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NOTA CLÍNICA

Mecanismos de enfermedad en la infección por Mycoplasma pneumoniae. Manifestaciones

clínicas y complicaciones

F. Blasco Patiño, R. Pérez Maestu y J. M. López de LetonaServicio de Medicina Interna II. Clínica Puerta de Hierro. Madrid.

Introducción

M. pneumoniae es la especie más representativa delgénero Mycoplasma. Produce básicamente cuadrosde traqueobronquitis miringitis y otitis, siendo el res-ponsable del 20% de las neumonías en enfermos jó-venes.

Correspondencia: F. Blasco Patiño.Servicio de Medicina Interna.Hospital Puerta de Hierro.C./ San Martín de Porres.28035 Madrid.Correo electrónico: hevio@msn.com

Aceptado para su publicación el 21 de marzo de 2003.

Fundamento. Se ha relacionado Mycoplasmapneumoniae con diversas procesos orgánicos. Coneste estudio tratamos de establecer las patologíasmás frecuentemente asociadas y el mecanismofisiopatológico implicado.Método. Se analizan 105 pacientes ingresados en elHospital Puerta de Hierro entre marzo de 1996 yjulio de 2001 con serología IgM positiva aMycoplasma. Se seleccionaron 34 casos siguiendodos criterios: de un lado se confirmó la positividadpor seroconversión, elevación del título deanticuerpos o confirmación por fijación delcomplemento, de otro se rechazaron aquellos en losque había un proceso intercurrente o se llegó a otrodiagnóstico.Resultados. Veintiséis enfermos (77%) presentaronuna infección respiratoria; en 20 de ellos fueneumonía. Dos son el tipo de complicacionesobservadas: aquellas en las que media una invasióndel tejido por Mycoplasma, con 5 casos depleuropericarditis y 3 de pleuritis. En 5 de éstos hubo un proceso respiratorio de forma simultánea.En un segundo grupo estuvieron mediadas por unproceso autoinmune, con dos artritis reactivas, una vasculitis de predominio cutáneo, una urticaria a frígore, tres meningitis linfocitarias, una encefalitisdiseminada, un síndrome de Guillain-Barré y un caso de pupila tónica de Adie. En 6 de éstos hubouna infección respiratoria en los días previos con unademora media de 10 días entre el inicio de la clínicarespiratoria y la aparición de uno de estos cuadros. Conclusiones. Mycoplasma pneumoniae puedeproducir enfermedades por un mecanismo deinvasión directa y por mecanismos de autoinmunidad.Este último grupo de complicaciones se da con mayorfrecuencia en mujeres jóvenes.

PALABRAS CLAVE: infección por Mycoplasma,pleuropericarditis por Mycoplasma, autoinmunidad,enfermedades infecciosas

Blasco Patiño F, Pérez Maestu R, M. López de Letona J.Mecanismos de enfermedad en la infección por Mycoplasmapneumoniae. Manifestaciones clínicas y complicaciones. Rev ClinEsp 2004;204(7):365-8.

Mechanisms of disease in Mycoplasma pneumoniaeinfection. Clinical manifestations and complicationsContext. Mycoplasma pneumonia has been relatedto several conditions. With this study we have triedto establish the condition more frequentlyarrociated and their physiopathological mechanism.Method. One-hundred and five patients admitted toPuerta de Hierro Hospital between March 1996 andJuly 2001, with IgM positive serology toMycoplasma were evaluated. Thirty four cases wereselected upon the basis of two criteria: patientswhich positivity was confirmed by seroconversion,elevation of the antibody titer, or confirmation bycomplement fixation were included, and patientswith some intercurrent condition or with other diagnoses were ruled out.Results. 26 patients (77%) showed a respiratoryinfection, and 20 of them showed a pneumonia.Two types of complications were observed. The firsttype were the complications due to an invasion ofthe tissue by Mycoplasma, with 5 cases ofpleuropericarditis and three cases of pleuritis; in 5 of these there was simultaneously a respiratoryprocess. The second type were the complicationsmediated by an autoimmune mechanism, with two cases of reactive arthritis, one case of vasculitiswith cutaneous predominance, one case of urticariaa frigore, three cases of lymphocytic meningitis,one case of disseminated encephalitis, one patientwith Guillain-Barré syndrome and one case of Adie'stonic pupil. Six of these patients showed arespiratory infection on the previous days with anaverage delay of 10 days between the beginning ofthe respiratory symptomatology and theappearance of one of these diseases.Conclusions: Mycoplasma pneumoniae can giverise to disease through a mechanism of directinvasion and through autoimmunity mechanisms.The second group of complications is seen by morefrequency in young women.

KEY WORDS: Mycoplasma infection. Mycoplasmapleuropericarditis, autoimmunity, infectious diseases.

Pero además de las infecciones clásicas se le ha em-pezado a relacionar con otros procesos clínicos, talescomo meningoencefalitis, polineuritis, monoartritis,anemia hemolítica, miocarditis, pleuritis, pericarditiso artritis reactiva. Se ha considerado la existencia dedos posibles mecanismos. De un lado, la existenciaen determinados procesos de una respuesta autoin-mune como la causa de los mismos y de otro la in-vasión directa de los tejidos.Con este estudio tratamos de establecer cuál es lapatología más frecuente de este microorganismo enel medio hospitalario y el mecanismo posible impli-cado a la luz de los conocimientos actuales.

Material y métodos

Sobre un grupo de 105 pacientes ingresados en el HospitalUniversitario Puerta de Hierro de Madrid entre los mesesde marzo del año 1996 y julio de 2001 con serología posi-tiva a Mycoplasma mediante la técnica de ELISA IgM (sen-sibilidad del 90% y una especificidad del 94%) selecciona-mos 34 casos en los que se estableció una relación entre elcuadro y la infección por este microorganismo siguiendodos criterios:1) Se consideraron aquellos pacientes que positivizaron eltítulo de anticuerpos (Acs) teniendo una serología negativaen los meses previos o bien se produjo una elevación del tí-tulo de Acs, o se confirmó mediante otra prueba, que enestos casos fue la reacción de fijación del complemento.2) Se rechazaron aquellos que tenían otros procesos inter-currentes o a los que se llegó a otro diagnóstico.

Observación clínica

De los 34 casos evaluados, 26 pacientes (77%) presenta-ron clínica respiratoria. La neumonía apareció en 20 pa-cientes, caracterizándose por un cuadro de tos seca y fiebreentre 37,5-39o C en 19 casos, y en tan sólo uno el pacien-te permaneció afebril asociando únicamente dolor costal ytos seca.Dos son el tipo de complicaciones que se asociaron a la in-fección por Mycoplasma en función de su mecanismo fisio-patológico:1) Mecanismo de respuesta autoinmune: éste puede ser ar-gumentado en 10 casos; dos casos de artritis reactiva, unode vasculitis leucocitoclástica, una urticaria a frígore, tresmeningitis linfocitarias, una encefalitis diseminada, una pu-pila tónica de Adie y un síndrome de Guillain-Barré. En 6casos (60%) los pacientes eran mujeres; la edad media eneste grupo de pacientes es de 30 años (16-42 años), exclu-yendo un caso excepcional de Guillain-Barré en un varónde 65 años. La infección respiratoria fue evidente en 6 ca-sos, con un retraso en la aparición del cuadro de 10 días demedia (7 a 14 días).2) Mecanismo de invasión directa: presente en 8 pacientes(con 5 casos de pleuropericarditis y tres de pleuritis). Seiscasos se dieron en varones (75%), con una edad media de48 años. De éstos, 5 tenían clínica respiratoria manifiestay un sexto caso había sido sometido a cirugía cardíaca derevascularización, estando presente la afectación pleural ypericárdica en el momento del diagnóstico.

Discusión

De lo descrito existen datos indirectos que apoya-rían el origen autoinmune de algunas complicaciones

producidas por Mycoplasma. De un lado, en estoscuadros la relación es 3/2 a favor de la mujer,mientras que en el global del estudio el 60% son va-rones. Esta observación, evidenciada en la mayorparte de las enfermedades autoinmunes, se ha rela-cionado con el papel que pueden desempeñar losestrógenos. Así se ha observado la expresión delcomplejo HLA de clase II sobre células del epitelioglandular en mujeres con tumores endometrialesproductores de hormonas, que en condiciones nor-males no lo expresarían 1. El otro hecho a favor es el tiempo de evolución delcuadro. En los casos en los que el mecanismo impli-cado es la invasión directa, el tiempo entre el diag-nóstico de la infección y la complicación apenas di-fiere; sin embargo, en los que se supone que hay unarespuesta autoinmune el cuadro se inicia 10-14 díastras el comienzo de la clínica respiratoria, coincidien-do con la aparición de los Acs frente a Mycoplasma.Desarrollaremos ambas posibilidades.

Mecanismo de invasión directa

Los Mycoplasma producirán el proceso patológicode una forma directa sobre el tejido lesionado. Estemodelo es el responsable de los cuadros de pleuritisy pericarditis. Del total de los 24 casos con pericar-ditis revisados, en 7 2-5 de ellos se cultivó el germen enlíquido pericárdico, un número alto teniendo encuenta que se necesita más de un mes para que estemicroorganismo crezca en los cultivos, y que por ellola mayoría de los autores utilizan los criterios diag-nósticos recogidos por Sands 6 para establecer el diagnós-tico de pericarditis: una clínica compatible, ecocardiogra-ma con derrame pericárdico y serología que indiqueinfección aguda por Mycoplasma.Las formas de invasión se producirían por progresiónpor contigüidad desde un proceso infeccioso pulmo-nar, lo cual requiere la existencia de una alteración dela barrera pleuropericárdica por cirugía previa; hay 4casos descritos 4-7,8. De otro lado, la diseminación sepuede producir a través de linfáticos bronquiolares,siendo el tercer mecanismo la diseminación hematóge-na. Por tanto, los factores serían la existencia de infec-ción respiratoria, lo cual se evidenció en un 45% delos pacientes, la cirugía cardíaca en un 14% y la inmu-nosupresión en un 11% de los casos. Si bien es en este tipo de patología donde con mayorfrecuencia se ha aislado Mycoplasma en los tejidosafectos, existen otros procesos en los que se ha logra-do cultivar, aunque en éstos se le otorgue un papelmeramente anecdótico. Así existen también 5 ca-sos 9-12 de meningitis aséptica en los que se ha cultiva-do esta bacteria en el líquido cefalorraquídeo (LCR),siento otro ejemplo el aislamiento de este organismoen la rodilla de un paciente afecto de monoartritiscrónica 13 con una hipogammaglobulinemia.

Mecanismo de autoinmunidad

Biberfeld et al 14 demostraron que Mycoplasma tieneuna alta capacidad de activar linfocitos B policlonales;

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de otro lado se han descrito mecanismos de respuestacruzada entre antígenos del Mycoplasma y tejidos hu-manos. Los principales cuadros que se explicaríanpor este mecanismo se describen a continuación:1) Neurológicos: aproximadamente el 7% en el casode pacientes hospitalizados por una infección atribui-ble a Mycoplasma 15. El cuadro más frecuente es laencefalitis, que constituye algo más del 30%, seguidopor la meningitis y la afectación de pares cranealesen un 20%, siendo mucho más infrecuente la afecta-ción cerebelosa, la encefalitis focal, la mielitis trans-versa o el síndrome de Guillain-Barré. El 80% de losenfermos son mujeres jóvenes (15-30 años); sueleexistir un cuadro infeccioso respiratorio en los díasprevios, siendo el valor medio 10 días 15.Hay varias teorías explicativas al respecto. Para unosautores la enfermedad se debería a la liberación deuna neurotoxina 12, apoyándose en estudios donde lainoculación de Mycoplasma neurolyticum en ratas yMycoplasma gallisepticum en pavos condicionabala aparición en el suero de una neurotoxina soluble,si bien no se ha aislado esta toxina en el ser huma-no ni ninguna otra sustancia neurotóxica.Otros grupos de investigadores se reafirman en laafectación directa por invasión del sistema nerviosocentral; sin embargo, en la actualidad la teoría inmu-nológica es la más respaldada. Existen antígenos glu-colipídicos en la membrana del Mycoplasma simila-res antigénicamente a las esfingomielinas. Los Acsformados contra éstos atacarían a la esfingomielinaen el mecanismo de respuesta cruzada, y explicaríapor qué los síntomas neurológicos se desarrollan en-tre 10-21 días después del inicio de la infeccióncoincidiendo con la elevación de Acs. 2) Anemia hemolítica: en algunos sujetos se producela liberación de Acs IgM que aglutinan los eritrocitoshumanos a 4o C (crioaglutininas). Estos anticuerposestán dirigidos contra el antígeno I, el cual forma par-te de los sialooligosacáridos situados en la superficiede la pared celular y que actúa como receptor paraMycoplasma. Cuando existe una infección por estabacteria se produce una sobreexpresión de los mismosen las células ciliadas y en los eritrocitos. Estos Acs se-rían probablemente los responsables de la anemia quese originaría por un mecanismo de hemólisis 16.3) Cuadros cutáneos: se ha establecido una clara re-lación entre algunos cuadros como el eritema nodo-so, cuadros urticariformes y la infección por Myco-plasma. El cuadro más característico es el eritemaexudativo multiforme, que en numerosos casos seprecede de una infección respiratoria por Mycoplas-ma 17. Sin embargo, existen series en las que no seevidenció una infección respiratoria previa, siendo laserología positiva para Mycoplasma, por lo que seha propuesto que podría causar este proceso sin in-fección respiratoria previa, describiendo Lyell et al 18

el aislamiento de Mycoplasma en vesículas de pa-cientes con el síndrome de Steven Johnson.4) Artritis reactiva: se define así a la inflamación articu-lar originada tras la infección por un microorganismoen otro sistema orgánico y en la que no se logra ais-lar ni el organismo ni su antígeno en la articulación

afecta. Se ha postulado la existencia de mecanismosde reacción cruzada entre antígenos del Mycoplasmay estructuras articulares 19. La clínica puede aparecercomo una monoartritis, como una poliartritis o simu-lando una fiebre reumática.Llama la atención que sólo unos pocos enfermos in-fectados por Mycoplasma desarrollan estos cuadros,lo que parece indicar que es necesaria la existenciade una predisposición genética. Los últimos estudiosapuntan a los genes que codifican el sistema HLAcomo los principales responsables. Cuando un antí-geno entra en contacto con nuestro organismo éstees captado por el HLA tipo II, que no es sino unaproteína con estructura terciaria que adopta una de-terminada conformación espacial que le permite aco-plar este antígeno del mismo modo que una llave seune a una cerradura. La célula presentadora expresaen su superficie el complejo HLA-antígeno, mostrán-dolo a los linfocitos Th que se activan, poniéndose enmarcha la respuesta inmune.La modificación de un solo aminoácido de la estruc-tura primaria de esta proteína conlleva un cambioen su estructura terciaria y por tanto en su confor-mación espacial, pudiendo de esta manera unir o noel antígeno (si no existe unión no hay respuesta). Unejemplo lo constituye la diabetes tipo 1. En algunosestudios se había venido observando la existencia dealgunos alelos HLA DQB, concretamente el HLADQB1* 0301 y 0302, que favorecían el desarrollode diabetes. Morel et al 20 observaron que el 96% deestos pacientes poseían un aminoácido neutro en laposición 57 de la cadena, mientras que aquellos queno desarrollaban diabetes y tenían el HLA DQB po-seían un ácido aspártico en dicha posición, lo cualles proporcionaba protección. Parece lógico pensarque la explicación a esta observación es que se pro-duzca una alteración de la estructura terciaria de laproteína HLA modificando su capacidad para captarel antígeno, pues el cambio de un solo aminoácido dela estructura primaria conlleva la alteración de los en-laces covalentes que se establecen entre aminoácidosy que determina la conformación espacial de la pro-teína.

BIBLIOGRAFÍA

1. Menge AC, Nestecky J. Surface expresion of secretory component andHLA class II DR antigen on glandular epithelial cells from human endome-trium and two endometrial adenocarcinoma cell lines. J Clin Inmunol 1993;13(4):259-64.2. Naftalin JM, Wellisch G, Kahama Z, Diengott D. Mycoplasma pneumo-niae septicemia. JAMA 1974;228:565-7. 3. Miller TC, Baman SI, Albers WH. Massive pericardical effusion due toMycoplasma hominis in a newborn. Am J Dis Child 1982;136:271-2.4. Kenney RT, Li JS, Cyde WA, Wall TC, O’Connor CM, Campbell PT, etal. Mycoplasmal pericarditis: evidence of invasive disease. Clin Infec Dis1993;17(Suppl 1):S58-62.5. Meseguer MA, Pérez JA, Fernández-Bustamante J, Gómez R, Martos I,Quero MC. Mycoplasma pneumoniae pericarditis and cardiac taponade ina ten year old girl. Pediatric Infect Dis J 1996;15:829-31. 6. Sands MJ, Satz JE, Turner WE, Soloff LA. Pericarditis and Perimyo-carditis Associated with active Mycoplasma pneumoniae infection. Ann In-tern Med 1977;86:544-8.7. Corey GR, Campbell PT, van Trigt P, Kenney RT, O’Connor CM,Sheikh KH, et al. Etiology of large pericardial effusions. Am J Med 1993;95:209-13.8. Blasco F, Hernández J, Masa C, Carreño MC, Martínez L, de Letona J.Pleuropericarditis due to Mycoplasma after coronary bypass. Enferm InfeccMicrobiol Clin 2002;20(1):45-6.

00 Rev Clin Esp 2004;204(7):365-8 367

BLASCO PATIÑO F, ET AL. MECANISMOS DE ENFERMEDAD EN LA INFECCIÓN POR MYCOPLASMA PNEUMONIAE.MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y COMPLICACIONES

9. Fleischaurer P, Hüben U, Martins H, Sethi KK, Thürmann D. Nachweisvon Mycoplasma pneumoniae in liquor bei akuter polyneuritis. Dtsch MedNochenschr 1972;97:678-82.10. Suzuki K, Matsubara S, UchiKata M, Tanabe H, Okano H, Tanimoto H,et al. A case of Mycoplasma pneumoniae pneumonia associated with meningoencephalitis. Nippon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi 1982;20:1084-9.11. Kasahara I, Otsubo Y, Yanase T, Oshima H, Ichimaru H, Nakamura M.Isolation and characterization of Mycoplasma pneumoniae from cerebros-pinal fluid of a patient with pneumonia and meningoencephalitis. J InfectDis 1985;152:823-5.12. Abramobitz P, Schwatanza P, Haret D, Lis Y, Naot Y. Invasion of theCNS by Mycoplasma pneumoniae: a report of two cases. J Infect Dis1987;155:482-7.13. Johnston CL, Webster AD, Talor-Robinson D, Rapaport G, Hughes GR.Primary late-onset hypogammaglobulinaemia associated with inflammatorypolyarthritis and septic arthritis due to Mycoplasma pneumoniae. AnnRheum Dis 1983;42:108.

14. Biberfeld G. Antibodies to brain and other tissues in cases of Myco-plasma pneumonae infection. Clin Exp Inmunol 1976;24:287.15. Kosçhçkiniemi M. CNS manifestations associated with Mycoplasmapneumoniae infections: summary of cases at the University of Helsinki andreview. Clin Infect Dis 1993;17(Suppl 1):S52-7.16. Gail GH, Gray GC, Waites KB. Infecciones por Mycoplasma. En: Fauci AS, Braunwald E, Isselbacher KJ, editores. Harrison Tratado de Medici-na Interna. 14th ed. Madrid: McGraw-Hill Interamericana; 2000. p. 1205-7.17. Foy HM, Kenny GE, Koler J. Mycoplasma pneumoniae in Stevens-Johnson’s syndrome. Lancet 1967;2:550.18. Lyell A, Gordon AM, Dick HM, Sommerville RG. Mycoplasma anderythema multiforme Lancet 1967;2:1116.19. Lience E. Espondiloartropatías: artritis reactiva. En: Rozman C, editor.Farreras Principios de Medicina Interna. 12th ed. Barcelona: Ediciones Doy-ma; 1992. p. 1034-7.20. Morel PA, Dorman JS, Todd JA, Mc Devitt HO, Trucco M. Asparticacid at position 57 of the HLA DQB chain protects against type 1 diabetes:A family study. Proc Natl Acad Sci USA 1988;85:3111-5.

368 Rev Clin Esp 2004;204(7):365-8 00

BLASCO PATIÑO F, ET AL. MECANISMOS DE ENFERMEDAD EN LA INFECCIÓN POR MYCOPLASMA PNEUMONIAE.MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y COMPLICACIONES