materyal metod
TRANSCRIPT
T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI
SÜLEYMANİYEDOĞUM VE KADIN HASTALIKLARI
EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ
ERKEN DOĞUM TEHDİDİ OLGULARINDA UTERİN ARTER DOPPLER BULGULARI VE MATERNAL SERUM D-DİMER
SEVİYELERİNİN PROGNOZ TAYİNİNDEKİ ROLÜ
UZMANLIK TEZİ
TEZ DANIŞMANI: KLİNİK ŞEFİ Op. Dr. Fehmi YAZICIOĞLU
Dr. Ruşen ORAN
İSTANBUL – 2006
TEŞEKKÜR
Süleymaniye Doğum ve Kadın Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi’ndeki asistanlık eğitimim sırasında tüm bilgi ve deneyimlerini benden esirgemeyen, en iyisini sunma ilkesiyle yetişmemde büyük emeği geçen başta Klinik Şefimiz Op. Dr. Fehmi Yazıcıoğlu’na olmak üzere,
Bilgi ve deneyimlerinden yararlanma olanağı bulduğum Klinik Şefimiz Doç. Dr. Süha Sönmez’e,
Asistanlık eğitimimde bana büyük emeği geçen, iyi ve hoşgörülü hekimliği öğrenmemde büyük katkıları olan Başhekimim Op. Dr. Bestami Özsoy’ a,
Eğitici, öğretici, hoşgörüsünü bizlerden esirgemeyen Klinik Şef Muavinimiz Op. Dr. Levent Yaşar’a,
Dört yıllık asistanlık eğitimim süresince her türlü deneyimlerini bizlerden esirgemeyen başasistan ve uzmanlarımıza,
Birlikte çalışmaktan onur ve mutluluk duyduğum tüm asistan doktor arkadaşlarıma,
Ekip ruhu içinde çalışmaktan büyük zevk aldığım tüm hastane çalışanlarına,
Yaşantımın her anında ilgi, destek ve sabrını benden esirgemeyen sevgili eşime, kızıma ve aileme teşekkürü borç bilirim…
Dr. Ruşen Oran
2
İÇİNDEKİLER
1.KISALTMALAR…………………………………………………………………..4
2.GİRİŞ……………………………………………………………………………....5
3.GENEL BİLGİLER……………………………………………………………......7
4.MATERYAL VE METOD……………………………………………………….24
5.BULGULAR……………………………………………………………………...26
6.TARTIŞMA………………………………………………………………………34
7.SONUÇ…………………………………………………………………………...42
8.KAYNAKLAR……………………………………...……………………………43
3
KISALTMALAR
EDT : Erken doğum tehdidi
GA : Güvenilirlik aralığı
GH : Gebelik haftası
IUGR : Rahim içi gelişme geriliği
IUMF : Rahim içi ölü fetus
LUA : Sol uterin arter
PG : Prostaglandin
PI : Pulsatile indeksi
RI : Rezistans indeksi
RR : Relatif risk
RUA : Sağ uterin arter
SAT : Son adet tarihi
SD : Standart deviasyon
SED : Sosyoekonomik düzey
UA : Uterin arter
Umb Art : Umblikal arter
USG : Ultrasonografi
4
GİRİŞ
Erken doğum eylemi ; gebeliğin 20-37. haftaları arasında, 10 dakikada üç veya daha
fazla rahim kasılmasının olması ve bu duruma ilerleyici rahim ağzı değişikliklerinin eşlik
etmesi veya rahim ağzındaki açılmanın 2 cm ve/veya daha fazla olması veya rahim ağzındaki
silinmenin % 80 veya daha fazla olması durumudur. Son adet tarihi (SAT)’ ne göre 37.
gebelik haftası dolmadan meydana gelen doğumlar da erken doğum olarak
adlandırılırlar(1,2,3).
Erken doğum eylemi perinatal mortalite ve morbiditenin en belirgin sebebi olduğu halde
erken doğum eylemini önceden tahmin etmede yeterli gelişme sağlanamamıştır. Son 30 yılda
perinatal ölüm oranlarında belirgin bir düşüş sağlanmış ancak erken doğum oranlarında düşüş
sağlanamamıştır. İlerlemiş neonatal bakıma rağmen, konjenital malformasyonlar hariç
tutulduğunda perinatal ölümlerin % 70-80 kadarı erken doğan bebeklerde gözlenmektedir(4).
Erken doğum oranı, değişik populasyonlarda risk faktörlerine bağlı olarak değişiklik
göstermesine rağmen ortalama insidansı % 10-11 dir(3,4,5). Erken doğumlarla ilgili bilinen
en önemli risk faktörleri; çoğul gebelik, 2. trimestr kanamaları ve daha önce geçirilmiş erken
doğum hikayesidir.
Erken doğum tehdidi (EDT)’ nin tanısı digital muayene yapılarak rahim ağzındaki
değişikliklerin saptanması ve rahim kasılmalarının varlığının tespit edilmesi ile mümkündür.
Ancak tanıda yanlış pozitiflik oranı oldukça yüksektir. Bu durumda hasta hem hastanede
gereksiz yere kalmakta hem de masraf artmaktadır. Aynı zamanda tokolitik ajan kullanımının
kendisi de anne ve fetus üzerine bilinen yan etkileri nedeniyle bir risk oluşturmaktadır(6).
EDT’ nin tanısını koymak için yapılan muayenede Bishop Skoru kullanılmaktadır. Bu
tür bir muayenenin objektif olmaması ve her muayenenin enfeksiyon açısından risk
oluşturması, kullanımını ve güvenilirliğini kısıtlamaktadır(7). Aynı zamanda bazı
araştırmacılar tarafından digital muayene ile rahim ağzındaki açıklığın teşhis edilmesinin de
iatrojenik olarak prematür doğum ve eylem için risk faktörü oluşturduğu belirtilmektedir(8,9).
Rahim ağzının değerlendirilmesinde kullanılabilecek diğer bir yöntem ise
transabdominal ve transvajinal yolla yapılan servikal uzunluk ölçümleridir. Bu yöntemle
serviks uzunluğu, hunileşmenin mevcudiyeti, hunileşmenin boyu ve genişliği
araştırılabilmektedir. Rahim ağzının ultrasonografi ile görüntülenmesi, serviks uzunluğu ve
erken doğum eyleminin değerlendirilmesinde alternatif bir yöntem olarak
görülmektedir(6,10,11).
5
Biz çalışmamızda erken doğum eylemi tanısı koyarken karşılaştığımız zorlukları
azaltmayı, yanlış pozitif ve yanlış negatif tanı konmasını engellemeyi amaçladık. Bu sonuca
varabilmek amacıyla hastanemizde EDT tanısıyla interne edilen hastaların yaş, önceki doğum
sayı ve şekillerini, 10 dakika içerisindeki uterin kontraksiyon şiddet ve sıklığını, Bishop
Skorlarını, hemogram parametrelerini, serum D-Dimer konsantrasyonlarını, umblikal ve
uterin arter doppler akımlarını ve servikal uzunluklarını kaydettik. Preterm ve term doğum
yapan hastaların bu parametrelerini karşılaştırarak doğum eyleminin bu değişkenlerden
hangisi veya hangileri ile ilişkili olduğunu saptamaya ve prognoz tayini için bilinen risk tayin
yöntemlerinden daha etkin yeni bir biyokimyasal parametre olarak serum D-Dimer
konsantrasyonunun kullanılabilir olup olmadığını saptamaya çalıştık.
6
GENEL BİLGİLER
Erken Doğum ve Erken Doğum Eyleminin Tanımı;
Erken doğum, doğum kilosuna bakılmaksızın, SAT’ ne göre 37. gebelik haftası
dolmadan gerçekleşen doğum olarak adlandırılmaktadır. Erken doğum eylemi 20-37. gebelik
haftaları arasında, 20 dakikada 3 veya daha fazla uterus kontraksiyonu olması ve buna serviks
ağzındaki değişikliklerin eşlik etmesi durumudur. Herron ve arkadaşları yaptıkları bir
çalışmada erken doğum eylemi tanısı koyabilmek için gereken kriterleri belirtmişlerdir. Buna
göre 20-37. gebelik haftaları arasında 5-8 dakikada bir gelen düzenli rahim kasılmalarına
aşağıdakilerden bir veya birkaçı eşlik etmelidir: 1) Serviks ağzında ilerleyici değişiklikler, 2)
Rahim ağzı açıklığının 2 cm veya daha fazla olması, 3) Rahim ağzında incelmenin %80 veya
daha fazla olması(1,2,3).
Eğer gebelik 20. gebelik haftasından önce sonlanırsa düşük, 20. gebelik haftasından
sonra sonlanırsa doğum olarak isimlendirilir.
Erken Doğum Eyleminin Sıklığı;
Erken doğum eyleminin gerçek sıklığı, çoğu kez erken doğumun intrauterin gelişme
geriliği ile ayrıcı tanısı tam olarak yapılamadığından net olarak bilinememektedir. Yapılan
çok merkezli geniş araştırmalara göre erken doğumların oranı yaklaşık olarak %10-11
arasında tespit edilmiştir. Ancak bu oran, farklı olgu gruplarında risk faktörlerine göre farklı
olabilir(3,4,5). Ülkemizde 1989 yılında 20291 gebe üzerinde yapılan bir çalışmaya göre erken
doğum eyleminin sıklığı %13 olarak belirlenmiştir(12).
Erken Doğum Eyleminin Etyolojisi;
Erken doğum sıklıkla çok etkenli bir olaydır. Çok sayıda ve değişik sistemlerle ilgili
maternal hastalıklar erken doğuma öncülük edebilir. Ortaya çıkarılan risk faktörlerinin nasıl
erken doğum eylemine yol açtıkları hala araştırma konusu olmaktadır.
7
Erken doğum eylemi sebeplerine göre 2 grupta incelenir(6);
• Anne ve/veya fetus hayatını riske atan medikal ve/veya obstetrik patolojilerde
iatrojenik olarak doğumun gerçekleştirilmesi ile meydana gelen erken
doğumlar(zorunlu erken doğumlar) (%25)
• Anne veya fetusla medikal ve/veya obstetrik bir sorun olmaksızın doğum
eyleminin kendiliğinden başlaması ile meydana gelen erken doğumlar(spontan
erken doğumlar) (%75)
Zorunlu Erken Doğumlar:
Zorunlu erken doğum, anne ve/veya fetus hayatını riske atan medikal veya obstetrik
patolojilerde iatrojenik olarak doğumun gerçekleştirilmesidir(13).
Sebepleri arasında maternal akut veya kronik hipertansiyon, maternal diabet, plasenta
previa, ablatio plasenta, IUGR yer almaktadır.
Zorunlu erken doğumlar 37. gebelik haftasından önce olan doğumların %25’ ini, bütün
doğumların %1-4’ ünü oluşturmaktadır. Meis ve arkadaşları tarafından zorunlu erken
doğumun risk faktörlerini belirlemek amacıyla 2929 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada
preeklampsinin % 42.5, fetal distresin % 26.7, IUGR’ ın % 10, ablatio plasentanın % 6.7, fetal
ölümün % 6,7 oranında zorunlu erken doğuma eşlik ettiği saptanmıştır. Bunlardan başka
maternal proteinüri, kronik hipertansiyon, Müllerian kanal anomalilerinin belirgin şekilde
zorunlu erken doğuma eşlik ettikleri saptanmıştır(14,15).
Spontan Erken Doğumlar:
Spontan erken doğumlar, anne veya fetusla ilgili medikal ve/veya obstetrik bir sorun
olmaksızın doğum eyleminin başlaması ile ortaya çıkar. Erken doğumların % 75’i spontan
erken doğumdur(13).
Düşük sosyoekonomik düzey(16, 17), vücut kitle indeksinin 19’ dan küçük olması (17,
18), anne yaşının 18’ den küçük, 35’ den büyük olması (19), sigara kullanımı (18, 20),
önceden erken doğum yapmış olmak (21), yardımcı üreme teknikleri ile gebe kalmak (22),
fetusteki doğumsal anomaliler (23) ve çoğul gebelik (24, 25) spontan erken doğum sebepleri
olarak sayılabilir.
8
Spontan erken doğum eylemi için risk faktörleri topluca Tablo 1’ de gösterilmiştir.
Tablo 1: Spontan erken doğumda risk faktörleri;
• Kötü sosyoekonomik durum
• Anne yaşının 20 den küçük olması
• Anne yaşının 30 dan büyük olması
• Gebelik öncesi kilonun 50 kg’ dan az olması
• Maternal pulmoner hastalık
• Çoğul gebelik
• Polihidramnios
• Rahim anomalileri
• Geçirilmiş abdominal ve/veya servikal operasyonlar
• Önceki gebeliklerde tekrarlayan düşükler
• Önceki gebelikte erken doğum eylemi
• Önceki gebelikte erken doğum ( 2-25 kat artmış risk )
• Artmış maternal serum AFP düzeyi ( 4.6 kat artmış risk )
• Gebelik sırasında kanama ( 4.3 kat artmış risk )
• Servikal konizasyon ( 3.2 kat artmış risk )
• Bakteriyel vajinozis ( 2.8 kat artmış risk )
• Üriner sistem enfeksiyonu ( 1.6-5.4 kat artmış risk )
• Sigara kullanımı ( 2 kat artmış risk )
• Yardımcı üreme teknikleri ile elde edilmiş gebelikler ( riskte % 27 artış )
• Hemşire olarak çalışma ( 5.6 kat artmış risk )
Mercer ve arkadaşları (26) spontan erken doğum ile ilişkili olabilecek demografik ve
anamnestik verileri incelemiş ve risk oranlarını ortaya koymuşlardır. Bu inceleme sonucunda
ortaya çıkan sonuçların relatif risk oranları (RR) ve güvenilirlik aralıkları(CI) Tablo 2’ de
gösterilmektedir.
9
Tablo 2: Erken Doğum Eylemi ile ilgili bazı demografik ve anamnestik verilerin RR ve
% 95 CI değerleri
Relatif Risk(RR) Güvenilirlik Aralığı(% 95 CI)Bishop Skorunun 4 veya üstünde olması 3.33 1.97 – 5.6214 gündür kontraksiyon hissi 2.41 1.47 – 3.94BMI < 18.5 2.03 1.30 – 3.17Maternal pulmoner hastalık 2.81 1.48 – 5.33Yumuşak serviks 2.28 1.19 – 4.37Düşük sosyoekonomik düzey 1.66 1.06 – 2.61Erken doğum öyküsü 2.62 1.99 – 3.44
Erken doğum ile enfeksiyon arasındaki ilişkiyi ortaya koyan ilk yayınlar 50 yıl öncesine
dayanır ( 27 ). O zamandan beri erken doğum ve erken membran rüptürü ile hastaneye
başvuran hastaların vagina, serviks, desidua ve amniyotik sıvılarından Chlamydia,
Trichomonas vaginalis, grup B Streptokok, E. Coli, Mycoplasma, Üreoplasma,
Fusobacterium nucleatum, Bacteroides sp., Mobilincus, anaerobik streptokoklar gibi pek çok
mikroorganizma elde edilmiştir (28).
Bu mikroorganizmaların uterusa nasıl ve ne zaman ulaştıkları hala tam olarak
cevaplanmış değildir. Bir görüşe göre doğum eylemi başlayıp da rahim ağzı açılınca
mikroorganizmalar uterusa ulaşmaktadırlar (29). Diğer bir görüşe göre de mikroorganizmalar
vaginal yoldan desidua, membranlar ve amniyotik sıvıya ulaşırlar ve desidua, membranlar ve
fetusta enflamatur bir reaksiyon başlatırlar (30). Erken doğum yapan kadınların % 20-30’
unda amniyotik sıvı kültürleri pozitif bulunmuştur (31). Bu durum özellikle tokolitik ajanlara
dirençli hastalarda gözlenmiştir (32).
Klinik olarak ortaya çıkan enfeksiyon, histolojik korioanmiyonit ve prematürite
arsındaki ilişki doğum haftası küçüldükçe belirginleşmektedir. Bu durum özellikle 30-32.
gebelik haftasından önce çok belirgindir (31).
Klinik olarak belirti vermeyen rahimiçi enfeksiyonların bile erken doğumların % 15-30’
undan sorumlu olabilecekleri ileri sürülmüştür (33).
Genital traktus enfeksiyonları ve subklinik amniyotik sıvı enfeksiyonlarının erken
doğum eylemi ve prematüriteye sebep olduğuna dair bulgular vardır. Bu bulgular erken
doğum eyleminin kadınlarda ve kontrol grubunda yapılan amniyotik sıvı incelemeleri ile
10
doğrulanmıştır. Erken doğum eylemi olgularında bazı mikroorganizmaların daha yüksek
oranda tespit edildiği, tetrasiklin (7) veya eritromisin (8) ile tedavi edilen gebe kadınlarda
erken doğum eylemine daha az rastlandığı ve erken doğum olgularında koryoamniyotin
histolojik bulgularına daha sık rastlandığı öne sürülmüştür (34). Ancak pek çok çalışma tek
bir mikroorganizma üzerinde durmuş ve mikroorganizma kombinasyonları incelenmemiştir.
Ayrıca demografik farklılıklar ve kültürlerin alındığı hastaların farklı olması sonuçları
etkilemektedir.
Maternal genital enfeksiyonların nasıl prematür eyleme yol açtığı hala tartışmalıdır.
Prostoglandin( PG )’lerin doğumu indükleyen ana mekanizma olduğu düşünülmektedir (35).
Mikroorganizmalar fosfolipaz A2 sentezleyebilmektedir. Sentezlenen fosfolipaz A2, fetal
membran ve desidual hücrelerin membranlarından araşidonik asit salınımına neden
olamaktadır (9).
Başka bir görüş ise bazı mikroorganizmaların koryo-amniyon tabakasını invaze
edebildikleri veya direk hasara uğratabildiklerini savunmaktadır. Böylece inflamasyon ortaya
çıkmakta ve PG salınımı gerçekleşmektedir.
Erken doğumun patogenezini açıklamak oldukça zor olsa da erken doğuma yol açtığı
düşünülen bazı faktörler belirlenmiştir (36). “National Institute of Child Health and
Development” (NICHD) kurumu tarafından erken doğumun tahmin edilebilmesi amacıyla bir
çalışma yapılmış ve bazı risk faktörleri ortaya çıkarılmıştır. Bu faktörler özellikle 35. gebelik
haftasından önce meydana gelen spontan erken doğumlar için geçerli olup aşağıda
sıralanmıştır;
• Servikovaginal sekresyonlarda fetal fibronektin varlığı
• Transvaginal ultrason ile serviks boyunun 25 mm’ den az ölçülmesi
• Daha önce 35. gebelik haftasından önce doğum yapma öyküsü
11
Fibronektin; fetal membranlar ve desiduanın arasında birleştirici rol oynadığı düşünülen
ekstraselüler bir matriks proteinidir. Gebeliğin ilk yarısında servikal sekresyonlarda
bulunması normal iken daha sonra var olması doğumun belirtilerinden biridir. Aynı zamanda
fibronektinin varlığı bakteriyel vaginozis, koryoamniyonit ve neonatal sepsisin bir göstergesi
de olabilir. Yapılan bir çalışmada 32. gebelik haftasından önce doğum yapan kadınların
hepsinde histolojik koryoamniyonit tespit edilmiştir (37). Aynı zamanda bakteriyel
vaginozisin üst genital traktusta konsepsiyondan önce bulunduğu ancak gebelikte belirgin
hale geçtiği, bu durumun fibronektin pozitifliği ile tanınabildiği belirtilmiştir. Sonuç olarak
bakteriyel vaginozisin spontan erken doğumlarda artışa yol açtığı söylenmiştir.
Rahim ağzının kısalığı, özellikle servikal yetmezlik, 26. gebelik haftasından önce
meydana gelen erken doğumlarda karşımıza çıkmaktadır. Yapılan çalışmalarda rahim ağzı
kısaldıkça doğum haftasının küçüldüğü, ancak bu durumun sadece serviks yetmezliği ile
alakalı olmadığı, diğer spontan doğum sebeplerine de öncülük ettiği gösterilmiştir (11).
Son 20 yılda rahim ağzının transabdominal, transvaginal ve transperineal yolla
görüntülenebilmesi rahim ağzı hakkında daha ayrıntılı çalışmalar yapılmasını mümkün
kılmıştır (38). Ultrasonografinin rahim ağzının görüntülenmesi için kullanılmaya başlanması
ile erken doğum ve servikal yetmezlikte rahim ağzının rolünü araştıran birçok çalışma
yapılmıştır. Sonuçta ikinci ve üçüncü trimestrda normal rahim ağzı uzunlukları hesaplanarak
erken doğum için risk oluşturacak bir sınır ortaya çıkarılmıştır. Capitol Coast Health Regional
Maternal Fetal Medicine Service tarafından yapılan bir araştırmaya göre doğumdan birkaç
hafta öncesine kadar rahim ağzı uzunluğunun 20 mm’ in altında olması alışılmadık bir
durumdur ve saptanması erken doğum eylemi için önemli bir risk faktörüdür.
Erken Doğum Eyleminin Mekanizması;
Doğum eyleminin başlamasında pek çok etkenin rol aldığı bilinmektedir (9, 38, 39).
Memeli hayvanlarda progesteron düzeyleri gebeliğin sonuna doğru düşer. Progesteronun
azalması ve gebelikteki yüksek östrojen düzeyi nedeniyle, hücrelerarası gap-junction oranı
artar. İnsanlarda plasental progesteron üretiminde azalma olmamasına rağmen endojen bir
progestin olan kortizolün benzer mekanizma ile doğumu başlattığı düşünülmektedir.
Gebeliğin sonunda fetal adrenal bezden kortizol salgısı artar, kortizol progesteron ile yarışır.
Bu durumu CRH geni düzenler (9, 38-40). Prostaglandin sentezinin de artmasıyla rahim
kasılmaları başlar ve rahim ağzında değişiklikler meydana gelir.
Erken doğum eyleminde fizyopatolojinin giderek daha fazla anlaşılmasıyla erken doğum
eyleminin önceden belirlenebilmesine yönelik tanı araçları gün geçtikçe artmaktadır.
12
Assendan yolla amniyo-koriyonik-desidual infeksiyon ve lokal inflamasyona yol açan
mikroorganizmalar endotoksin ve inflamatuar sitokin ( IL-1 ve TNF ) üretiminde artışa neden
olur. Bu olay amniyo-koriyonik zar ve desiduada prostaglandin birikimine yol açar. Bu
sitokinler aynı zamanda lökotrien ve endotelin üretimini de arttırarak kontraksiyonların
başlamasına neden olurlar.
Prostaglandin ve sitokinlerin etkisi ile amniyo-koriyonik zar ve ekstraselüler matriks
yıkımında rol oynayan kollajenaz ve ekstraselüler matriks yıkımında en etkili proteaz olan
elastaz aktive olur. Buna ek olarak amniyo-koriyonik, desidual ve servikal IL-8 üretimi
artarak polimorfonükleer lökositler bölgede toplanır. Kollajenaz ve elastaz aktivitesi
sonucunda rahim ağzında değişiklikler oluşur. Böylece koriyonun desiduadan ayrılarak
membranların prematür olarak açılmasına zemin hazırlar.
Bu inflamatuar süreç sırasında gelişen desidual vaskülopati sonucunda rahim kan
akımının azalmasıyla uteroplasental iskemi gelişir. Bunun sonucunda serbestleşen lipid
peroksidazlar ve serbest radikaller etkisiyle lokal doku hasarı giderek artar. Desidual yıkım ve
kanamayla birlikte, uteroplasental vasküler yetersizlik oluşur. Bu olay bazen fetal
hipoksemiye neden olacak kadar yoğun olabilir.
Anneden infeksiyon veya fetusta hipoksi nedenli stres durumu, adrenal ve hipotalamik
kökenli değişik stres hormonlarının salınmasına neden olur. Bunun sonucunda plasenta,
desidua ve amniyo-koriyonda kortikotropin salgılatıcı hormon (CRH) miktarı artar ve bu
hormonun parakrin etkisi ile lokal PG üretimi daha da artarak kontraksiyonların şiddeti ve
sıklığının artmasına neden olur (41).
Erken Doğum Eyleminin Tanısı;
Erken doğum eyleminin tanısının konulması oldukça güçtür. Çoğu klinikte erken doğum
eyleminin tanı kriterleri, düzenli fakat kasılma aktivitesinin varlığına bağlıdır ( 20 dakikada 4
kasılma veya 60 dakikada 8 kasılma varlığı ) (2). Eğer amniyon zarı yırtılmışsa ve rahim
kasılma aktivitesi varsa tanı kesinleşir. Membranlar açılmamışsa tanı güçleşmektedir. Bu
durumda tanıya rahim ağzında değişikliklerin saptanması ile gidilir. Rahim ağzı 2 cm ve
üzerinde açılmış ya da % 80 silinmişse tanı kesinleşir (2). Eğer rahim ağzında değişiklik
saptanamıyorsa, yatak istirahati ve hidrasyon ile bekleme önerilmektedir. Bu tedaviye rağmen
rahim kasılma aktivitesi değişmiyor ve rahim ağzında ilerleyen değişiklikler saptanıyorsa tanı
konulur (2). Doğum eylemi sırasında fetusun solunum hareketlerinin azalması fetusta PG
13
konsantrasyonlarının artışı ile ilgili fizyolojik bir olaydır (42). Fetusun solunum hareketlerinin
kaybolduğunun ultrasonografik olarak saptanmasıyla, bu bulguyu izleyen 48 saat içerisinde
doğumun gerçekleşmesinin birbiriyle bağıntılı olarak saptanmıştır. Buna karşılık solunum
hareketlerinin devam ettiğinin saptanması erken doğum eylemi tanısından uzaklaştırmaz ( 43-
45 ).
Erken rahim kasılmaları olan ve membranlar açılmadan başvuran hastalarda serviko-
vaginal akıntıda fetal fibronektin varlığının saptanmasının, erken doğum eylemi tanısını
kesinleştirdiği öne sürülmektedir (46).
Erken rahim kasılma aktivitesi olan ve rahim ağzında doğumla ilişkili değişikliklerin
saptandığı, ultrasonografi yardımıyla rahim ağzı uzunluğunun kısaldığı, fetusun solunum
hareketlerinde azalmanın olduğu ve serviko-vaginal akıntıda fetal fibronektin varlığı
belirlendiğinde erken doğum eylemi tanısında yalancı pozitiflik oranları belirgin ölçüde
düşmektedir (38).
Yapılan değişik çalışmalarda rahim ağzı uzunluğunun 30 mm’ in altında olduğunda
transvaginal ultrasonografinin erken doğum eylemini ayırt edebilme için duyarlılığı % 100,
özgüllüğü % 55, pozitif kestirim değeri % 55, negatif kestirim değeri % 100 (47); solunum
hareketlerinin azalmasının duyarlılığı % 96.7, özgüllüğü % 80 (43); fetal fibronektinin
duyarlılığı % 82, özgüllüğü % 83, pozitif kestirim değeri % 83, negatif kestirim değeri % 81
olarak bulunmuştur (46).
Erken Doğum Eyleminin Önceden Belirlenmesi:
Erken doğum eyleminin ilk belirtileri genellikle silik olduğundan hasta ya da doktoru
tarafından kolayca atlanabilir. Erken doğum eylemi ve erken doğumun önlenmesi yalnızca
etkili tokolitik ilaçların geliştirilmesine bağlı değildir. Erken doğum eyleminin başlangıç
dönemlerinde, ilerlemekte olan doğum sürecinin fark edilerek gerekli önlemlerin önceden
alınması da önemlidir.
Geçmişte ve günümüzde erken doğum eyleminin önlenmesine yönelik çalışmalar daha
ziyade erken doğum eyleminin erken tanısına yönelik olmuştur. Erken tanıda halen
kullanılmakta olan ölçütler genellikle klinik belirteçlere dayanır. Bunlar arasında en
önemlileri;
1. Daha önceden var olan ya da gebelikte gelişen risk etkenlerinin belirlenmesi
2. Rahim ağzındaki değişikliklerin elle ya da ultrasonografi yardımıyla belirlenmesi
3. Kontraksiyon sıklık ve şiddetinin giderek arttığının belirlenmesi
14
4. Vaginal kanamanın varlığı
5. Eylemle birlikte fetusta izlenen değişikliklerin saptanması
sayılabilir.
Risk Skorlama Sistemleri
Paperniek’ e göre erken doğum eylemi bazı demografik ve obstetrik risk faktörlerinin
saptanması ile önceden belirlenebilir (48). Önceden erken doğum öyküsü ( %12.5 artmış risk )
, annenin boyunun kısa olması ( 152 cm’ in altında %7.4 artmış risk ), anne yaşının 21’ den
küçük veya 36’ dan büyük olması ( %6.5 artmış risk ), düşük sosyoekonomik düzey ( %13.3
artmış risk ) en önemli risk faktörlerindendir. Diğer risk faktörleri arasında daha önce
doğurmamış olma, çoğul gebelik, vaginal kanama varlığı, rahim ağzında değişiklikler olması
ve uterus kontraksiyonlarının 29. gebelik haftası öncesinde artması sayılabilir (43). Holbrock
tarafından geliştirilen diğer bir sistemde göz önüne alınan risk faktörleri Tablo 3’ de
sunulmuştur (49). Skorlama işlemi genellikle gebenin ilk muayenesinde uygulanır. Risk
skorlama sistemleri üzerinde yapılan çalışmalar, bu yöntemlerin duyarlılıklarını % 40 - 60,
pozitif kestirim değerlerini % 15 - 30 olarak bildirmektedir (49,50). Günümüzde bu
sistemlerin ancak yüksek riskli hastaların ayırt edilmesinde yararlı oldukları kabul
edilmektedir.
Tablo 3: Erken doğum eyleminin belirlenmesinde kullanılacak majör ve minör risk
faktörleri
Majör Risk Faktörleri Minör Risk FaktörleriÇoğul gebelik Ateşli hastalıkDES kullanımı 12. GH’ ndan sonra kanamaPolihidramnios Pyelonefrit öyküsüUterus anomalisi 10 adet/gün’ den fazla sigara kullanımı32. GH.’ da 1 cm’ den fazla servikal dilatasyon 1 kez ikinci trimestr erken doğum öyküsü 2 kez ikinci trimestr erken doğum öyküsü 2’ den fazla ilk trimestr düşük öyküsüÖnceki gebelikte erken doğumÖnceki gebelikte erken doğum eylemi ve term doğumGebelikte abdominal cerrahi Konizasyon öyküsü32. GH.’ da 1 cm’ den fazla servikal kısalma Uterus hassasiyetiKokain kullanımı
15
Kullanılan bir diğer skorlama sistemi ise Creasy ve arkadaşlarının tanımladıkları
sistemdir. Bu sistemde gebenin demografik özellikleri, anamnezi, günlük alışkanlıkları ve
şimdiki gebeliği ile ilgili özellikleri skora dahil edilmiştir. Eşik değer olarak skorun 10’ dan
büyük olması alındığına sistemin erken doğum eylemini belirleme duyarlılığı % 38, özgüllüğü
% 89, pozitif kestirim değeri % 18 olarak bulunmuştur (49). Bu skorlama sistemi Tablo 4’ de
verilmiştir.
Tablo 4: Erken doğum eyleminin prognozunu belirlemede kullanılan skorlama sistemi
Skor Kişisel veriler Anamnez Alışkanlıklar Şimdiki gebelik0 Evde çocuk yok
Mükemmel SED٭
Düşük yok
Son gebelikten bu yana>1 yıl
Hafif iş
Minimal stres
Genel sağlık iyi
1 Evde 2 çocuk
İyi SED٭
Son gebelikten bu yana<1 yıl Dışarıda iş Olağandışı yorgunluk
2 Yaş<20 veya >40
Yalnız anne
Orta SED٭
2 istemli düşük Günde > 10 sigara
Olağandışı endişe
32. gebelik haftasına kadar < 5 kg almak
Proteinüri
Hipertansiyon3 Boy < 150 cm
Kilo < 45
Kötü beslenme
Kötü SED٭
3 istemli düşük Ağır iş 32. haftada makat geliş
2.2 kg kilo kaybı
Başın 34. haftadan önce angaje olması
Ateşli hastalık
Uterus fibroidleri4 Yaş < 18 Pyelonefrit 12. haftadan sonra kanama
Serviks dilatasyonu veya silinmesi
Uterus duyarlılığı5 Uterus anomalisi
2. trimestr düşüğü
Servikal konizasyon
Plasenta previa
Hidramnios
10 Geçirilmiş erken doğum
Tekrarlayan 2. trimestr düşükleri
Çoğul gebelik
Abdominal cerrahi
Sosyoekonomik düzey : ٭
Rahim Ağzı Değişiklikleri
1. Rahim ağzının elle muayenesi:
Rahim ağzının elle muayenesinde Bishop skoru kullanılır. Bishop skorlaması Tablo 5’
de verilmiştir.
16
Tablo 5: Bishop skorlaması
Skor Dilatasyon Silinme Kıvam Pozisyon Prezente olan kısım seviyesi0 < 1 cm % 0 Sert Retrovert SI’dan* 3 cm yukarıda1 1 - 2 cm % 0 - 50 Orta Ortada SI’dan* 1 cm yukarıda2 2 - 4 cm > % 50 Yumuşak Antevert SI’dan* 1 cm aşağıda3 > 4 cm SI’dan* 2 cm aşağıda
*: Spina ischiadica
Ancak yapılan bir çalışmada 35. gebelik haftasından önce olan doğumlarda Bishop
skorunun duyarlılık ve pozitif kestirim değerinin düşük olduğu saptanmıştır (51). Papiernik ve
arkadaşları, 30. gebelik haftasından önce internal osta 1 cm veya daha fazla açılma
saptanmasının % 20 oranında erken doğum eylemi ile birliktelik gösterdiğini saptamışlardır.
Aynı çalışmada doğumun zamanında veya erken olmasından bağımsız olarak doğum öncesi
rahim ve rahim ağzındaki değişikliklerin 6 hafta öncesinden başladığı öne sürülmüştür (52).
Stubbs ve arkadaşları rahim ağzındaki değişikliklerin belirlenmesinin 34. gebelik haftası
öncesi ancak % 50 duyarlı olabileceğini fakat % 78 - 91 özgüllüğü olduğunu bildirmişlerdir
(53). Benzer sonuçlar Leveno’ nun çalışmasında da vurgulanmaktadır (54). Buekesn ve
arkadaşları düzenli rahim ağzı muayenesi yapılan hastalar ile hiç muayene edilmeyen
hastaların erken doğum oranlarının % 6 .6 ve % 7 .7 olarak belirlemişler ve düzenli rahim
ağzı muayenesinin erken doğum eylemi oranlarını değiştirmediğini vurgulamışlardır (55).
2. Rahim ağzının Ultrasonografi ile değerlendirilmesi:
Rahim ağzının ultrasonografi ile değerlendirilmesi servikal uzunluk ve erken doğum
eyleminin değerlendirilmesinde objektif ve non-invaziv bir metod olarak karşımıza
çıkmaktadır. Yöntem servikal biometri hakkında bilgi verirken aynı zamanda internal os’ un
durumu ( hunileşme ), membranların herniasyonu ile birlikte rahim ağzında dilatasyon, rahim
kasılmaları ve fundal bası varlığında rahim ağzının verdiği cevaplar hakkında da önemli
bilgiler verir. Andersen ve arkadaşları yaptıkları bir çalışmada erken doğum eyleminin
belirlenmesi amacıyla rahim ağzının elle muayenesi, transabdominal ve transvaginal
ultrasonografi uygulamışlardır. Bu çalışmada en etkili belirteç olarak 30. gebelik haftasında
transvaginal olarak rahim ağzı kanalının 39 mm altında ölçülmesi olduğunu saptamışlardır
(56). Bu çalışmada erken doğum eyleminin belirlenmesinde transvaginal ultrasonografi ile
rahim ağzı boyu ölçümünün duyarlılığı % 76, özgüllüğü % 59, pozitif kestirim değeri % 75 ve
17
negatif kestirim değeri % 93. 3 olarak hesaplanmıştır. Iams ve arkadaşları erken doğum
eylemi nedeniyle tokoliz uygulanan hastalarda transvaginal ultrasonografi uygulamışlar ve
erken doğum eyleminin belirlenmesinde transvaginal ultrasonografinin rahim ağzının elle
değerlendirilmesine oranla daha üstün olduğunu saptamışlardır (47). Bu çalışmanın
sonuçlarına göre rahim ağzı uzunluğunun kesin değeri 30 mm olarak alındığında duyarlılığı %
100, özgüllüğü % 55, pozitif kestirim değeri % 55 ve negatif kestirim değeri % 100’ dür.
Gomez ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada ise erken doğum eylemi tanısı ile
hastaneye yatırılan ve membran rüptürü olmayan hastalar incelenmiştir. Bu hastaların
mesaneleri boşaltıldıktan sonra transvaginal ultrasonografi ile rahim ağzı uzunluğu, hunileşme
varlığı, hunileşme genişliği ve boyu not edilmiştir. Transdüser rahim ağzının üzerine
yerleştirilerek internal os, rahim ağzı kanalı ve eksternal os görülene kadar sabit bir basınçla
hareket ettirilmiştir. Bu görüntü elde edilince transdüser üzerindeki basınç azaltılarak basıya
bağlı yanlış ölçüm yapılması engellenmiştir. Bu çalışmada hunileşme boyunun artışı ile erken
doğum eylemi riskinin arttığı saptanmıştır. Bu bilgiden yola çıkılarak servikal indeks
tanımlanmıştır.
Servikal İndeks : (Hunileşme uzunluğu + 1) / Servikal uzunluk
Yapılan çalışma sonucunda servikal indeksinin > 0.52 olarak bulunduğu durumlarda
duyarlılık, özgüllük, pozitif kestirim değer ve negatif kestirim değerleri sırasıyla % 76, %94,
% 89 ve % 86 olarak saptandı (10).
Hunileşme terimi ultrasonografik olarak rahim ağzındaki açılma sırasında endoservikal
kanalın üst kısmında oluşan morfolojik değişklikleri tanımlar. Araştırmacılar bu değişiklikleri
‘V’ ve ‘U’ şeklinde hunileşme olarak iki farklı kategoride tanımlanır. ‘V’ şeklindeki
hunileşmede membranlar endoservikal kanalın proksimaline protrude olmuşlardır ve açıkça
gösterilebilen bir üçgen oluştururlar. Üçgenin tepesi endoservikal kanala doğru ve dar açı
şeklindedir. ‘U’ şeklindeki hunileşmede ise membranlar rahim ağzının üst kısmına doğru
yarım daire oluşturacak şekilde balonlaşır. Bu değişik morfolojik şekillerin nedeni tam olarak
bilinmemektedir. Ekstraselüler matriks metabolizması ve komplianstaki bölgesel
değişikliklerin bu farklılıklardan sorumlu olabilecekleri düşünülmektedir.
18
Uterus Kontraksiyonları
Hastanın kasılmayı algılaması:
Gebelerin % 26’ sının 37. gebelik haftası öncesinde kasılma tanımladıkları bildirilmiştir
( 52 ). 18 ve 36. gebelik haftaları arasında belirti veren uterus kontraksiyonu varlığının erken
doğum eylemi için oluşturduğu göreceli risk 1.2 – 2.9 arasında değişmektedir. Başka bir
çalışmada kontraksiyon hissettiğini söyleyen ve kontraksiyon şikayeti olmayan hastalar
arasında erken ya da term doğum açısından anlamlı farklılık saptanmamıştır (57).
Tokodinamometri:
Tokodinamometri ile saptanabilen kontraksiyonların ancak % 15 kadarı hasta tarafından
algılanabilmektedir (58). Hastaların yaklaşan erken doğum eyleminin ön belirtisi olabilecek
uterus kontraksiyonlarını algılayabilmeleri yetersizdir ve tokodinamometri risk altındaki
hastaların ayırt edilmesinde kesinlikle daha duyarlıdır. Konuya yönelik çalışmalarda
hastaneye yatma gereksinimi doğuracak uterus kotraksiyonlarının belirlenebilmesinde
yöntemin duyarlılığı % 57 ile % 86 arasında bildirilmektedir (59 - 61).
Nagoette ve arkadaşları 30 - 44. gebelik haftalarında tokodinamometri aracılığıyla
uterus bazal aktivitesini değerlendirmişler ve Papiernik’ in bulgularına koşut biçimde
doğumun zamanı ne olursa olsun, doğumun 5 hafta öncesinden başlayarak uterus
kontraksiyon aktivitesinin giderek arttığını saptamışlardır (52, 62). Tokodinamometriden
yararlanılarak erken doğum eyleminin erken tanısının yapılabilmesi olası görünmektedir.
Ancak taşınabilir hastane dışı tokodinamometrinin tüm gebelere uygulanarak tarama
yapılması ekonomik açıdan maliyeti yüksek bir işlemdir.
Vaginal kanama
Vaginal kanama erken doğum eyleminin oldukça sık rastlanan bir erken belirtisidir. İlk
trimestrde vaginal kanama varlığının erken doğum eylemi riskini arttırdığı ileri sürülmüştür
(63). Kanamanın ikinci trimestrde de sürmesi erken doğum eylemi riskini 3 kat arttırmaktadır
(64, 65). Harger ve Ekwo’ nun çalışmalarında da ilk trimestrın ilerisine uzanan vaginal
kanamanın erken doğum eylemi riskini arttırdığı gözlenmiştir ( RR: 19.7; % 95 CI, 2.1 –
186 ) (66, 67).
19
Fetusta davranışsal değişiklikler
Bessinger ve arkadaşları tarafından yapılan çalışmada uterus kontraksiyonlarında artma
nedeniyle ya da vaginal muayenelerinde rahim ağzında değişiklik olduğu belirlendiği için
hastaneye yatırılan 26–34. gebelik haftaları arasındaki hastalara ultrasonografi yapılarak
fetustaki solunum hareketlerinin varlığı araştırılmıştır (43). Bu çalışmada fetal solunum
hareketlerinin kaybolmasını izleyen 48 saat içerisinde doğumun gerçekleştiği gösterilmiş ve
yöntemin duyarlılığı % 96.7, özgüllüğü % 80 olarak bildirilmiştir. Fetusun solunum
hareketlerinin kaybolduğunun saptanması ile doğumun gerçekleşmesi arasındaki sürenin kısa
olması, bu bulgunun erken tanıdan ziyade tanının kesinleştirilmesinde önem kazanmasına
neden olmaktadır (42, 68).
Erken doğum eyleminin tedavisi
Erken doğum eyleminin tedavisinde başarıyı etkileyen en önemli faktör rahim ağzında
değişiklik oluşmadan tanının konulmuş olmasıdır. Rahim ağzında 4–5 cm’ den fazla açıklık
oluşmuş ise tedavi şansı oldukça düşüktür (69). Uygulanan terapötik girişimlerin 2 amacı
vardır:
a. Kontraksiyonların şiddet ve sıklığını azaltarak doğuma kadar olan süreyi uzatmak,
b. Erken doğumdan önce fetal durumu olabildiğince iyileştirmek.
Bu amaçla uygulanan yöntemler;
1. Yatak İstirahati
Tedavide ilk aşama yatak istirahatidir. Gerek preterm eylemden korunmada gerekse de
preterm eylem tehdidi bulunan olgulara en sık önerilen yöntemlerden birisidir. Bu tedavi
yönteminin etkinliği konusunda tekiz gebeliklerde yapılmış prospektif randomize çalışma
olmamasına rağmen ikiz gebeliklerde yapılan çalışmalarda yararının olmadığı ve preterm
doğum oranının arttığı şeklinde sonuçlar bildirilmektedir. Bu nedenle gebeliklerde fiziksel
aktivitenin azaltılmasının preterm eylem için riski azalttığı sanılsa da bunu destekleyen
bilimsel veri bulunmamaktadır. Dolayısıyla preterm eylem tedavisinin bir komponenti olarak
yatak istirahatinin sayılması tartışmalıdır ( 124 ).
20
2. Sedasyon – Hidrasyon
Diğer bir tedavi yöntemi de sedasyon ve izotonik bir mayi ile hidrasyondur. Son
çalışmalarda her ne kadar sedasyon ve hidrasyon tedavisinin yararı olduğu kanıtlanamamış ise
de belirgin anksiyeteyi azaltması ve gerçek erken doğum eylemi ile gerçek olmayan doğum
eylemini birbirinden ayırt edebilmesi açısından yarar sağladığı düşünülmektedir (3, 70).
3. Progesteron
Preterm eyleminin önlenmesinde profilaktik olarak kullanılan bir diğer ajan olarak da
17 hidroksiprogesteron kaproat sayılabilir. Yapılan çalışmalarda bu tedavinin preterm
doğumu anlamlı şekilde azalttığı bildirilmektedir ( 70 ).
4. Tokolitik Ajanlar
Tokoliz, uterin kontraksiyonların durdurulması anlamına gelmektedir. Tokolitik
tedaviye başlama kriterleri olarak, gebelik haftasının 20 – 37 hafta arsında olması, fetüsta
yaşamla bağdaşmayan anomali olmaması, servikal açıklığın 4 cm’ den, silinmenin % 80’ den
az olması ve membranların intakt olması sayılabilir.
Tokolitik tedavide;
• Betamimetik ajanlar
• Magnezyum sülfat
• Prostoglandin sentetaz inhibitörleri
• Kalsiyum kanal blokerleri
• Nitrik Oksit
• Oksitosin antagonisti
kullanılmaktadır.
Betamimetik ajanlar: Sıklıkla kullanılanlar ritodrin, terbutalin ve salbutamol’ dur.
Etkilerini myometrial beta adrenerjik reseptörleri uyararak gösterirler. Hücre içi c- AMP’ yi
arttırarak intraselüler kalsiyum düzeyini düşürür ve myometrial kontraktiliteyi azaltırlar.
Değişik betamimetik ajanların kullanımlarının efektif olup olmadığı tartışmalıdır. Bir ajanın
diğerine olan üstünlüğü hala belirlenememiştir. Tedavinin doğumu 3 gün kadar
21
geciktirebildiği ve bunun yararının da fetal akciğer maturasyonunu sağlamak için
kortikosteroid verilmesine ve ileri bir merkeze sevk edilmesine zaman kazandırmak olduğu
belirtilmektedir (71). Kontrendike olduğu durumlar aritmiler, kardiak hastalık, iyi kontrol
edilmemiş hipertansiyon, iyi kontrol edilmemiş diabet, tirotoksikozdur. Komplikasyonları
arasında ise tremor, sinirlilik, anksiete, hiperglisemi, hiperkinezi, hipotansiyon, pulmoner
ödem, miyokard infarktüsü ve fetal taşikardi sayılabilir.
Magnezyum sülfat: Uzun zamandır preeklampsi tedavisinde kullanılan bir ajan
olmakla beraber tokoliz amacıyla sadece son 20 yıldır kullanılmaktadır. Myometrium
kontraktilitesine olan depresan etkisi uzun zamandır bilinmesine rağmen hangi mekanizmayla
bu etkiyi gerçekleştirdiği hala tam olarak çözülememiştir. Yüksek dozda kullanımı asetilkolin
salınımını ve bu maddeye karşı sinir ucunun duyarlılığını azaltmaktadır. Kalsiyum ile
kompetitif antagonist etkileşmeye girerek aktin-myozin aktivasyonu için gerekli olan
intraselüler serbest kalsiyum miktarının azalmasına neden olur. Kontrendike olduğu durumlar
Myastenia Gravis, böbrek yetmezliği ve hipokalsemidir. Kullanımında yan etki olarak
sıcaklık hissi, terleme, kızarıklık ve çarpıntı görülebilir. Komplikasyonları ise pulmoner
ödem, solunum depresyonu, kardiak arrest, tetani, kas paralizisi, hipotansiyon, solunum
arrestidir.
Prostoglandin sentez inhibitörleri: Prostoglandinler myometrial gap-junction
oluşumunu arttırarak ve intraselüler kalsiyum miktarını arttırarak uterusun kontraksiyon
aktivitesine sebep olurlar. Aspirin, indometazin, naproksen ve fenoprofen gibi nonsteroid
ajanlar siklooksijenaz enzimini inhibe ederek prostoglandin sentezini kontrol altına alırlar.
İndometazin en sık kullanılan nonsteroidal antiinflamatuar ajandır (72). İndometazin non-
selektif COX inhibitörü olup plasebo ile karşılaştırıldığında doğumu 48 saat – 7 gün arasında
geciktirdiği bildirilmektedir. Matermal yan etki olarak bulantı, retrosternal yanma, fetal yan
etki olarak da duktus arteriosusun erken kapanması, pulmoner hipertansiyon,
oligohidramnios, intraventriküler kanama, hiperbilirübinemi, nekrotizan enterokolit
görülebilir.
Kalsiyum kanal blokerleri: Myometrial hücre membranında yer alan kalsiyum
kanallarındaki kalsiyum akımını inhibe ederler. Bu sayede myometrial kasılma için gerekli
intraselüler kalsiyumu azaltır ve myometrial kontraktiliteyi inhibe ederler. Kalp hastalığı
22
olanlarda kullanımı kontrendike olup başağrısı, geçici hipotansiyon ve baş dönmesi yan
etkileridir. Bildirilmiş fetal ve neonatal yan etkisi yoktur.
Nitrik Oksit: Nitrik oksit kas, barsak ve uterus düz kaslarında gevşetici etkisi bulunan
güçlü endojen bir ajandır. Düz kas hücrelerinde cGMP düzeylerini arttırarak cGMP bağımlı
protein kinaz’ ı aktive eder. Böylece ekstraselüler alandan hücreye Ca+2 girişini ve intraselüler
depolardan da Ca+2 salınımını inhibe eder. Bu amaçla nitrogliserin kullanılmaktadır. Yan etki
olarak hipotansiyon ve şiddetli baş ağrısı görülebilir.
Oksitosin antagonisti: Oksitosin reseptörlerine bağlanmada oksitosin ile yarışarak
antagonistik etki gösterirler. Yapılan çalışmalarda plasebo ile karşılaştırıldığında etkili bir
ajan olduğu ancak çalışma grubunda 24. gebelik haftası altındaki fetal – neonatal ölüm
oranlarının daha yüksek olduğu saptanmıştır ( 125 ). Bu endişeler nedeniyle atosibanın henüz
FDA onayı yoktur. Matenal yan etki olarak çarpıntı, hiperglisemi, taşikardi; fetal yan etkiler
olarak bradikardi, taşikardi, fetal distres, neonatal apne, akut respiratuar distres sedromu
meydana gelebilir.
23
MATERYAL METOD
Çalışmamız prospektif kohort çalışma formatında planlandı.
Çalışmamıza 30.01.2004 ile 20.07.2006 tarihleri arasında Süleymaniye Doğum ve
Kadın Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi doğum servisinde erken doğum tehdidi
nedeniyle yatırılan olgular dahil edildi.
Çalışmaya dahil edilme kriterleri olarak;
• Gebelik haftasının 20 – 35. haftalar arasında olması,
• 10 dakikada 3 veya üzerinde uterus kontraksiyonunun saptanmış olması,
• Tekiz gebelik olması,
• USG ve/veya NST de fetal kalp atımının pozitif olması,
• Olgularda erken membran rüptürü, dekolman plasenta ve fetal distres klinik
durumlarının olmaması,
• Olguların travayın aktif fazında olmaması,
Erken doğum tehdidi nedeniyle kliniğimize yatışı yapılan ve belirlenen kriterlere uyan
tüm olgulara rutin tıbbi ve obstetrik öyküyü takiben komplet fizik muayene yapıldı. Vajinal
tuşe ile serviksin açıklık, silinme ve pozisyonu, fetusun gelen kısmı ve seviyesi ile amniyon
zarının mevcudiyeti dosyaya işlendi. Hemogram, tam idrar tahlili, kan grubu ve serum D-
Dimer düzeyi tayini için kan ve idrar örnekleri alındı. Olguların yatış dosyalarından yaş,
gravide, parite, abortus sayıları, 10 dakikadaki kontraksiyon sıklığı, servikal dilatasyon ve
silinme değerleri ile Bishop skorları kaydedildi. Olgulara uygulanan tedavi protokolleri,
tedavi süreleri ve komplikasyonlar not edildi.
Olgulara, kliniğimiz bünyesindeki prenatal tanı ünitesinde, yüksek rezolusyonlu
görüntüleme ile fetal anomali taraması, koplet fetal biometri, servikal uzunluk ölçümü ile fetal
ve maternal doppler ölçümleri yapıldı. Ölçümlerde sağ ve sol uterin arterler RI ve PI
değerleri, sağ ve/veya sol uterin arterlerde çentik varlığı, umblikal arter RI ve PI değerleri ve
ters akımın varlığı not edildi.
Çalışmamıza dahil edilen olgulara telefon edildi; ulaşılabilen olgulara standardize
edilmiş röportaj formu ile aşağıdaki sorular soruldu.
• Doğum tarihi
• Doğum kilosu
• Neonatal dönemde yenidoğan yoğun bakım gereksiniminin olup olmadığı
24
• Doğumdan sonra farkedilen konjenital anomalinin olup olmadığı
• Doğum şekli ve endikasyonu
• Doğumun gerçekleştiği merkez
• Gebeliğinde meydana gelen ek problemler ve bu nedenle hospitalizasyonun
gerekip gerekmediği
• Şu anda çocukta mevcut problemler
• Doğum sırasında ve sonrasında annede mevcut problemler
Çalışmaya dahil edilen olguların, doğum anındaki gebelik haftaları saptanarak, olgular
37. gebelik haftasından önce ve 37. gebelik haftasından sonra doğuran gruplar olmak üzere
ikiye ayrıldı.
Çalışmamızın istatiksel analizleri Number Cruncher Statistical System – NCSS 2000
( Mc Graw Hill ) paket programı ile yapıldı. Verilerin değerlendirilmesinde, tanımlayıcı
istatistiksel metotların ( ortalama, standart sapma) yanı sıra, ikili grupların karşılaştırılmasında
bağımsız t testi, nitel verilerin karşılaştırılmalarında ki-kare ve Fisher gerçeklik testi
kullanılmıştır. Çok değişkenli çözümlemede, logistik regresyon analizi ile 37. gebelik
haftasından önce ve 37. gebelik haftasından sonra gerçekleşen doğumları etkileyen faktörler
araştırılmış, bu değişkenlerin tek başına ve birlikte olduğu durumlar nitelenmiş ve tanısal
değerlerini belirlemede duyarlılık, özgüllük, pozitif ve negatif kestirim değerleri testin
doğruluğu ve göreli riskleri (RR) hesaplanmıştır. Preterm doğumu belirlemede, serum D-
Dimer düzeyleri için ROC ( Receiver Operating Characteristic ) eğrileri çizilmiş, D-Dimer
düzeyleri için duyarlılık, özgüllük, pozitif kestirim değerleri ve negatif kestirim değerleri,
testin doğruluğu ve göreli riskleri (RR) hesaplanmıştır. Sonuçlar, anlamlılık p < 0,05
düzeyinde, % 95 lik güven aralığında değerlendirilmiştir ve aktüel olgu sayısı ile çalışmanın
D-Dimer komponenti için power analizi yapılmıştır.
25
BULGULAR
30.01.2004 ile 20.07.2006 tarihleri arasında çalışmaya dahil edilme kriterlerine uyan
toplam 85 olgu çalışmaya dahil edildi. Bu olgulardan 11’ ine yanlış telefon numarası
verilmesi veya adres değişikliği nedeniyle ulaşılamaması sonucu röportaj formu
doldurulamaması nedeniyle çalışma dışında bırakıldı. Sonuç olarak çalışma 74 olgu ile
tamamlandı.
Olgulardan 15’ i ( % 20,27 ) 37. gebelik haftasından önce ( preterm doğum grubu), 59’ u
( % 79,73 ) 37. gebelik haftasından sonra ( term doğum grubu ) doğum yapan gruba dahil idi.
Preterm doğum grubundaki hastaların 9’ unun doğumu vajinal yolla, 6’ sının doğumu sectio
ile gerçekleşmiş idi. 2 olgunun endikasyonu makat prezentasyon, 3 olgunun mükerrer sectio,
1 olgunun ise elektif sectio idi. Tüm olgular travayın aktif fazında sectio operasyonuna
alınmışlardı.
Her iki grup demografik faktörler ve başvuru anındaki gestasyonel gün açısından
karşılaştırıldığında aralarında anlamlı farklılık saptanmadı. ( Tablo 1 )
Tablo 1: Grupların demografik özelliklere göre dağılımı
<37 Hafta >37 Hafta(Median) Ort±SS (Median) Ort±SS t p
Yaş 26,8±4,3 26,85±5,63 -0,03 0,976Gravida 2,67±1,8 2,44±1,7 0,45 0,652Parite 1,2±1,15 0,88±1,02 1,06 0,295Abortus 0,47±0,92 0,58±1,21 -0,33 0,744Başvuru anındaki gebelik günü 213,13±33,36 227,66±20,99 -1,61 0,126
Her iki grupta, hemogram parametrelerinden, ortalama trombosit hacmi dışında anlamlı
farklılık saptanmadı. ( Tablo 2 )
Tablo 2: Grupların Hemogram parametrelerine göre dağılımı
26
<37 Hafta >37 HaftaOrt±SS Ort±SS t p
HCT 33,47±3,57 33,64±3,83 -0,15 0,878MCV 87,75±5,32 87,26±5,32 0,32 0,751WBC 12,64±2,74 11,44±3,04 1,39 0,169PLT 256,4±66,25 226,07±67,66 1,56 0,124MPV 8,46±1,25 9,96±1,79 -3,05 0,003
Her iki grup arasında 10 dakikada kaydedilen kontraksiyon sıklığı, Bishop skoru, tokoliz
süresi ve servikal uzunluk açısından anlamlı farklılık saptanmadı. ( Tablo 3 )
Tablo 3: Grupların tokoliz süresi, 10 dakikada kaydedilen kontraksiyon süresi, Bishop
skoru ve servikal uzunluk açısından karşılaştırılması
<37 Hafta >37 HaftaOrt±SS Ort±SS t p
Tokoliz Süresi 36±27,44 39,97±35,19 -0,41 0,686Kontraksiyon / 10 Dk 3,6±2,41 3,78±1,69 -0,34 0,739Bishop Skoru 2,4±2,03 1,8±1,62 1,22 0,225CL 34±7,38 34,98±5,96 -0,54 0,59
Her iki grupta doğum ağırlığı açısından anlamlı bir farklılık saptandı. Preterm doğum
grubunda ortalama doğum ağırlığı 2482 gram ( 1575,17 – 3388,93 ) iken, term doğum
grubunda ortalama doğum ağırlığı 3261,02 gram ( 2823,56 – 3698,48 ) olarak saptandı.
( Tablo 4 )
Tablo 4: Preterm ve term grupta doğum ağırlığının karşılaştırılması
<37 Hafta >37 HaftaOrt±SS Ort±SS t p
Doğum Ağırlığı 2482±906,93 3261,02±437,46 -3,23 0,005
Preterm doğum grubu ile term doğum grupları arasında, D-Dimer, sağ ve sol uterin
arterler RI ve PI değerleri ile umblikal arter RI ve PI değerleri karşılaştırıldığında D-Dimer
27
geometrik ortalama değerlerinin anlamlı olarak farklılık gösterdiği saptanmıştır. Preterm
doğum grubunda D-Dimer ortalama değeri 1502,57 ng/ml iken, term doğum grubunda D-
dimer ortalama değeri 1052,41 ng/ml dir. Bu değerler istatiksel olarak analize tabi
tutulduğunda p=0,023 saptanarak her iki grup arasında anlamlı bir farklılık olduğuna işaret
etmiştir. ( Tablo 5 )
Tablo 5: Preterm ve term doğum grubunda D-Dimer değerlerinin, uterin ve umblikal arter doppler indekslerinin karşılaştırılması
<37 Hafta >37 HaftaOrt±SS Ort±SS t p
D-Dimer (ng/ml)(Geometrik Ortalama) 1502,57 1052,41 2,32 0,023
RUA PI 0,86±0,4 0,83±0,35 0,37 0,714RUA RI 0,54±0,13 0,52±0,12 0,50 0,622LUA PI 0,95±0,45 0,91±0,52 0,33 0,741LUA RI 0,58±0,15 0,54±0,12 0,98 0,331Umb Art PI 1,07±0,41 0,97±0,24 0,93 0,368Umb Art RI 0,65±0,15 0,65±0,17 -0,10 0,92
Preterm ve term doğum grupları, uterin arterlerde saptanan çentik açısından
karşılaştırıldığında, preterm doğum grubundaki 4 olguda ( preterm doğum grubunun %
26,7’si) uterin arterde bilateral çentik saptanırken, term doğum grubundaki 2 olguda bilateral
çentik ( term doğum grubunun % 3,4’ ü ), 1 olguda sol uterin arterde çentik ( term doğum
grubunun % 1,7’si ), 3 olguda sağ uterin arterde çentik ( term doğum grubunun % 5,1 )
saptanmıştır. Pretem doğum grubundaki 11 olgu (preterm doğum grubunun % 73,3’ ü ) ile
term doğum grubundaki 53 olguda ( term doğum grubunun % 89,8’ i ) uterin arterlerde
özellik saptanmamıştır. Her iki grup, uterin arterlerde saptanan çentik açısından istatiksel
olarak karşılaştırıldığında, sağ uterin arterde saptanan çentik açısından her iki grup arasında
fark gözlenmezken, sol uterin arter ve bilateral uterin arterde saptanan çentik açısından her iki
grup arasında anlamlı bir farklılık gözlenmektedir. Ayrıca sağ veya sol uterin arterde saptanan
çentik açısından her iki grup karşılaştırıldığında istatiksel olarak anlamlı farklılık izlenmedi.
( Tablo 6 )
Tablo 6: Preterm ve term doğum gruplarının uterin arterlerde saptanan çentik açısından
karşılaştırılması
28
<37 Hafta >37 Hafta
RUA de ÖzellikNormal 11 73,3% 54 91,5%Çentik 4 26,7% 5 8,5% p=0,075
LUA de ÖzellikNormal 11 73,3% 56 94,9%Çentik 4 26,7% 3 5,1% p=0,027
BilateralUA de Özellik
Normal 11 73,3% 57 96,6%Çentik 4 26,7% 2 3,4% p=0,013
UA de ÖzellikNormal 11 73,3% 53 89,8%Çentik 4 26,7% 6 10,2% p=0,110
Preterm ve term doğum grupları, USG ve/veya vajinal tuşe ile saptanan fetusun prezente
olan kısmı, USG ile saptanan serviksde hunileşmenin mevcudiyeti ve doğum şekilleri
açısından karşılaştırıldığında, fetusun prezente olan kısmı ( p=0,008 ) ve hunileşmenin
mevcudiyetinin ( p=0,038 ) istatiksel olarak anlamlı olduğunu, fakat doğum şekillerinin
( p=0,868 ) istatiksel olarak anlam taşımadığını saptadık. ( Tablo 7 )
Tablo 7: Pretem ve term doğum gruplarının fetusun prezente olan kısmı, hunileşmenin
mevcudiyeti, doğum şekilleri açısından değerlendirilmesi
<37 Hafta >37 Hafta
Gelen Kısım
Baş 10 66,7% 53 89,8%Makat 3 20,0% 6 10,2% χ²:9,571Transvers 2 13,3% 0 0,0% p=0,008
HunileşmeYok 13 86,7% 59 100,0%Var 2 13,3% 0 0,0% p=0,038
Doğum ŞekliNSD 9 60,0% 34 57,6% χ²:0,028Sectio 6 40,0% 25 42,4% p=0,868
Bağımlı değişken olarak, 37. gebelik haftasından önce gerçekleşen doğumu, bağımsız
değişken olarak, çalışmamızda istatiksel olarak anlamlı bulunan parametreleri dahil ettiğimiz
çoklu lojistik regresyon analizi modelinde, D-Dimer’in anlamlılığını koruyamadığını ancak
bilateral uterin arterde çentik pozitifliğinin anlamlılığını koruduğunu saptadık. Çoklu lojistik
29
regresyon analizinde, bilateral uterin arterde çentik pozitifliği için OR değeri 12,667 ( % 95
GA, 2,017- 79,533 ) bulunmuştur. ( Tablo 8 )
Tablo 8 : Çoklu regresyon analizinde, D- Dimer, bilateral uterin arterde çentik pozitifliği
ve hunileşmenin mevcudiyetinin istatiksel sonuçları
B S.E. Wald df Sig. Exp(B) Constant 1,369 ,289 22,429 1 0,0001 3,933
B S.E. Wald df Sig. Exp(B) 95,0% C.I.for EXP(B)
Lower Upper D- Dimer -0,001 0,001 3,722 1 0,059 0,999 0,998 1,000UA Bilateral 2,539 0,937 7,337 1 0,007 12,667 2,017 79,533 Hunileşme(+) 9,048 25,923 0,122 1 0,727 8,63 0,028 98,82 Constant -9,741 25,937 0,141 1 0,707 0,0001
Yapılan çoklu regresyon analiz modelinde anlamlı bulunan, bilateral uterin arterde
çentik pozitifliğinin tanısal değerini belirleyebilmek amacıyla, çentik ‘var’ bulgusunun
duyarlılık, özgüllük, pozitif kestirim değeri, negatif kestirim değeri ve risk oranları
değerlendirildi. Bu değerlendirmede sol uterin arter ile bilateral uterin arterde çentik ‘var’
bulgusunun duyarlılık, özgüllük, pozitif kestirim değeri, negatif kestirim değeri, doğruluk ve
RR değerleri sırasıyla 0,27 ile 0,27, 0,95 ile 0,97, 0,57 ile 0,67, 0,84 ile 0,84, 0,81 ile 0,82,
3,48( 1,50 - 8,05 ) ile 4,12( 1,88 - 9,01 ) saptanmıştır. ( Tablo 9 )
Tablo 9: Sağ, sol, bilateral veya herhangi bir uterin arterde çentik ‘var’ bulgusunun
tanısal değerlerini belirleyebilmek amacıyla duyarlılık, özgüllük, pozitif ve negatif kestirim
değerleri, doğruluk ve RR değerlerinin incelenmesi
Duyarlılık Özgüllük PKD NKD Doğruluk RRRUA de Özellik 0,27 0,92 0,44 0,83 0,78 2,63 ((1,05-6,51)LUA de Özellik 0,27 0,95 0,57 0,84 0,81 3,48 (1,50-8,05)Bilateral UA de Özellik 0,27 0,97 0,67 0,84 0,82 4,12 (1,88-9,01)UA de Özellik 0,27 0,90 0,40 0,83 0,77 2,33 (0,91-5,90)
30
Çalışmamız kapsamına dahil olan olguların serum D-Dimer düzey aralıklarının, D-
Dimer serum düzeyinin tanısal değerini irdelemek amacıyla ROC eğrisi oluşturularak cut-off
değerleri hesaplandı. Yapılan hesaplamalar sonucunda, serum D-Dimer düzeyi 1701 ng/ml ile
2000 ng/ml arasında saptanan değer aralığında, duyarlılık 0,20, özgüllük 0,93, pozitif kestirim
değeri 0,43, negatif kestirim değeri 0,82, testin doğruluğu 0,78 ve RR 2,39 olarak saptandı.
Serum D-Dimer düzeyi 1701–2000 ng/ml üzerinde saptanan bir gebenin, serum D-Dimer
düzeyi 1701–2000 ng/ml altında olan bir gebeye göre, 37. gebelik haftasından önce doğum
yapma riskinin 2,39 kat fazla olduğu tespit edildi. ( Tablo 10, Şekil 1)
Tablo 10: Çalışma kapsamına alınan preterm ve term doğum gruplarının serum D-Dimer
düzey aralıkları için cut-off değerinin belirlenmesi
Duyarlılık Özgüllük PKD NKD Doğruluk RR<500 1,00 0,05 0,21 1,00 0,24
501-800 1,00 0,17 0,23 1,00 0,34801-900 0,93 0,24 0,24 0,93 0,38 1,56901-1000 0,80 0,34 0,24 0,87 0,43 1,801001-1100 0,73 0,53 0,28 0,89 0,57 2,471101-1200 0,60 0,64 0,30 0,86 0,64 2,201201-1300 0,47 0,71 0,29 0,84 0,66 1,821301-1400 0,47 0,75 0,32 0,85 0,69 2,071401-1500 0,40 0,80 0,33 0,84 0,72 2,071501-1600 0,27 0,83 0,29 0,82 0,72 1,561601-1700 0,20 0,88 0,30 0,81 0,74 1,601701-2000 0,20 0,93 0,43 0,82 0,78 2,392001-2500 0,13 1,00 1,00 0,82 0,82 5,54
31
Şekil 1 : Serum D-Dimer düzey aralıkları için cut-off değerinin belirlenmesi amacıyla
oluşturulan ROC eğrisi
Çalışmamızda, serum D-Dimer düzeyinin 1700 ng/ml üzerindeki düzeyleri ile uterin
arter veya bilateral uterin arterlerde çentik ‘var’ bulgusu arasında korelasyon olup olmadığı
araştırıldı. Yapılan istatistik değerlendirmede aralarında korelasyon olmadığı saptandı. ( Tablo
11 )
Tablo 11: Serum D-Dimer düzeyi ≥ 1700 ng/ml ile uterin arter veya arterlerde çentik
‘var’ bulgularının korelasyonu
<37 Hafta >37 Hafta
D-DimerD-Dimer (+) 3 20,0% 7 11,9%D-Dimer (-) 12 80,0% 52 88,1% p=0,414
UA de ÖzellikÇentik 4 26,7% 6 10,2%Normal 11 73,3% 53 89,8% p=0,110
D-Dimer+Çentik
Patolojik 1 6,7% 1 1,7%Normal 14 93,3% 58 98,3% p=0,367
D-Dimer veya Çentik
Patolojik 6 40,0% 12 20,3%Normal 9 60,0% 47 79,7% p=0,175
Yapılan değerlendirmede, serum D-Dimer düzeyi ile uterin arterde çentik ‘var’
bulgusunun arasında anlamlı bir korelasyon saptanmaması üzerine, her iki bulgunun
kombinasyonunun, tanısal değeri anlamlı derecede yükseltip yükseltmediği araştırıldı. D-
32
D-Dimer
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
1,2
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,01-Özgüllük
Duyarlılık
Dimer ile uterin arterde çentik ‘var’ bulgusunun kombinasyonunun tek başına uterin arterde
çentik ‘var’ bulgusundan daha anlamlı olmadığı saptandı. ( Tablo 12 )
Tablo 12: Serum D-Dimer düzeyi ile uterin arterde çentik ‘var’ bulgusunun
kombinasyonu ile tanısal etkinliklerinin belirlenmesi
Duyarlılık Özgüllük PKD NKD Doğruluk RRD-Dimer 0,20 0,88 0,30 0,81 0,74 1,60 (0,54-4,69)Çentik 0,27 0,90 0,40 0,83 0,77 2,33 (0,91-5,90)D-Dimmer+Çentik 0,07 0,98 0,50 0,81 0,80 2,57 (0,59-11,11)D-Dimmer veya Çentik 0,40 0,80 0,33 0,84 0,72 2,07 (0,85-5,03)
Preterm ve term doğum grupları arasında serum D-Dimer seviyeleri arasında % 40 fark
saptandı. Bu seviyede bir farklılık için çalışmamızın powerı % 60 tır. Gruplar arasında anılan
düzeyde farklılığı % 80 powerda test edebilmek için 38 olguya ihtiyaç duyulmaktadır.
33
TARTIŞMA
Preterm doğum, neonatal mortalite ve morbiditenin en önemli sebeplerindendir.
Yaklaşık olarak doğumların % 5- 15’ ini preterm doğumlar oluşturmaktadır (73, 74, 75, 76 ).
Süt çocuğu, neonatal ve postnatal ölüm oranlarında son 20 yılda yaklaşık olarak yarı yarıya
azalma elde edilmesine rağmen, preterm ( < 37 gebelik haftası ) ve düşük doğum ağırlıklı ( <
2500 gram ) bebeklerde mortalite oranlarında azalma sağlanamamıştır ( 77 ). Ayrıca A.B.D’
de preterm doğumların, 1990 yılından 2002 yılına kadar % 14 artış göstererek, tüm
doğumların % 12,1’ ini oluşturduğu saptanmıştır ( 73 ). Bu nedenle, preterm doğum için
yüksek riskli grubun belirlenmesi amacıyla öykü, fizik ve genital muayenenin dikkat ve özenli
yapılması, preterm doğum ve komplikasyonlarının azaltılması yönünde önlemlerin alınması
kadın hastalıkları ve doğum branşının en önemli konularının başında gelmektedir.
Preterm doğumlar, tüm canlı doğumların % 5 – 15’ ini oluşturmaktadır (73, 74, 75, 76 ).
Bizim çalışmamızda ise preterm doğum oranı % 20,27 saptanmıştır. Bu farklılık, bizim
olgularımızın erken doğum tehdidi nedeniyle interne edilen yüksek riskli bir gruba dahil
olmasına ve düşük sosyoekonomik düzeye bağlanabilir.
Preterm eylemde risk faktörlerinden birisi anne yaşıdır. Anne yaşının da dahil olduğu
değişik risk skorlama sistemleri geliştirilmiştir. Bunlardan en çok bilineni Creasy risk
skorlama sistemi olup, anne yaşının 20’ den küçük, 40’ dan büyük olması 2, anne yaşının 18’
den küçük olması 4 puan ile skorlanmaktadır ( 73, 74, 75 ). De Carvalho ve arkadaşları
tarafından, 2. trimestrda preterm eylemin tahmini amacıyla yapılan, 21–24. gebelik haftası
arasındaki olguları içeren bir çalışmada, anne yaşının preterm doğum yapan grupla ve term
doğum yapan grup arasında anlamlı farklılık göstermediği saptanmıştır ( 78 ). Ayrıca bizim
çalışma grubumuzdaki gibi, erken doğum tehdidi bulunan olguları kapsayan, Tekesin ve
arkadaşları tarafından yapılmış bir çalışmada, 34. gebelik haftası altında gerçekleşen
doğumlarda anne yaşının 35 üzerinde olması anlamlı bulunurken, 37. gebelik haftası altında
gerçekleşen doğumlarda, anne yaşının terrm doğum yapan gruptan farklı olmadığı
bulunmuştur. Yine bu çalışmada, 37. gebelik haftası ve sonrasında gerçekleşen doğum
grubunun, gravide, parite, abort sayısı açısından 34 ve 37. gebelik haftası öncesinde
gerçekleşen doğum gruplarının her ikisi ile, anlamlı farklılık göstermediği belirtilmiştir ( 79 ).
34
Bizim çalışmamızda da, preterm ve term doğum yapan gruplar arasında, yaş, gravide, parite,
abort açısından anlamlı farklılık saptamadık.
Düşük nutrisyonel destek, gebelik döneminin en sık anemi nedeni olan, demir eksikliği
anemisine sıklıkla eşlik etmektedir. Gebelikte anemi, Centers of Disease Control (1990)
tarafından, hemoglobin konsantrasyonunun 1. ve 3. trimestrda 11 gr/dl altı, 2. trimestrda 10,5
gr/dl altı olarak tanımlanmaktadır ( 75 ). Ayrıca anemi ( hemoglobin < 11 gr/dl ve serum
ferritin 12–15 mikrogram/L ) de preterm eylem için risk faktörü olarak gösterilmektedir ( 73,
75 ). Erken gebelikte saptanan demir eksikliği anemisi, preterm eylem riskini 2 kat
arttırmaktadır ( 80 ). Ancak Steer ve arkadaşları tarafından, oldukça geniş bir seride yapılan
düşük doğum ağırlıklı ve preterm doğumların maternal hemoglobin düzeyi ile ilişkisinin
araştırıldığı çalışmada, en düşük doğum oranlarının, hemoglobin düzeyinin 9,5–10,5 gr/dl
arasında olduğu olgularda gözlendiği belirtilmektedir ( 81 ). Forest ve arkadaşları tarafından,
preterm doğum belirteci olarak serum albumin ve hematokritin araştırıldığı çalışmada
hematokritin, iyi ve kullanılabilir bir marker olmadığı saptanmıştır ( 82 ). Yine Şahin ve
arkadaşları ile Weintraub ve arkadaşları tarafından yapılmış iki değişik çalışmada da maternal
hematokritin, preterm doğum açısından anlamlı belirteç olarak kullanımının önemli olmadığı
belirtilmektedir ( 83, 84 ). Normal gebelik sırasında lökosit sayısı değişim göstermektedir (74,
75 ). Genellikle bu sayı 5000 ile 12000/ mikrolitre arasında değişmektedir. Doğum eylemi ve
erken lohusalık döneminde önemli bir artış gözlenerek 25000 ve üstü lökosit sayılarına
ulaşılabilir, ancak konsantrasyon genel olarak 14000 ile 16000/ mikrolitre arasında
değişmektedir ( 75 ). Campbell ve arkadaşları tarafından yapılan çalışmada, 22–27. gebelik
haftaları arasındaki maternal beyaz küre sayısının, preterm doğumun tahmininde önemli
parametrelerden biri olduğu belirtilmiştir ( 85 ). Ancak Weintraub ve arkadaşları tarafından,
lökositoz kriteri olarak beyaz küre sayısı > 15000 olarak kabul edilerek gerçekleştirilen diğer
bir çalışmada ise, preterm doğum için istatiksel anlam saptanamamıştır ( 84 ). Normal gebelik
seyri esnasında trombositlerde de değişiklikler meydana gelmektedir. Trombosit sayısında
çok az değişiklik olmasına rağmen, hacim ve genişlikte artış olmaktadır. Bu değişikliklere bir
açıklama, artmış trombosit üretimi sonucunda periferik dolaşımdaki genç ve iri trombositlerin
oranının artması ile getirilmektedir. Bu artış, normal gebelik esnasındaki devamlı düşük düzey
intravasküler koagülasyonun dengelenmesi amacıyla olabilir ( 75 ). Ceyhan ve arkadaşları
tarafından yapılan bir çalışmada, preeklamptik olgulardaki trombosit sayısının ve ortalama
trombosit hacminin kontrol grubundaki olguların bu iki parametreleri ile anlamlı farklılık
göstermediği saptanmıştır ( 86 ). Ancak Jaremo ve arkadaşları tarafından gerçekleştirilmiş
çalışmada, preeklamptik olguların trombosit sayıları ve ortalama trombosit hacimleri, normal
35
gebelik seyirleri olan olgular olarak belirlenen kontrol grubundan anlamlı olarak farklı
bulunmuştur. Bu çalışmada, preeklamptik olgularda trombosit sayısının düşük, ortalama
trombosit hacminin ise yüksek olduğu gözlenmiştir ( 87 ). Walker ve arkadaşları tarafından
yapılan diğer bir çalışmada ise, kontrol grubu ile hipertansif grup arasında trombosit sayısı ve
ortalama trombosit hacmi açısından anlamlı farklılık gözlenmezken, hipertansif hastalığın
klinik olarak ortaya çıkmasından 1 hafta önce, ortalama trombosit hacminde anlamlı bir
artışın meydana geldiği gözlenmiştir ( 88 ). Biz çalışmamızda maternal hematokrit, ortalama
eritrosit ve trombosit hacmi, beyaz küre ve trombosit sayısının, preterm doğum için önemli
bir belirteç olarak kullanımının uygunluğunu belirlemek amacıyla, term doğum grubu ile
preterm doğum gruplarını karşılaştırdık. Yaptığımız istatiksel değerlendirme sonucunda, her
iki grup arasında maternal hematokrit, ortalama eritrosit hacmi, beyaz küre ve trombosit sayısı
açısından anlamlı farklılık saptamazken, ortalama trombosit hacminin preterm doğum
grubunda anlamlı olarak daha düşük olduğunu saptadık. Ancak yapılan multiple lojistik
regresyon analizinde bu anlamlılığın devam etmediğini saptadık. Bu bulgunun, preterm
doğumlardaki öneminin belirlenmesi amacıyla, daha geniş bir seride yapılacak ilave
çalışmalara ihtiyaç duylmaktadır.
Preterm eylemin önlenemeyecek bir safhaya ulaşmadan önce tanısının koyulması hasta
yönetiminin en önemli unsurudur. Bu amaçla, kardiotokografi ile uterin aktivite
monitörizasyonu önemli bir ilgi doğurmuştur ( 75 ). Bu amaçla 1995 yılında yayınlanan
‘Collaborative Home Uterine Monitoring Study’ sonuçlarında evde monitörizasyonunun
preterm doğumun önlenmesinde etkisinin olmadığı belirtilmiştir ( 89 ). Iams ve arkadaşları
tarafından yapılan çalışmada da, uterin kontraksiyon sıklığının ilerleyen gebelik haftası ile
artış gösterdiği, ancak preterm doğumun tahmininde etkisinin olmadığı vurgulanmıştır ( 90 ).
2003 yılında Tekesin ve arkadaşları tarafından yayınlanan diğer bir çalışmada da uterin
kontraksiyon sıklığının, preterm doğumlarda prediktif değerinin olmadığı belirtilmektedir
(91). Yine aynı araştırmacı ve arkadaşlarının gerçekleştirdiği farklı bir çalışmada, Bishop
skorunun da preterm doğum açısından önemli bir parametre olarak kullanımının uygun
olmadığı saptanmıştır ( 79 ). Son yıllarda transvajinal yolla servikal uzunluk ölçümü
yapılması konusunda yapılan çalışmalarda, dijital muayeneye göre üstün olduğu düşüncesiyle
artış olmuştur ( 10, 92 ). Bütün çalışmalar birbirlerinden olgu populasyonları, gebelik haftası,
klinik değerlendirme ve sonuçlardaki farklılıklar açısından ayrılmaktadır ( 93 ). Genel olarak
kısa serviks, preterm doğum için yüksek risk anlamına gelmektedir ( 51 ). Preterm doğum
riskinin tespitinde, servikal uzunluğun duyarlılığı, özellikle preterm doğum öyküsü olan
36
yüksek riskli populasyonda genel populasyona göre daha yüksektir ( 10, 51, 94–95 ). Bizim
çalışmamızda, yapılan literatür taramasına uyumlu olarak kontraksiyon sıklığı ve Bishop
Skorunun preterm ve term doğum gruplarında farklı olmadığını saptadık. Ancak yapılan
çalışmaların aksine her iki grup arasında servikal uzunluk ölçümleri açısından farklılık
saptamadık. Bu durum ölçümlerin abdominal yolla yapılması, dolayısıyla maternal ve servikal
pozisyon, mesanenin aşırı dolu veya boş olmasından kaynaklanan standardize edilmemiş
ölçüm hatalarından kaynaklanmış olabilir.
Gebelik, hiperkoagülapati ile seyreden bir süreçtir. Normal hemostazda artış ile
karakterize bu durum, gebelerde önemli bir araştırma alanı doğurmuştur ( 96 ). Fibrinojen,
faktör VII ve Faktör VIII seviyelerinde meydana gelen ilerleyici artışın, maternal
hiperkoagülabilitenin sebebi olduğu düşünülmektedir. Son yüzyılda, trombolizisin
koagülasyonun önemli bir düzenleyicisi olduğu saptanmıştır ( 97 ). Koagülasyon
anormallikleri, gebeliğin belirli klinik problemleri olan pre-eklampsi, eklampsi, plasenta
dekolmanı gibi durumlarla ilişkilidir ( 98, 99 ). Ayrıca bazı idiopatik preterm doğumların
subklinik dekolman ile karakterize olduğu hipotezi ileri sürülmüştür ( 100 ). Normal
hemostazda, fibrinojen, fibrin monomerleri ve fibrinopeptid A ve B’ ye yıkılmaktadır. Aktive
faktör XIIIa yardımıyla, fibrin monomerleri çapraz bağlarla bağlanarak fibrin polimerlerini
meydana getirirler. Fibrin yıklıdığında, X, Y, D ve E gibi birçok fibrin polimerleri ile DD,
YD, YY, XD ve XY gibi dimerik faktörler açığa çıkar ( 101, 102 ). Bu çapraz bağlı dimerik
faktörlerin seviyeleri nispeten sabit olup, plasma D-dimer seviyesinin ölçümü, fibrinolizisin
düzeyinin belirlenmesini sağlamaktadır. Gebelikte fibrinolitik sistem üzerine yapılan
çalışmalarda, çelişkili sonuçlar elde edilmiş olmasına rağmen, kanıtların çoğu fibrinolitik
aktivitenin normal gebelikte azaldığı yönündedir ( 105 ). Plasminojen aktivatör inhibitörünün
de normal gebelikte artış gösterebileceği saptanmıştır ( 106 ). Bu bulgular, gebelikte
fibrinolizisin hem artma hem de azalma gösterebileceğine dair kanıt oluşturmaktadır ve
fibrinolizis seviyesinin tespitinde zorlukları beraberinde getirmektedir. Pulmoner embolizm,
dissemine intravasküler koagülasyon gibi çeşitli klinik durumlarda, plasma D-dimer seviyesi
önemli miktarda artmakta ve bu durumlarda uygun bir markır olarak kullanılabilmektedir
(103, 104). Gebelikte, D-dimer seviyelerinin gebelik haftalarına göre artış gösterdiğinin
saptanmasına rağmen, bu konuda geniş serilerde yapılmış, aydınlatıcı ve güçlü çalışmalar
bulunmamaktadır. Kline ve arkadaşları tarafından 50 olgu ile başlanıp 18 olgu ile tamamlanan
çalışmada ortalama plasma D-dimer konsantrasyonu prekonsepsiyonel dönemde 430 ng/ml, 1.
trimestrda 579 ng/ml, 2. trimestrda 832 ng/ml, 3. trimestrda 1159 ng/ml olarak saptanmıştır
37
( 107 ). Francalanci ve arkadaşları tarafından yapılan diğer bir çalışmada da D- dimer plasma
konsantrasyonlarının gebelik haftasına göre artış gösterdiği saptanmış ve hamile olmayan
sağlıklı kadınlara göre 2. ve 3. trımestr D-dimer seviyelerinin anlamlı farklılık gösterdiği
belirtilmiştir ( 108 ). Chabloz ve arkadaşları tarafından D-dimer ve TAFI seviyelerinin
korelasyonunun belirlenmesi amacıyla yapılan diğer bir çalışmada ise D-dimer seviyelerinin
5-95. persentil değerleri 1. trimestrda 139-602 ng/ml, 2. trimestrda 291-1231 ng/ml, 489-2217
ng/ml saptanmıştır. Doğum anında ise seviyenin 678 ile 5123 ng/ml arasında değiştiği
saptanmış ve ortalama değer 1581 ng/ml olarak belirlenmiştir. Ancak bu değerin istatiksel
anlamlığı belirtilmemiştir ( 109 ). Haznedaroğlu ve arkadaşları tarafından yapılmış preterm
doğumda hemostatik markırların incelendiği çalışmada, plasma D-dimer seviyeleri preterm
doğum grubunda 203,2±127,4 ng/ml, sağlıklı gebe grubunda 69,5±25,1 ng/ml, gebe olmayan
sağlıklı kadın grubunda 34,2±7,6 ng/ml saptanmış olup, preterm doğum grubundaki D-dimer
seviyesinin, hem sağlıklı gebe grubunun hem de sağlıklı kadın grubunun D-dimer
seviyelerinden anlamlı farklılık gösterdiği saptanmıştır ( 110 ). Yine preterm doğumda D-
dimer’in kullanımını amaçlayan diğer bir çalışmada, preterm doğum grubunda ortalama
plasma D-dimer seviyesi 2544 ng/dl saptanarak, 40. gebelik haftasındaki sağlıklı gebelerin
plasma D-dimer seviyeleri (1750±839 ng/dl) ile aralarında anlamlı farklılık saptanmıştır
(111). Bizim çalışmamızda, D-dimer seviyesinin preterm doğum belirteci olarak
kullanılabilirliği ve risk tayini için bir cut-off değerinin belirlenmesi amaçlandı. Preterm
doğum grubu ile term doğum grubu arasında serum D-dimer seviyelerinin anlamlı farklılık
gösterdiği saptandı ( 1502,57 ng/ml ile 1052,41 ng/ml, p=0,023 ). Çalışma kapsamına alınan
olguların serum D-dimer düzeyleri için ROC eğrisi oluşturularak, D-dimer düzeyi için bir
cut-off aralığı ( 1701–2000 ng/ml) belirlendi. Bu seviye aralığında, duyarlığı 0.20, özgüllüğü
0.93, pozitif kestirim değeri 0.43, negatif kestirim değeri 0.82 ve relatif risk 2.39 olarak
saptandı. Bu değer aralığında özgüllük kabul edilebilir düzeyde iken, duyarlılık oldukça düşük
olarak değerlendirildi. Bu konuda, geniş serilerde yapılacak ek çalışmalarla ihtiyaç vardır.
Modern obstetrikte, doppler ultrason önemli bir tanı aracı olarak kullanım alanı
bulmuştur. En sık kullanım alanları olarak, intrauterin gelişme geriliği ile komplike olmuş
gebelikler, kırmızı küre alloimmünizasyonu sonucu fetusun anemi riski altında olduğu
gebelikler, çoğul gebelikler, prostaglandin inhibitörleri ile tedavi edilen gebelerde duktus
arteriozusun monitörizasyonu ve fetal ekokardiogram sayılabilir ( 112 ). Arteriyel akım hızı
dalga formları, kan akım hızları kullanılarak ölçülebilmektedir. Hızların optimal olarak
değerlendirilebilmesi için ultrason ışın demeti ile kan akımı arasındaki açının sıfıra
38
olabildiğince yakın olması gerekmektedir. Bu açı arttıkça ölçülebilen kan akım hızı giderek
azalmaktadır. Bu nedenle dalga formlarının ölçülebilmesi amacıyla açı bağımlılığı
göstermeyen indeksler kullanılmaktadır. Bu indeksler, SD oranı ( S/D ), rezistans indeksi ve
pulsatile indeksi olarak tanımlanmıştır ( 112 ). Bu indeksler hesaplanarak, vasküler rezistans
ve kan akım miktarı hakkında bilgi sahibi olunabilmektedir ( 116 ). Uterin arterlerin anormal
doppler dalga akım formları, uterin kan dolaşımında, müsküler spiral arterlere azalmış
trofoblast invazyonuna sekonder meydana gelen artmış impedansı yansıtmaktadır ( 114, 115 ).
Normal trofoblastik invazyonda yetersizliğin, anormal uteroplasental kan akımına yol açarak,
daha sonra klinik olarak ortaya çıkması muhtemel preeklampsi, intrauterin gelişme geriliği ve
dekolman plasenta ile ilişkili olduğu düşünülmektedir ( 113 ). Preterm eylem ile uterin arter
doppler indekslerinin ilişkisi konusunda yapılan literatür taramasında, yapılan çalışmalarda
olgu gruplarının seçimi, çalışmaların planı, karşılaştırılan parametreler ve istatiksel yöntemler
açısından bizim çalışmamızdan birçok farklılıklar içeren çalışmalar olduğunu saptadık. Axt-
Fliedner ve arkadaşları tarafından yüksek riskli populasyonda yapılan bir çalışmada ‘ciddi
sonuçlar’ olarak tanımlanan 34 gebelik haftası öncesinde gerçekleşen doğumlar ve/veya
IUMF ve/veya dekolman plasenta ile ilişkili preeklampsi ve/veya IUGR gelişiminde bilateral
uterin arterde çentik saptanmasının sensitivitesi 83, spesifitesi 79, pozitif kestirim değeri 33,
negatif kestirim değeri 97 ve RR 12,7 olarak belirlenmiştir ( 117 ). Park ve arkadaşları
tarafından normal populasyonda gerçekleştirilen ve anormal dalga formu olarak S/D oranının
aynı gebelik haftası ortalama S/D oranının 2 SD üstü ile diastolik çentik saptanması şeklinde
dizayn edilen çalışmalarında 34. gebelik haftası altında gerçekleşen doğumların anormal dalga
formuna sahip olgularda anlamlı olarak yüksek olduğunu belirtmişlerdir. Ayrıca preterm
doğum için tek taraflı anormal bulgunun RR değeri 2.67 ( 1.24–5.74), çift taraflı anormal
bulgunun RR’si 5.88 ( 2.46–14.07) olarak saptanmıştır ( 118 ). Anormal dalga formu,
herhangi bir uterin arterde erken diastolik çentik olarak belirlenen, yüksek riskli grupta
yapılan diğer bir çalışmada 37. gebelik haftasından önce gerçekleşen doğum oranı normal
grupta % 16, anormal grupta % 41 oranında gerçekleşmiş ve OR 7,9 ( 4.6–13) olarak
saptanmıştır ( 119 ). Yine yüksek riskli bir grupta, Agarwall ve arkadaşları tarafından
gerçekleştirilen çalışmada term doğum grubu ile preterm doğum grupları arasında RI, PI
değerleri ve S/D oranlarının anlamlı farklılık gösterdiği saptanmış. Term doğum grubunda
ortalama S/D oranı 2.16 ±0.38, ortalama RI değeri 0.36±0.14 ve ortalama PI değeri 0.44±0.17
iken preterm doğum grubunda bu değerler sırasıyla 2.56±0.20, 0.65±0.09 ve 0.54±0.21 olarak
bulunmuş. Bu değerler için ROC eğrisi kullanıldığında preterm doğum tahmininde en değerli
parametrenin %95.8 duyarlılık, %87.7 özgüllük, %70 pozitif kestirim değeri, %84 negatif
39
kestirim değerine sahip olan RI değeri olduğu saptanmıştır ( 120 ). Buna karşın normal
olgularda yapılan diğer bir çalışmada ise uterin arter PI değerlerinin 33. gebelik haftasından
önce doğum yapan grupta term doğum yapan gruba göre daha yüksek olduğu, ancak ROC
eğrisinde tek başına veya diğer anlamlı parametrelerle kombinasyonun tanısal değeri
etkilemediği saptanmış ( 121 ). Yine Spencer ve arkadaşları tarafından normal populasyonda
yapılan bir çalışmada preterm doğum grubunun PI değeri ortalama 1.06 (0.6–2.05) iken term
doğum grubunun ortalama değeri 1.02 (0.49–3.2) olarak saptanmıştır ( 122 ). Irıon ve
arkadaşları tarafından gerçekleştirilmiş diğer bir çalışmada ise protodiastolik çentik, peak
sistolik/protodistolik akım oranı>2.5, peak sistolik/end diastolik akım oranı>90. persentil,
RI≥0.58 olarak tanımlanan anormal uterin arter akım dalga formlarının spontan preterm
doğumda prediktif değerinin olmadığını belirtmişlerdir ( 123 ). Bizim çalışmamızın sonucuna
göre ise preterm ve term doğum grupları arasında uterin arter RI, PI ve umblikal arter RI ve PI
değerlerinin anlamlı farklılık izlenmedi. Uterin arterlerde saptanan prediastolik çentik
açısından gruplar karşılaştırıldığında, sol uterin arterde predistolik çentik saptanma sıklığı
preterm doğum grubunda % 26.7 ( 4 olgu ), term doğum grubunda ise % 5.1 ( 3 olgu ) olarak
saptandı ve bu farklılık istatiksel olarak anlamlı idi ( p=0.027 ). Bilateral uterin arterde
predistolik çentik saptanan olgularda da preterm doğum oranı anlamlı şekilde yüksek idi( %
26,7 ile % 3,4, p=0.013). Her iki grup arasında anlamlı farklılık saptanan parametrelerin dahil
edildiği çoklu regresyon analizinde ise anlamlılıkları devam eden parametrelerin bilateral
uterin arterde prediastolik çentik ve hunileşme mevcudiyetinin olduğu saptandı. Bilateral
uterin arterde prediastolik çentik için OR 12.677 ( 2.017–79.533), hunileşme için OR 8.63(
0.028–98.82 ) saptanmıştır. Ancak bu bulgunun tanısal değerinin belirlenmesi amacıyla
yapılan işlemler sonucunda duyarlılık 0.27, özgüllük 0.97, pozitif kestirim değeri 0.67, negatif
kestirim değeri 0.82 ve RR 4.12(1.88– 9.01) olarak saptandı. Düşük duyarlılık bu bulgunun
preterm doğumda belirteç olarak kullanımı sınırlamakla beraber bu konuda daha geniş
serilerde yapılacak çalışmalar ile tanısal değerini daha iyi aydınlatmak gerekmektedir.
Yaptığımız ek istatiksel değerlendirmelerde D-dimer ≥ 1700 ng/ml ile uterin arter
bulguları arasında korelasyonun olup olmadığını araştırdık. Bu çalışmada uterin arter
bulguları ile D-dimer düzeyi arasında korelasyonun olmadığını saptayarak her iki bulgunun
kombinasyonunun tanısal etkinliklerini saptamaya çalıştık. Bu işlem sonucunda da en yüksek
duyarlılığın (0.40) D-dimer≥1700 ng/ml veya uterin arterde çentik pozitifliği ile, en yüksek
özgüllüğün (0.98) D-dimer≥1700 ng/ml ve uterin arterde çentik pozitifliği ile yakalandığını
saptadık. Ancak D-dimer≥1700 ng/ml ve uterin arterde çentik pozitifliğinin yüksek
40
özgüllüğüne rağmen duyarlılığının 0.07 gibi çok düşük bir değerde olduğu saptandı. Bu
kombinasyonlardan en anlamlısını 0.40 duyarlılık, 0.80 özgüllük, 0.33 pozitif kestirim değeri,
0.84 negatif kestirim değeri ve 2.07 RR ile D-dimer veya uterin arterde prediastolik çentik
pozitifliği olarak yorumladık. Ancak bu kombinasyonun düşük duyarlılık ve düşük pozitif
kestirim değeri nedeniyle düşük riskli populasyonda kullanım açısından yararlı olmadığı
kanısındayız. Bu konuda yapılacak ek çalışmalar ile bu kombinasyonun tanısal etkinliği
irdelenmelidir.
41
SONUÇ
Çalışmamızda maternal serum D-dimer düzeyinin preterm doğum grubu ile term doğum
grubu arasında anlamlı farklılık gösterdiği ancak bu anlamlılığın çoklu regresyon analizinde
devam etmediği görüldü. Ayrıca ROC eğrisi ile saptanan 1701–2000 ng/ml cut-off aralığının
klinik kullanımda fayda sağlamadığı saptandı.
Uterin arter dalga formu analizinde bilateral uterin arterde prediastolik çentik
saptanmasının preterm doğum riskini 12 ( 2.017–79.533) kat arttırdığı hesaplandı. Ancak bu
bulgunun düşük duyarlılığı, klinik kullanımını kısıtlamaktadır.
Uterin arterde prediastolik çentik pozitifliği ile maternal serum D-dimer düzeyi arasında
korelasyon saptanmadı. Bu iki bulgunun kombinasyonlarında da klinik olarak kullanımı
uygun bir kombinasyon saptanamadı.
Bu bulguların daha geniş olgu grubunda yapılacak ileri çalışmalarla irdelenmesiyle daha
anlamlı sonuçlar elde edilebileceğini düşünmekteyiz.
42
KAYNAKLAR
1. Herron M.A, Katz M, Creasy R: Evaluation of a preterm birth prevention
program: Preliminary report. Obstet Gynecol. 1982;59: 452
2. Creasy R.K: Preterm labor and delivery: Maternal Fetal medicine 3.Edition,
W.B. Saunders Company, Philadelphia, Ch 33. 1994: 494
3. Guinn D.A, Goepfert A. R, Owen J: Management options in women with
preterm uterine contractions: A randomized trial. Am J Obstet Gynecol. 1997;
177: 814
4. Cooper R. L, Goldenberg R. L, Creasy R. K, et al: A Multicenter study of
preterm weight and gestational age spesific mortality. Am J Obstet Gynecol.
1993; 168: 78
5. Berkowitz G. S, Papiernik E: Epidemiology of preterm birth. Epidemiol Rev.
1993; 15: 141-143
6. Timor-Tritsch I. E, Boozarjomehri F, Masakowski Y, Monteagudo A, Chao C.
R: Can a snapshot saggital view of the cervix by transvaginal ultrasonography
predict active preterm labor? Am J Obstet Gynecol. 1996; 174: 990-995
7. Elder H. A, Santamarina B. A. G, Smith S: the natural history of asymptomatic
bacteriuria during pregnancy: The effect of tetracycline on the clinical course
and the outcome of pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1971; 111: 441
8. Kass E. H, McCormack W. M, Lin J-S, et al: Genital mycoplasmas as a cause
of excess premature delivery. Trans Assoc Am Physicians. 1981; 94: 261
9. Bejar R, Curbelo V, Davis C, et al: Premature labor. Bacterial sources of
phospholipase. Obstet Gynecol. 1981; 57: 479
10. Gomez R, Galasso M, Romero R: Ultrasonographic examination of the uterine
cervix is beter than cervical digital examination as a predictor of the likelihood
of premature delivery in patients with preterm labor and intact membranes. Am
J Obstet Gynecol. 1994; 171: 956
11. Andersen H. F, Nugent C. E, Wanty S. D, et al: Prediction risk of preterm
delivery by ultrasonographic measurement of cervical length. Am J Obstet
Gynecol. 1990; 163: 859
12. Ayhan A, Yüce K, Kişnişçi H. A: Analysis of 20.291 deliveries in a Turkish
43
institution. Int J Gynecol Obstet 1989; 29(2): 131-134
13. Meis P. J, Errest J. M, Moore M. L, et al: Regional programme for prevention
of premature birth in Northwestern North Carolina. Am J Obstet Gynecol.
1987; 157: 550
14. Meis P. J, Michielutte R, Peters T. J, et al: Factors associated with preterm birth
in Cardiff, Wales: II. Indicated spontaneous preterm birth. Am J Obstet
Gynecol. 1995; 173: 597
15. Klebanoff M. A, Shino P. H, Moise K. J: Anemia and spontaneous preterm
birth. Am J Obstet Gynecol. 1991; 164: 59
16. Illsley R, Thompson R: Social characteristics identifying women at risk for
premature delivery. In Thurnbull AC, Woodwart FP(eds): Prevention of
Handicap through Antenatal Care. Associated Scientific Publishers.
Amsterdam. 1976
17. Fedrick J, Anderson A. B. M: Factors associated with spontaneous preterm
birth. Br J Obstet Gynecol. 1991; 164: 141
18. Meis P. J, Michielutte R, Peters T. J, et al: Factors associated with preterm birth
in Cardiff, Wales: II. Indicated spontaneous preterm birth. Am J Obstet
Gynecol. 1995; 173: 597
19. Bakketing L. S, Hoffman H. J: Epidemiology of the preterm birth: Results from
a longitudional study of births in Norway. In Elder MG, Hendricks CH(eds):
Preterm Labor. Butterworths, London, 1981
20. Wen S. W, Goldenberg R. L, Cutter G. R: Smoking, maternal age, fetal growth
and gestational age at delivery. Am J Obstet Gynecol. 1990; 162: 53
21. Mercer B. M, Goldenberg R. L, Moawad A, et al: Prediction of spontaneous
prematurity based on prior obstetric outcome. Am J Obstet Gynecol. 1995; 172:
404
22. Australian Institute of Health and Welfare National Perinatal Statistics Unit.
Assisted conception in Australia and New Zeland. Sydney 1990. 1992; ISSN
1038-7234
23. Honnebier W. J, Swaab D. F: The influence of anencephaly upon intrauterine
growth of fetus and placenta and upon gestational length. J Obstet Gynecol Br
Common. 1973; 80: 577
24. Gummerus M, Halonen C: Prophylactic long-term oral tocolysis of multiple
pregnancies. Br J Obstet Gynecol. 1987; 94: 249
44
25. Gardner M. O, Goldenberg R. L, Cliver S. P, et al: The origin and outcome of
preterm twin pregnancies. Obstet Gynecol. 1978; 85: 47
26. Mercer B. M, Goldenberg R. L, Das A: The preterm prediction study: A
clinical risk assesment system. Am J Obstet Gynecol. 1996; 174: 1985
27. Knox I. C, Hoerner J. K: The role of infection premature rupture of membranes.
Am J Obstet Gynecol. 1950; 59: 190
28. Hillier S. L, Nugent R. P, Klebanoff M. A, et al: Association between bacterial
vaginozis and preterm delivery of a low birthweight infant. N Engl J Med.
1995; 333: 1737
29. MacDonald P. C, Casey M. L: Preterm birth. Sci Am. 1996; 3: 42
30. Essenbach D: Amniotic fluid infection is a fetal infection. Prenat Neonat Med.
1998; 3: 76
31. Watts D. H, Krohn M. A, Hillier S. I, et al: The association of occult amniotic
fluid infection with gestational age and neonatal outcome among women in
preterm labor. Obstet Gynecol. 1992; 79: 351
32. Duff P, Kopelman J. N: Subclinical intra-amniotic infection in asymptomatic
patients with refractory preterm labor. Obstet Gynecol. 1997; 69: 756
33. Uludoğan M, Kuyumcuoğlu U, Görgen H: Preterm doğum eyleminde
intraamniotik enfeksiyon ve amniotik sıvıda glukoz düzeyleri. Perinataloji
Dergisi. 1995; 3: 59
34. Russel P: Inflammatory lesions of the human placenta. Clinical signicance of
acute chorioamnionitis. Am J Diag Gynecol Obstet. 1979; 1: 127
35. Schwarz B. E, Schultz F. M, MacDonald P. C, et al: Initiation of human
parturition: Demonstration of phospholipase A2 in the lysosomes of human fetal
membranes. Am J Obstet Gynecol. 1976; 125: 1089
36. Goldenberg R. L, Mercer B. M, Meis P. J, et al: The preterm prediction study:
Fibronectin testing and spontaneous preterm birth. Obstet Gynecol. 1996; 87:
643
37. Goldenberg R. L, Thom E, Moawad A. H, et al: The preterm prediction study:
Fetal fibronectin bacterial vaginozis and peripartum infection. Obstet Gynecol.
1996; 87: 656
38. Iams J. D: Cervical ultrasonography. Ultrasound Obstet Gynecol. 1997; 10: 156
39. Altınok T, Aksu M. F, Atasu T: Doğumun başlamasında anne progesteron, 17 β
45
östradiol ve kortizon düzeylerinin etkinliği. Zeynep Kamil Tıp Bülteni. 1983;
14: 339
40. Karalis K, Goodwin G, Majsoub J. A: Cortisol blockade of progesterone: A
possible molecular mechanism involved in the inititation of human labor. Nat
Med. 1996; 2(5): 555-560
41. Lockwood C. J: The diagnosis of preterm labor and the prediction of preterm
delivery. Clin Ostet Gynecol. 1995; 38: 675
42. Dawes G. S: The central control of fetal breathing and skeletal movements. J
Physiol. 1984; 346: 1
43. Castle B. M, Thurnbull A. C: The presence or abscence of fetal breathing
movements predict the outcome of premature labor. Lancet. 1983; II: 471
44. Boylan P, O’Donnovan P, Owen O. J: Fetal breathing movements and the
diagnosis of preterm labor: A prospective analysis of 100 cases. Obstet
Gynecol. 1985; 66: 517
45. Bessinger R. E, Compton A. A, Hayashi R. H: The presence or the abscence of
fetal breathing movements as a predictor of outcome in preterm labor. Am J
Obstet Gynecol. 1987; 157: 733
46. Lockwood C. J, Senjei A. E, Dirche M. R: Fetal fibronectin in cervical and
vaginal secretions as a predictor of preterm delivery. N Eng J Med. 1991; 325:
669
47. Iams J. D, Paraskos J, Landon M. B: Cervical sonography in preterm labor.
Obstet Gynecol. 1994; 84: 40
48. Papiernik E: Le cofficent de risque d’accouchement premature. Presse Med.
1969; 77: 793
49. Creasy R. K, Gummer B. A, Liggins G. C: A system for predict spontaneous
preterm birth. Obstet Gynecol. 1980; 55: 692
50. Main D, Richardson D, Gabbe S: Prospective evaluation of a risk scoring
system for predicting preterm births in indigent innercity women. Obstet
Gynecol. 1987; 69: 61
51. Iams J. D, Goldenberg R. L, Meis P. J, et al: The length of the cervix and the
risk of spontaneous preterm delivery. N Engl J Med. 1996; 334: 567
52. Papiernik E, Bouyer J, Collin D: Precocious cervical ripening and preterm
labor. Obstet Gynecol. 1986; 67: 238
53. Stubbs T. M, Van Dorsten J. P, Clinton Miller M: The preterm cervix and
46
preterm labor: Relative risks, predictive values and changes overtime. Am J
Obstet Gynecol. 1986; 155: 829
54. Leveno K. J, Cox K, Roark M. L: Cervical dilatation and prematurity revisited.
Obstet Gynecol. 1986; 68: 434
55. Buekens P, Alexander S, Boutsen M: Randomized controlled trial of routine
cervical examinations in pregnancy: Lancet. 1994; 344: 841
56. Andersen H. F, Nugent C. E, Wanty S.D, Hayashi R. H: Prediction of risk for
preterm delivery by ultrasonographic measurement of cervical length. Am J
Obstet Gynecol. 1990; 163: 859-867
57. Cooper R. L, Goldenberg R. L, Davis R. O: Warning symptoms uterine
contractions and cervical examination findings in women at risk of preterm
delivery. Am J Obstet Gynecol. 1990; 162: 748
58. Newman R. B, Campbell B. A, Stramm S. L: Objective tocodynamometry
identifies labor onset earlier than subjective maternal perception. Obstet
Gynecol. 1990; 76: 1089
59. Martin R. W, Gokin K. S, Hill W. C: Uterine activity compared with
symptomatology in detection of preterm labor. Obstet Gynecol. 1990; 76: 19S
60. Knuppel R. A, Lake M. F, Watson D. L: Preventing preterm birth in twin
gestation: Home uterine activity monitoring and perinatal nursing support.
Obstet Gynecol. 1990; 163: 130
61. Bentley D. L, Bentley J. L, Watson D. L: Relationship of uterine contractility
to preterm labor. Obstet Gynecol. 1990; 76: 36S
62. Nageotte M. P, Dorchester W, Porto M: Quantitation of uterine activity
preceeding preterm, term and postterm labor. Obstet Gynecol. 1990; 76: 1089
63. Williams M. A, Mittendorf R, Lieberman E: Adverse infant outcomes
associated with first trimester vaginal bleeding. Obstet Gynecol. 1996; 174: 308
64. Batzofin J. H, Fielding W. L, Friedman E. A: Effect of vaginal bleeding in early
pregnancy on outcome. Obstet Gynecol. 1984; 63: 515
65. Funderburk S. J, Guthrie D, Meldrum D: Outcome of pregnancies complicated
by early vaginal bleeding. Br J Obstet Gynecol. 1980; 87: 100
66. Harger J. H, Hsing A. W, Tuomala R. E: Risk factors for preterm rupture of
fetal membranes: A multicenter case-control study. Am J Obstet Gynecol. 1990;
163: 130
67. Ekwo E. E, Gosselink C. A, Moawad A: Unfavourable outcome in penultimate
47
pregnancy and premature rupture of membranes in successive pregnancy.
Obstet Gynecol. 1992; 80: 166
68. Utter G. O, Dooley S. L, Tamura R. K: Awaiting cervical change for the
diagnosis of preterm labor does not compromise the efficiacy of ritodrine
tocolysis. Am J Obstet Gynecol. 1990; 163: 882
69. Renaud R, Irrmann M, Gandar R, Flynn M. G: The use of ritodrine in the
treatment of premature labor. J Obstet Gynecol Br Common. 1974; 81: 182
70. Helfgott A. W, Willis D. C, Blanco J. D: Is hydration and sedation benefical in
the treatment of threatened premature labor? A preliminary report. J Maternal
Fetal Med. 1994; 3: 37
71. Creasy R. K, Katz M: Beta adrenergic tocolytics: Basis research and clinical
experience in the United States. In Fuchs F, Stubblefield PG(eds): Preterm
Birth: Causes, Prevention and Management. New York, Macmillan, 1984
72. Vane J. R: Inhibition of prostoglandin synthesis as a mechanism of action
aspirin-like drugs. Nature New Biol. 1971; 231: 232
73. Kjell H, Jan Helge S. M, Anne-Lone W: Preterm delivery: an overwiew. Acta
Obstetrica et Gynecologica Scandinavica. 2003; 82: 687-704
74. Kişnişçi H.A, Gökşin E, Durukan T, Üstay K, Ayhan A, Gürgan T, Önderoğlu
L. S: Temel Kadın Hastalıkları ve Doğum Bilgisi. 1996; 1465-1480
75. Cunningham F. G, Gant N. F, Leveno K. J, Gilstrap III L. C, Hauth J. C,
Wenstrom K. D: Williams Obstetrics 21 st Edition. 2001; 689-727
76. Joyce A. M, Kenneth D. K, Donna M.S, Bernard G, Marian F. M: Annual
Summary of Vital Statistics – 2003. Pediatrics Official Journal of the American
Academy of Pediatrics. 2005; 115: 619-634
77. Wright L, Vohr B. R, Fanaroff A. A: Perinatal-Neonatal Epidemiology. Avery’
s Diseases of the Newborn. Taeusch H. W, Ballard R. A, Gleason C. A 8 th
Edition, Elsevier Saunders, Phidelphia, 2005; 1-8
78. De Carvalho M. H. B, Bittar R. E, Brizot M. L, Bicudo C, Zugaib M: Prediction
of The Preterm Delivery in the Second Trimester. The American College of
Obstetricians and Gynecologists 2005; 105: 532-536
79. Tekesin I, Wallwiener D, Schmidt S: The value of quantative ultrasound tissue
characterization of the cervix and rapid fetal fibronectin in predicting preterm
delivery. J. Perinat. Med. 2005; 33: 383-39
48
80. Scholl T. O: Iron status during pregnancy: Setting the stage for mother and
infant. Am. J. Clin Nutr. 2005; 81(5): 1218-1222
81. Steer P, Alam M. A, Wadsworth J, Welch A: Relation between maternal
haemoglobin concentration and birth weight in different ethnic groups. BMJ
1995; 310: 489-491
82. Forest J. C, Masse J, Moutquin J. M: Maternel hematocrit and albumin as
predictors of intrauterine growth retardation and preterm delivery. Clin
Biochem 1996; 29(6): 563-566
83. Şahin H. G, Zeteroğlu Ş, Kamacı M, Sürücü R, Kahramanoğlu İ: Preterm
Eylemlerde Nifedipin ile Ritodrin Tedavisinin Karşılaştırılması. Perinataloji
Dergisi 2003; 11(1-2): 41-45
84. Weintraub A. Y, Sheiner E, Mazor M, Levy A, Tevet A, Paamoni O, Wıznıtzer
A: Maternal serum ferritin concentration in patients with preterm labor and
intact membranes. The Journal of Maternal – Fetal and Neonatal Medicine
2005; 18(3): 163-166
85. Campbell M. K, Challis J. R, Dasilva O, Bocking A. D: A cohort study found
that white blood cell count and endocrine markers predicted preterm birth in
symptomatic women. J. Clin Epidemiol. 2005; 58(3): 304-310
86. Ceyhan T, Beyan C, Başer I, Kaptan K, Güngör S, Ifran A: The effect of pre-
eclampsia on complete blood count, platelet count and mean platelet volume.
Ann Hematol. 2006; 85(5): 320-322
87. Jaremo P, Lindahl T. H, Lennmarken C, Forsgren H: The use of platelet density
and volume measurements to estimate the severity of pre-eclampsia. Eur J Clin
Invest. 2000; 30(12): 1113-1118
88. Walker J. J, Cameron A. D, Bjornsson S, Singer C. R, Fraser C: Can platelet
volume predict progressive hypertansive disease in pregnancy? Am J Obstet
Gynecol. 1989; 161(3): 676-679
89. The Collaborative Home Uterine Monitoring Study (CHUMS) Group: A
multicenter randomized controlled trial of home uterine monitoring: active
versus sham device. Am J Obstet Gynecol. 1995; 173(4): 1120-1127
90. Iams J. D, Newman R. B, Thom E. A, Goldenberg R. L, Mueller–Heubach E,
Moawad A, Sibai B. M, Caritis S. N, Miodovnik M, Paul R. H, Dombrowski M.
P, Thurnau G, McNellis D: Frequency of uterine contractions and the risk of
spontaneous preterm delivery. N Engl J Med. 2002; 346(4): 250-255
49
91. Tekesin I, Hellmeyer L, Heller G, Romer A, Kuhnert M, Schmidt S: Evaluation
of quantitative ultrasound tissue characterization of the cervix and cervical
length in the prediction of premature delivery for patients with spontaneous
preterm labor. Am J Obstet Gynecol. 2003; 189(2): 532-539
92. Buxton I. L, Crow W, Mathew S. O: Regulation of uterine contraction:
mechanisms in preterm labor. AACN Clin Issues. 2000; 11: 271-282
93. Guzman E. R, Ananth C. V: Cervical length and spontaneous prematurity:
laying the foundation for future interventional randomized trials for the short
cervix. Ultrasound Obstet Gynecol. 2001; 18: 195-199
94. Cook C. M, Ellwood D. A: The cervix as a predictor of preterm delivery in ‘at-
risk’ women. Ultrasound Obstet Gynecol. 2000; 15: 109-113
95. Heath V. C, Southall T. R, Souka A. P, Elisseou A, Nicolaides K. H: Cervical
length at 23 weeks of gestation: prediction of spontaneous preterm delivery.
Ultrasound Obstet Gynecol. 1998; 12: 312-317
96. Stirling Y, Woolf L, North W. R. S, Seghatchian M. J, Meada T. W:
Haemostasis in normal pregnancy. Thromb Haemost. 1984; 52: 176-183
97. Wrigt J. G, Cooper P, Astedt B: Fibrinolysis during normal human pregnancy:
Complex interrelationships between plasma levels of tisuue plasminogen
activator and inhibitors and the euglobulin lizis time. Br J Heamatol. 1988; 69:
253-258
98. Labarrere C. A, Catoggio L. J, Mullen E. G, Althabe O. H: Placental lesions in
maternal autoimmune diseases. Am J Reprod Immunol Microbiol. 1986; 12: 78-
86
99. Pritchard J. A, Brekken A. L: Clinical and laboratory studies on severe abruptio
placentae. Am J Obstet Gynecol. 1967; 97: 681-695
100. Haris B. A, Gore H, Flowers C. E: Peripheral placental separation: A possible
relationship to premature labor. Obstet Gynecol. 1985; 66: 774-778
101. Budzynski A. Z, Marder V. J, Parker M. E, Shames P, Brizuela B. S, Olexa S.
A: Antigenic markers on fragment DD: A unique plasmic derivative of human
crosslinked fibrin. Blood 1979; 54: 794-804
102. Graeff H, Hafter R: Detection and relevance of crosslinked fibrin derivatives in
blood. Semin Thromb Hemost. 1982; 8: 57-68
50
103. Wilde J. T, Kitchen S, Kinsey S, Greaves M, Preston F. E: Plasma D-dimer
levels and their relationship to serum fibrinogen/fibrin degradation products in
hypercoagulable states. Br J Haematol. 1989; 71: 65-70
104. Whitaker A. N, Elms M. J, Masci P. P: Measurement of crosslinked fibrin
derivatives in plasma: An immunoassay using monoclonal antibodies. J Clin
Pathol. 1984; 37: 882-887
105. Brenner B: Haemostatic changes in pregnancy. Thromb Res. 2004; 114(5-6):
409-414
106. Koh S. C, Anandakumar C, Montan S, Ratnam S. S: Plasminogen activators,
plasminogen activator inhibitors and markers of intravascular coagulation in
preeclampsi. Gynecol Obstet Invest. 1993; 35(4): 214-221
107. Kline J. A, Williams G. W, Hernandez-Nino J: D-Dimer Concentrations in
Normal Pregnancy: New Diagnostic Thresholds Are Needed: Clinical
Chemistry. 2005; 51(5): 825-829
108. Francalanci I, Comeglio P, Liotta A. A, Cellai A. P, Fedi S, Parretti E, Mello G,
Prisco D, Abbate R: D-Dimer concentrations during normal pregnancy, as
measured by ELISA: Thrombosis Research. 1995; 78(5): 399-405
109. Chabloz P, Reber G, Boehlen F, Hohlfeld P, De Moerloose P: TAFI antigen and
D-dimer levels during normal pregnancy and at delivery: British Journal of
Haematology. 2001; 115: 150-152
110. Haznedaroğlu Ş, Özcan T, Malkoç S, Gökmen O, Haznedaroğlu İ. C, Kirazlı Ş:
Hemostatic markers in preterm labor: Thrombosis Research. 1997; 86(1): 89-90
111. Nolan T. E, Smith R. P, Devoe L. D: Maternal plasma D-dimer levels in normal
and complicated pregnancies: Obstetrics and Gynecology. 1993; 81(2): 235-238
112. Detti L, Akiyama M, Mari G: Doppler blood flow in obstetrics: Current
Opinion in Obstetrics and Gynecology. 2002; 14: 587-593
113. DeWolf F, DeWolf-Peeters C, Bronsens I, Robertson W. B: The human
placental bed: electron microscopic study of trophoblastic invasion of spiral
arteries. Am J Obstet Gynecol. 1980;137: 58-70
114. Robertson W. B, Brosens I, Dixon H. G: Uteroplacental vascular pathology:
Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1975; 5: 47-65
115. Voight H. J, Becker V: Doppler flow measurements and histomorphology of the
placental bed in uteroplacental insufficiency: J Perinat Med. 1992; 20: 139-147
51
116. Mari G, Deter R. L: Middle cerebral artery flow velocity waveforms in normal
and small for gestational age fetuses: Am J Obstet Gynecol. 1992; 166: 1262-
1270
117. Axt-Fliedner R, Schwarze A, Nelles I, Altgassen C, Friedrich M, Schmidt W,
Diedrich K: The value of uterine artery Doppler ultrasound in the prediction of
severe complications in a risk population: Arch Gynecol Obstet. 2005; 271: 53-
58
118. Park Y. W, Lim J. C, Kim Y. H, Kwon H. S: Uterine artery doppler velocimetry
during mid-second trimester to predict complications of pregnancy based on
unilateral or bilateral abnormalities: 2005; 46(5): 652-657
119. El-Hamedi A, Shillito J, Simpson N. A. B, Walker J. J: A prospective analysis
of the role of uterine artery doppler waveform notching in the assement of at-
risk pregnancies: Hypertension in Pregnancy. 2005; 24: 137-145
120. Agarwal N, Suneja A, Arora S, Tandon O. P, Sircar S: Role of uterine artery
velocimetry using color-flow Doppler and electromyography of uterus in
prediction of preterm labor: J Obstet Gynaecol Res. 2004; 30(6): 402-408
121. Fonseca E, Yu C. K. H, Singh M, Papageorghiou A. T, Nicolaides K. H:
Relationship between second-trimester uterine artery Doppler and spontaneous
early preterm delivery: Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. 2005; 27(3):
301-305
122. Spencer K, Yu C. K. H, Cowans N. J, Otigbah C, Nicolaides K. H: Prediction
of pregnancy complications by first-trimester maternal serum PAPP-A and free
β-hCG and with second-trimester uterine artery Doppler: Prenatal Diagnosis.
2005; 25: 949-953
123. Irion O, Masse J, Forest J. C, Moutquin J. M: Prediction of pre-eclampsi, low
birthweight for gestation and prematurity by uterine artery blood flow velocity
waveforms analysis in low risk nulliparous women: Br J Obstet Gynaecol.
1999; 106(1): 88-89
124. Goldenberg R. L: The management of preterm labor. Obstetric and
Gynecology, Nowember 2002, Vol 100 No 5, Part 1: 1020 – 1037
125. Romero R, Sibai B. M, Sanchez-Ramos L, Valenzuela G. J, Veille J. C, Tabor
B, Perry K. G, et al: An oxytocin receptor antagonist ( atosiban ) in the
treatment of preterm labor: A randomized, double-blind, placebo-controlled
trial with tocolytic rescue. 2000; 182 (5): 1173-1183
52