MECANISMO DE ACCIONDE HORMONAS ESTEROIDES

Bioquimica y Aplicaciones Clinicas

Prof. Dr. Alejandro F. De Nicola

Hormonas esteroideas

• Corteza suprarrenal: GC, cortisolMC, aldosterona

• Ovario: EstrógenosProgesterona

• Testículo: Testosterona• Placenta: Progesterona

UN ESTROGENO

UN ANDROGENO

PRINCIPALES ESTEROIDES

Unión de receptores a diferentes tipos de hormonas.

HORMONAS PROTEICAS HORMONAS ESTEROIDES

Superfamilia de receptores

COOH

Hypervariable LigandDNA

GRNH2

MR

PR

THR

RE2<15 52 30

42 <15 VDR

76 55<15

90 55<15

47 17

15 94 57

AR

<15

Estructura del receptor de hnas esteroides

Receptor deprogesterona

Mecanismo de acción de las hnas esteroideas

EVIDENCIAS DE TRANSLOCACION DEL RECEPTOR ANDROGENICO

+ DHT

hsp90

hsp90

receptorP-P-

ADN

-P

-P

E

Modelo de estructura del receptor citoplasmático de hnas esteroides

Interacción HSP-90 y receptor citoplasmático

sre sre IIA TATA IIB IIE/F

polII

IID

mRNA

5 ´___

UNION DEL COMPLEJO ESTEROIDE RECEPTOR A ELEMENTOSRESPONDIENTES EN EL ADN

Mecanismos genómicos y no genómicos de los esteroides

HRmRNA

Proteinas

H

Prevención de peroxidación lipídica

Prevención de daño al ADN

RReceptor de membrana

GABA

BARB

BZD

Efecto sobre receptores deneurotransmisores

corticoides

Mecanismo genómico(lento)

Mecanismo no genómico(rápido)

Hans Selye

PROG

Steroid anesthesia

Neurosteroids: of the nervous system, by the nervous system, for the nervous system

EmileEtienneBaulieu

1941

1981

Biosynthesis and metabolism of progesterone

PregnenolonePregnenolone

33ββββββββ --HSDHSD

ProgesteroneProgesteroneCholesterolCholesterol

P 450P 450SCCSCC

HO

O

OOHO

OO

O

OHH

55αααααααα--dihydroprogesteronedihydroprogesterone

O

HOHOH

33ββββββββ,5,5αααααααα-- tetrahydroprogesteronetetrahydroprogesterone

O

HOHO H33αααααααα,5,5αααααααα--tetrahydroprogesteronetetrahydroprogesterone

55αααααααα--reductasereductase

33αααααααα--HSORHSOR 33ββββββββ--HSORHSOR

33ββββββββ --HSD HSD = 3= 3ββββββββ--hydroxysteroid dehydrogenasehydroxysteroid dehydrogenase

HSOR HSOR = = hydroxysteroid oxidoreductasehydroxysteroid oxidoreductase

GABA areceptor

NEUROSTEROID

ProgesteroneAnd

Reduced derivatives

PMSPMS

Superfamilia de receptores

COOH

Hypervariable LigandDNA

GRNH2

MR

PR

THR

RE2<15 52 30

42 <15 VDR

76 55<15

90 55<15

47 17

15 94 57

AR

<15

Aplicaciones clínicas de los receptores de hnas esteroides.

• Raquitismo resistente a la Vitamina D.

• No hay reversión del raquitismo con Vit D (regula la sintesis del transportador de Ca en el intestino).

• Mutaciones puntuales en los “dedos de Zinc”del receptor que impiden la unión al HRE.

• La unión de la hna (1,25-dihidroxicolecalciferol) al receptor es normal.

• Mutaciones puntuales: glicina x aspárticoarginina x glutamina.

SINDROME DE RESISTENCIA A LA VITAMINA D

SERA NENA, SERA VARON ?

•FENOTIPO FEMENINO•CARIOTIPO XY•TESTOSTERONA PLASMATICA RANGO VARON•AMENORREA

UN DEFECTO GENETICO DEL RECEPTOR ANDROGENICO

Testiculofeminizante

Sindrome deResistenciaandrogénica

Isoformas de los receptores para estrogenos

• Isoformas alfa y beta del ER• α y β, diferentes genes, similitud en los

diferentes dominios.• Diferente distribución:

• ER-αααα: útero, ovario, testículo, riñón, epididimo, mama, hipofisis, n.arcuato, ventro mediano.

• ER-ββββ: ovario, prostata, hipocampo, PVN, SON, area preoptica

Aplicaciones clínicas de los receptores de hnas esteroides.

Cancer de mama

• Tumores diferenciados

• Tumores indiferenciados

• RE positivos

• RE negativos

CLASIFICACION DE CANCER DE MAMA Y RESPUESTA A LA TERAPIA

Respuesta a ER positivo ER negativo

Antiestrógenos 56 % 11 %

Ovariectomia 55 % 8 %

TAMOXIFENO

ER ER ER ER

Receptor estrogeniconegativo

Receptor estrogenicopositivo

DISTRIBUCION DE LOSRECEPTORES PARAESTROGENOS

ALFA

BETA

aging

Regulación negativa de los GC

hipocampo

hipotálamo

hipófisis

corticoides

corteza suprarrenal

ACTH

(-)

II(-)

III

I

(-)

(-)CRF, AVP

Aplicaciones clínicas de los receptores de hnas esteroides.

• Síndrome de Resistencia familiar a los GC.

• Hipertensión arterial. • Pacientes con ↑ACTH y ↑

cortisol.• Mutación en el dom del GR

que une a la hormona. GR de menor afinidad.

• Causa de la Hipertensión :Union de cortisol al MR, retención de Na.

Sindrome de resistencia familiar a los GC

MR

MR

HRE

MR

MR

transcription

GRα

HRE

Retencion deNaHipertensión

GRα

Cortisol

X X