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LithiumGrundlage der Signaltransduktion bei bipolaren Störungen
Masoud SedaghatiDrug Research (M.Sc)13.06.2018
Die Geschichte der Lithium Anwendung
• Behandlung der rheumatische Gicht.Monographie: „The Nature and Treatment of Gout and Rheumatic Gout”, Value of the salt of Lithia (s.435, Garrod 1859)
• Basierend auf den Arbeiten von Dr. A. Lipowitz, 1841 (Johnson und Amdisen, 1983)
• 1939 in der roten Liste der Arzneimittel als Lithosanol (Lithosol im Schweiz) zur Behandlung von Gallensteine.
• 1894 erste klinische Studie mit Lithium Carbonat zur Depression Prophylaxe.
• Die moderne Anwendungen von Lithium in der Psychotherapie basiert auf den Arbeiten des australischen Arztes im Jahr 1959.
• „The history of Lithium therapy“ (Shorter, 2009)
Entstehung von Lithium Urat aus der chemische Reaktion von Harnsäure mit ein Lithiumkomplex (A.Lipowitz, 1841)
Ursprung der wissenschaftliche Anwendung von Lithium in neurologischen Erkrankungen
Basierend auf Arbeiten von John Cade8% Harnstoff‐Lösung Injektion an 10 Meerschweinchen• 50 % starben• + 0,5% Lithium Carbonat Lösung, alle überlebten
Antikonvulsiv
0,5 % wässrige Lithium Carbonat Inj. ‐ extrem lethargische Effekt
Therapie der manische Erkrankung
Vorschau: Lithium bekannte mol. Wirkung bei der Behandlung von bipolare Störungen
• Seit ca. 60 Jahren im Einsatz – basierend auf empirische Daten –molekulare Mechanismus nicht ausführlich bekannt!
• Im Vordergrund: Inhibition der Enzyme GSK‐3ß und IMPase durch die Verdrängung der natürlichen Cofaktor Magnesium.
• Therapeutische Effekte durch Downstream Signalkaskade.
• Akute manische Phasen (Gershon and Soares, 1997; Soares and Gershon, 1998, 2000; Bowden, 2000; Poolsup et al. 2000; Shafti, 2010)
• Zur Prophylaxe manische Phasen (Soares and Gershon, 1998, 2000; Burgess et al. 2001; Geddes et al. 2004, 2010)
• Verminderung der Agressivität (Jones et al. 2011)• Depression (Coppen, 2000; Bauer et al. 2003; Kennedy and Paykel, 2004; Lloyd et al. 2011)• Reduktion der Suizidrate bei affektive Störungen (Tondo and Baldessarini, 2000; Ciprianiet al. 2005)
• Annahme: Behandlung von M.Parkinson und andere neurodegenerative Erkrankungen (Marmol, 2008; Dudev and Lim, 2011)
Lithium ‐ Phosphatidylinositol (PIP2) Signalweg
• Biochemische Gegebenheit: Minderung der Myo‐Inositol (Cyclohexan‐cis‐1,2,3,5‐trns‐4,6‐hexol)
• PIP2 und der second messenger IP3 können nicht mehr gebildet werden.
• Zusammenhang zum affektive Störungen: anormale Aktivität in der PI‐Zyklus im Gehirn von Patienten mit bipolare Störung (Silverstone et al. 2005)
• „Lithium als nicht‐kompetitiver Inhibitor“ (Bridge et al. 1989)
Shorter, Edward (2009): The history of lithium therapy. In: Bipolar disorders 11 Suppl 2, S. 4–9
(Wikipedia/Phosphotadylinositol)
Glykogen Synthase Kinase‐3ß
• Ubiquitäre Serin/Threonin‐Kinase mit 2 Isoformen
• Inhibitorischer Effekt über PKB am bekanntesten.• Inaktivierung der GSK‐3ß führt zu Aktivierung der Glykogensynthase.• Direkte und indirekte Inhibition durch Lithium (0,5 – 1 mM).• Abnormale GSK‐3ß Aktivität in Patienten mit BD (Polter et al. 2010)
GSK‐3a GSK‐3ß
Aktivierung Threonin 279 Threonin 216
Inhibition (N‐Terminal) Serin 21 Serin 9
Magnesium der gemeinsame Cofaktor
• Li bindet mit hoher Spezifität an die Metall‐Bindungsstelle II der IMPase (Haimovich et al 2012)
• Wie genau entsteht die Konkurrenz zwischen den bivalenten Magnesium und dem monovalenten Lithium?
• Welchen Einfluss hat eine Metall‐Phosphat‐Bindungstelle?
Dudev und Lim, 2011
• PDB: Mg‐Enzyme besitzen allgemein ein oder mehrere Acetat‐Liganden
• Mg Koordinationspartner hauptsächlich Asp/Glu sowie Asn/Gln
• Mg‐Enzyme besitzen eine geringe Spezifität zu Mg‐Ionen zeigten Experimente mit anderen Ionen!
• Mg/Li Diagonal Relationship
Mg (10‐3‐10‐4 M), Ca (10‐7 M) und Zn (ca. 10‐15 M).
Vergleich der Ionenradien Mg und Li mit best. Anzahl v. Liganden [1 Å = 10‐10 m]
KZ Lithium Magnesium
4 0,59 0,57
6 0,76 0,72
Signifikante Unterschied der ionische Ladung und die Hydratationsenergie
‐123,5 kcal/mol für Li und ‐455,5 kcal/mol für Mg
Zusammenfassung der experimentelle Bestimmung von der kompetitive Beziehung zwischen Lithium und Magnesium
• Komplexchemie mit der allgemeine Gleichung:
• Berechnung der Gibbs‐Energie.
Zusammenfassung Ergebnisse:• 1‐ Nettoladung des Komplexes
• 2‐Physikochemische Eigenschaften der Liganden (Effektive Ionenradius und Hydratationsenergie)
• 3‐ Lösungsmittel Kontakt in der Metall‐Bindungsstelle
Weitere Nachgewiesenen Lithium Effekte• Tiermodelle zeigten neuroprotektiven sowie neurotrophischen Eigenschaften.
• Erhöhung der neuronale Plastizität• Regulation der intrazelluläre Calcium Konzentration (Sourial‐Bassillious et al. 2009)• Wachstum der Zytoskelett
Stabilisierung der Gehirn Aktivität – Stabilisierung der Gemütslage
Fazit
• Bedarf an weitere Forschung
• Herstellung effektiveren Pharmaka durch Verständnis der IZ Mechanismen
Literaturverzeichnis
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Literaturverzeichnis
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Signal Transduction
Gerhild van Echten-Deckert
Tel. 73 2703E-mail: [email protected]
https://www.limes-institut-bonn.de/forschung/
SS 2018
A Ras independent pathway activates Protein Kinase B
Insulin activates PKB via PI-3 kinase
Lodish et al. Molecular Biology of the Cell
PDK1 PDK2
Thr 308 Ser 473
PhosphatidylinositolDependentKinase
Glycogen synthase activity is under the control of covalent modifications
GSK3: glycogen synthase kinase 3CKII: casein kinase IIPP1: phosphoprotein phosphatase 1