!

pot produce IR daca scade RFG, favorizata de AINS

ANTAGONIŞTII RECEPTORILOR

PENTRU ANGIOTENSINA II

(SARTANII)

acţionează blocând competitiv receptorii specifici pentru

angiotensina II de tip 1

produc - vasodilataţie şi scăderea TA

receptorii pentru angiotensina II - AT1 şi AT2

•AT1 - situaţi mai ales în vase şi miocard - creier, rinichi

•AT2 - glanda MSR, rinichi şi SNC, implicaţi în proliferarea

vasculară

sartanii - afinitate mult mai mare pentru receptorii de tip AT1

comparativ cu cei AT2

Mecanismul de actiune al IEC (a) si al sartanilor (b)

Cord

– hipertrofie miocardica

– fibroza interstitiala

Coronare

– disfunctie endoteliala cu ↓ elib NO

– coronaroconstrictie prin eliberare de NA

– formare de radicali liberi (via NADH)

– raspuns inflamator / instabilitatea placilor ateromatoase

– stimularea captarii de LDL-C

Adapted from Opie and Gersh. Drugs for the Heart, 2001.

Efectele potential patogene ale Angiotensinei II

Rinichi

– presiunii intraglomerulare

– pierderii de albumine

– fibroza glomerulara

– reabsorbtiei de Na

– ↓fluxului sanguin renal

Glande suprarenale

– aldosteron

Sistemul coagularii

– fibrinogen

– PAI-1 (plasminogen activator inhibitor-1) relativ la PTA

Adapted from Opie and Gersh. Drugs for the Heart, 2001.

• Sartanii (BRA) - inhibă efectele angiotensinei II

•contracţia muşchilor netezi vasculari

•răspunsurile presoare rapide şi lente

•eliberarea de vasopresină

•secreţia de aldosteron

•eliberarea de catecolamine din MSR

•creşterea tonusului simpatic

•modificări ale funcţiei renale

•hipertrofie şi hiperplazie celulară

Reacţii adverse - 2 tipuri

dependente de inhibiţia efectelor angiotensinei II

− hipotensiune - la pacienţii cu hipovolemie, tratamentul

se începe tot cu doze mici, crescute treptat.

− hiperpotasemie

− insuficienţă renală (mai ales în stenoza bilaterală de

arteră renală)

dependente de moleculă

− tusea - mult mai rară decât la IEC

− angioedem (foarte rar)

Indicaţii

HTA formă medie şi severă

•mai puţin eficienţi la pacienţii din rasa neagră şi la cei

cu renina serică scăzută

•efectul maxim- după 1 lună de tratament

•daca nu sunt eficienti în monoterapie - asocierea unui

diuretic tiazidic

Contraindicaţii

•sarcină

LOSARTAN (Cozaar®) cpr. 12,5 mg şi 50 mg

eficienţă ~ enalaprilul

antiagregant plachetar

Bd redusă

se metabolizează hepatic - metabolit mai activ decât

losartanul, T1/2 - 9 h

Reacţii adverse – ameţeli, insomnie, dureri musculare,

congestie nazală

Contraindicaţii – sarcină

Doza: 25-100 mg/zi în 1-2 prize

VALSARTANUL (Diovan®) cpr.80 mg şi 160 mg

•asemănător losartanului

•absorbţia - redusă în prezenţa alimentelor

•80-320 mg/zi

IRBESARTANUL (Aprovel®) cpr.150 şi 300 mg

•reduce progresia bolilor renale - independent

de scaderea TA

•sigur si bine tolerat

•se elimină renal (20%) şi biliar (80%)

•dozajul - nu trebuie redus în IR şi IH moderată

•doza -150-300 mg/zi într-o singură priză

TELMISARTAN (Micardis® Pritor®) cpr. 40 mg şi 80 mg

•T1/2 foarte lung - 24h

•40-80 mg/zi o singură dată

CANDESARTAN (Atacand®) cpr. 4 mg, 8 mg şi 16 mg

•cel mai puternic inhibitor al receptorilor AT1

•promedicament - activat în timpul absorbţiei intestinale

•4-32 mg într-o singură administrare.

Inhibitorii directi ai reninei

Renina – proteaza aspartica (impreuna cu pepsina, cathesina si chimosima), produsa prin clivarea pro-reninei

are specificitate mare pt angiotensinogen

in absenta reninei – nu se pot sintetiza nici ATI nici ATII

actioneaza pe rec pt pro-renina/renina

ALISKIREN – inhhibitor competitiv cu inalta specificitate al reninei

Eficacitate comparabila cu a altor medicamente anti HTA (IEC, HCT)

Bine suportat

R. adv: diaree la doze mari

Adm: oral in o doza/zi

Se poate asocia cu diureticele, BCC, sartanii

In unele tari – nu este aprobat inca pt tratamentul HTA

Beta - blocantele situate în prima linie de tratament antihipertensiv.

eficacitate în tratamentul HTA, cardiopatia ischemică, aritmii

Mecanism de acţiune

blochează competitiv şi reversibil receptorii β împiedicând acţiunile catecolaminelor pe aceşti receptori

blocarea receptorilor β presinaptici (β2) - inhibă eliberarea de noradrenalină

Clasificare

•după afinitatea faţă de receptori

− selective (blochează numai receptorii β1)

− neselective (blochează toate tipurile de receptori β)

•după acţiunea lor pe receptorii β

− antagonişti compleţi - propranololul, atenololul,

metoprololul

− antagonişti parţiali - activitate simpatică intrinsecă

(ASI).

− acţiune de stabilizare membranară de tip anestezic

local - unele β-adrenolitice

Efectele farmacologice ale β adrenoliticelor1. Efecte cardiovasculare

negativează toate proprietăţile miocardului,

efect cronotrop negativ

efect inotrop negativ

scad forţa de contracţie a miocardului, debitul cardiac, lucrul inimii şi consumul de oxigen al miocardului

exista posibilitatea declanşării insuficienţei cardiace la bolnavii cu rezerva contractilă scăzută

Efect batmotrop negativ - scad excitabilitatea

miocardului

efect dromotrop negativ - încetinesc

conducerea atrioventriculară a impulsurilorşi

prelungesc intervalul PR

Scăderea TA crescute - administrare cronică

Mecanisme:

− scăderea debitului cardiac

− inhibiţia secreţiei de renină (efect β1)

− SNC (↓ tonusului simpatic prin inhibiţie simpatică centrală)

− blocarea receptorilor β presinaptici

nu are caracter ortostatic

iniţial rezistenţa periferică - crescută

administrare cronică - rezistenţa periferică scade, în 1-2 săpt

normotensivi - scăderea TA este minimă

2. Efecte asupra aparatului respirator.

creşterea rezistenţei la fluxul aerian în căile respiratorii -la pacienţii cu astm bronşic,

declanşează bronhospasm şi criza de astm bronşic

indivizii normali - nesemnificativă.

folosirea β adrenoliticelor selective pe receptorii β1 – nu este considerată sigură

nu există nici un β-blocant capabil să evite complet riscul declanşării crizei de astm bronşic

strict contraindicate în astmul bronşic!

3. Efecte asupra ochiului

•unele β-adrenolitice - sistemic sau local reduc

presiunea intraoculară crescută - ↓ secreţia umorii

apoase

4. Efectul anxiolitic

•mai pregnant pentru cele liposolubile care pătrund bine

în SNC

•reduc tremorul provocat de stimularea receptorilor β2

musculari şi manifestările vegetative ale emoţiilor

5. Efecte metabolice

antagonizează efectele metabolice ale catecolaminelor

inhiba lipoliza şi glicogenoliza hepatică

pacienţii diabetici - creşte riscul hipoglicemiei induse de

exerciţiu

prudenţă la pacienţii cu diabet insulino - dependent –

maschează tahicardia produsă de hipoglicemie

modifică profilul lipemic al plasmei in administrare cronica

• VLDL si HDL colesterolul

6. Alte efecte nelegate de blocarea receptorilor β

Efectul de tip anestezic local

•descris la unele β-adrenolitice, prin blocarea canalelor de

Na

•la concentraţii terapeutice - lipsit de relevanţă clinică.

•nu sunt folosite în glaucom

Activitatea simpatică intrinsecă

•prezentă la unele β-adrenolitice - oxprenolol - agonist

parţial la nivelul receptorilor β

Farmacocinetică

bine absorbite după administrare orală

vârfuri plasmatice - după 1-3 ore

Propranololul

•fenomenul primului pasaj hepatic

•biodisponiobilitate mică

•procesul de metabolizare hepatică este saturabil.

•diferenţa de doze dintre calea orală (80-120 mg) şi cea

intravenoasă (5 mg)

T1/2 - între 3-6 ore

•Exceptie - esmololul cu un T½ foarte scurt (aproximativ

10’) şi nadololul cu T1/2 de 14-24 ore

rapid distribuite în ţesuturi

liposolubile – propranolol, metoprolol

•se absorb complet din intestinul subţire

•se elimină preponderent prin ficat

•T1/2 relativ scurt

•variaţii ale concentraţiei plasmatice între diferiţi indivizi

•traverseaza BHE – patrund in SNC

hidrosolubile – atenolol, nadololul

•nu trec prin BHE şi nu au efect adverse nervos centrale

•se elimină renal

•T1/2 mai lung

•concentraţie plasmatică mai puţin variabila

Reacţiile adverse ale β-adrenoliticelor

1. declanşarea insuficienţei cardiace (rezervă miocardică

scăzută)

• βB cu ASI sau proprietăţi vasodilatatoare - mai sigure

• administrarea cronică a unor β-blocante în doze mici în

unele forme de IC - creşte rata supravieţuirii la anumiţi

pacienţi

2. bradicardie, bloc atrioventricular

3. extremităţi reci, agravarea bolilor vasculospastice

4. bronhospasm - pot declanşa criza de astm bronşic chiar în

doze mici.

5. SNC - oboseală, tulburări de somn (insomnie, coşmaruri),

depresie, mai ales cele cu liposolubilitate crescută

6. tulburări de dinamică sexuală şi disfuncţii sexuale

7. maschează reacţiile hipoglicemice la diabeticii insulino-

dependenţi şi întârzie revenirea din hipoglicemia insulinică

• se preferă β-adrenoliticele selective

8. favorizează apariţia aterosclerozei, mai ales cele

neselective

9. intreruperea bruscă a tratamentului - fenomene de

rebound

• crize de angină pectorală, declanşarea IMA, aritmii sau

moarte subită

• întreruperea tratamentului β-blocant - treptat, prin

reducerea progresivă a dozelor!

Intoxicaţia acută cu β-adrenolitice

Manifestari

•hipotensiune arterială

•bradicardie, bloc atrio-ventricular

•convulsii

Tratamentul

•atropină şi glucagon i.v. - combaterea bradicardiei

•stimularea electrică temporară a cordului (pace-maker)

•izoprenalină sau α-agonişti - creşterea TA

•anticonvulsivante

Indicaţiile clinice ale β-adrenoliticelor

1. Hipertensiunea arterială

• bolnavi tineri sau la cei cu renina plasmatică crescută

•prima indicaţie - la bolnavii hipertensivi cu tahicardie,

sindrom hiperkinetic sau anxietate

•bolnavii hipertensivi care asociază aritmii

supraventriculare

•HTA perioperatorie

•HTA asociată cu cardiopatie ischemică sau infarct

miocardic acut

•bolnavi trataţi cu vasodilatatoare directe - pentru

contracararea reacţiilor de stimulare simpatică

2. Cardiopatia ischemică

3. Infarctul miocardic acut

4. Aritmii ventriculare şi supraventriculare

5. Cardiomiopatia obstructivă hipertrofică

6. Insuficienţa cardiacă

7. Feocromocitom

8. Hipertiroidism -

9. Migrenă

10. Prolaps de valvă mitrală

11. Anevrism disecant de aortă

12. Glaucom

13. Hipertensiunea portală

Contraindicaţiile beta adrenoliticelor

Astm bronşic

Angină vasospastică Prinzmetal

Bloc atrioventricular

Bradicardie < 55 bătăi/minut

Insuficienţă cardiacă necontrolată

Boli vasculospastice

Depresie

Prudenţă în

Bronhopneumopatie obstructivă cronică

Insuficienţă cardiacă compensată

Diabetici

Nu se administrează adrenalină, simpatomimetice directe

Sarcină

Reprezentantia) Beta adrenolitice neselective PROPRANOLOLUL

prototipul medicamentelor beta blocante.

lipsit de ASI, acţiune chinidinică slabă

liposolubil

primul pasaj hepatic - eliminare↓ în boli hepatice

Doza in HTA: 80-120 mg/zi maxim 320 mg/zi

CARVEDILOLUL (Dilatrend®) cpr. 12,5 mg. şi 25 mg

•beta adrenolitic neselectiv cu acţiune α1-blocantă

•proprietăţi antioxidante - benefic în IC

•HTA - 12,5 mg/zi în două prize - 25 mg/zi

•SOTALOLUL (Darob®, Sotalex®) cpr. 80 şi 160 mg

•neselectiv pur, fără acţiune chinidinică şi ASI.

•acţiune de blocant al canalelor de K - antiaritmic.

•HTA - 160 mg/zi - maxim 600 mg/zi în 1-2 prize.

b) Beta adrenoliticele selective ATENOLOLUL - Atenolol+, Tenormin®, Vascoten®, Atenil®,

Blocotenol® - cpr. 50 mg şi 100 mg. beta - 1 adrenolitic “pur”, fără ASI si efect anestezic local hidrosolubil – efecte ↓ SNC metabolizare în proporţie redusă eliminat renal - neschimbat T1/2 - 8 ore, tendinţa de cumulare în insuficienţă renală 50-100 mg/zi în doză unică dimineaţa

METOPROLOLUL (Betaloc®, Betaloc-zok®,

Egiloc®) cpr. 50 mg, 100 şi 200 mg

fara ASI, efect anestezic local slab

se absoarbe complet

fenomenul primului pasaj hepatic - variaţii ale concentraţiei plasmatice pentru aceeaşi doză între diferiţi indivizi

metabolizat extensiv în ficat, se elimină urinar

T1/2 - 4 ore

scade mortalitatea în IMA şi reduce riscul de recidivă a infarctului

creşte şi supravieţuirea în insuficienţa cardiacă

50-300 mg/zi în 1-2 prize, după mese

BISOPROLOLUL (Concor®) cpr. 5 mg şi 10 mg.

•β1 adrenolitic

•T1/2 lung - 10-12 h - o dată pe zi

•se elimină renal sub formă de metaboliţi activi sau

nemodificat (50%)

•5-10 mg/zi

NEBIVOLOLUL (Nebilet®) cpr. 5 mg.

•5 mg/zi în doză unică

•Elibereaza NO, vasodilatator

•Doza se reduce în insuficienţă renală, la vârstnici - 2.5 mg/zi

Mesaje cheie Beta blocantele - primă opţiune sigură şi eficace în HTA.

scad riscul evenimentelor cardiovasculare majore la pacienţii hipertensivi şi normotensivi.

intreruperea tratamentului - gradat.

de elecţie tineri

în prezenţa sindromului hiperkinetic,

HTA şi cardiopatie ischemică

hipertensivi trataţi cu vasodilatatoare directe.

vârstnicii - suportă mai greu reacţiile adverse ale BB,

în acelaşi timp: prevenţia AVC, a insuficienţei cardiace şi a infarctului miocardic acut este cel mai bine realizată de beta blocante la varstnici

Contraindicate: bradicardie, BAV, AB

agravează insuficienţa cardiacă necontrolata