chronic oral administration of olanzapine

TESIS

PEMBERIAN OLANZAPINE ORAL SECARA

KRONISMENGAKIBATKAN PENINGKATAN ASUPAN

MAKANAN DAN KENAIKAN BERAT BADAN TIKUS

WISTAR BETINA (RATTUS NORVEGICUS)

SALIKUR KARTONO

PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

2013

TESIS

PEMBERIAN OLANZAPINE ORAL SECARA KRONIS

MENGAKIBATKAN PENINGKATAN ASUPAN

MAKANAN DAN KENAIKAN BERAT BADAN TIKUS

WISTAR BETINA (RATTUS NORVEGICUS)

SALIKUR KARTONO

NIM 0814058202

PROGRAM MAGISTER

PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK


UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

2013

ii


MENGAKIBATKAN PENINGKATAN ASUPAN

MAKANAN DAN KENAIKAN BERAT BADAN

TIKUSWISTAR BETINA (RATTUS NORVEGICUS)

Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister pada

Program MagisterProgram Studi Biomedik

Program Pasca Ssarjana Universitas Udayana

SALIKUR KARTONO

NIM 0814058202

PROGRAM MAGISTER

PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK


UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

2013

iii

Lembar pengesahan

TESIS INI TELAH DISETUJUI

PADA TANGGAL : 7 Oktober 2013

Pembimbing I Pembimbing II

Prof. dr. IGusti Made Aman, Sp.FK dr. Wayan Westa, SpKJ (K)

Nip 194606191976021001. Nip 195102151980031007.

Mengetahui

Ketua Program Studi Ilmu Biomedik Direktur

Program Pascasarjana Program Pasca Sarjana

Universitas Udayana Universitas Udayana

Prof.Dr.dr.Wimpie I Pangkahila,Sp.And.,FAACS.Prof.Dr.dr.A.A.Raka Sudewi,Sp.S(K)

Nip. 194612131971071001 Nip. 195902151985102001

iv

Tesis ini Telah Diuji dan Dinilai

oleh Panitia Penguji

Program Pascasarjana Universitas Udayana

pada Tanggal 7 Oktober 2013.

Berdasarkan SK RektorUniversitas Udayana

No. : 1717/UN14.4/HK/2013

Tanggal 16 September 2013

Ketua : Prof. dr. IGusti Made Aman, Sp.FK

Anggota : 1. dr. Wayan Westa, SpKJ (K)

2. Prof. Dr. dr. Wimpie I Pangkahila, Sp.And., FAACS

3. Prof. Dr. dr. Nyoman Adiputra, MOH

4. Prof. Dr. dr. J. Alex Pangkahila, M. Sc., Sp. And

v

UCAPAN TERIMAKASIH

Pertama-tama perkenankanlah penulis memanjatkan puji syukur kepada

Tuhan Yang Maha Esa, karena hanya atas karunia-Nya, tesis ini dapat

diselesaikan.

Dalam kesempatan ini penulis mengucapkan terima kasih kepadaKetua

Program Magister Ilmu BiomedikKekhususan Kedokteran Klinik (Combined

Degree)Program Pascasarjana Universitas Udayana, Prof.Dr.dr.Wimpie I

Pangkahila,Sp.And.,FAACSatas kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada

penulis untuk mengikuti pendidikan CombinedDegree dalam bidang Program

Magister Biomedik di Universitas Udayana.

Ucapan terimakasih penulis aturkan kepada Ketua Bagian Psikiatri FK

UNUD/RSUP Sanglahdr. Nyoman Ratep, SpKJ(K) bersama dengan Ketua

Program Studi Psikiatri FK UNUD/RSUP Sanglah dr.Wayan Westa, SpKJ(K)dan

(KPS Psikiatri terdahulu) dr. Nyoman Hanati,SpKJ(K)yang telah mengizinkan

penulis mengikuti program pendidikan psikiatrijuga mengizinkanpenulis untuk

mengikuti Program Magister Ilmu Biomedik serta memberikan perhatian yang

besar dalam penyusunan tesis ini.

Ucapan terimakasih yang sebesar-besarnya juga penulis sampaikan kepada

Prof.dr.IGusti Made Aman, SpFK(K) sebagaipembimbing satu yang dengan

penuh perhatian, ketelitian dan sudah meluangkan waktu dalam memberikan

arahan, bimbingan dan saran kepada penulis dalam penulisan tesis ini.

vi

Terimakasih sebesar besarnya pula penulis sampaikan kepada dr. Wayan

Westa,SpKJ(K), pembimbing dua yang dengan penuh perhatian, kesabaranserta

telah memberikan waktu untuk membimbing, memberikan nasehat dan masukan

kepada penulis dalam menyelesaikan penulisan tesis ini.

Ucapan terimakasih penulis sampaikan pula kepada teampengujiyaitu

Prof. Dr.dr.J. Alex Pangkahila,MSc.,Sp.And. yang telah memberikan nasehat dan

koreksi agar tesis ini menjadi lebih sempurna,juga kepada Prof. Dr.dr.Nyoman

Adiputra,MOH.,PFK.,Sp.Ergyang telah meluangkan waktu untuk memberikan

masukan dan saran yang berartisertaProf.Dr.dr.Wimpie I Pangkahila,

Sp.And,.FAACSyang telah memberikan sanggahan, pengarahan dan koreksi

sehingga tesis ini dapat menjadi sempurna.

Pada kesempatan ini juga penulis menyampaikan terimakasih kepada

seluruh staf pengajar/ dosen bagian Psikiatri yang telah memberikan saran dan

dorongan dalam menyelesaikan tesis ini.

Juga kepada staf pengajar Program Magister Ilmu Biomedik Kekhususan

Kedokteran Klinik (Combined Degree) Program Pascasarjana Universitas

Udayana angkatan pertama penulis ucapkan banyak terimakasih atas ilmu yang

telah diberikan sehingga berguna dalam menyelesaikan tesis ini.

Tak lupa penulis menyampaikan ucapan terimakasih kepada staf

administrasi Program Pascasarjana BioMed dan bagian psikiatri yang telah

memberikan bantuan secara moril maupun materil.

vii

Penulis menyadari sepenuhnya bahwa dengan segala keterbatasan yang

ada, tesis ini jauh dari sempurna sehingga kritik dan saran sangat diharapkan demi

penyempurnaan tesis ini.

Akhirnya semoga Tuhan Yang Maha Esa senantiasa memberikan berkat

pada semua yang terlibat dalam penyelesaian tesis ini dan semoga dengan

semakin sempurnanya tesis ini dapat bermanfaat bagi pengembangan ilmu

pengetahuan.

Denpasar, Agustus 2013

Penulis

viii

ABSTRAK


MENGAKIBATKAN PENINGKATAN ASUPAN MAKANAN DAN

KENAIKAN BERAT BADAN TIKUS WISTAR BETINA (RATTUS

NORVEGICUS)

Obat antipsikotik atypical semakin banyak digunakan dalam praktek klinis

karena efek samping motorik yang rendah. Olanzapine adalah contoh obat

SecondGeneration Antypsyhcotic(SGA) yang semakin popular digunakan dalam

pengobatan psikotik, gangguan bipolar dan gangguan lainnya. Sudah banyak

penelitian yang menemukan efek samping pemakaian olanzapine seperti obesitas

dan gangguan metabolik tapi masih belum jelas pengaruh dosis terhadap berat

badan dan asupan makanan.Tujuan dari penelitian ini adalah untuk melihat

pengaruh dosis olanzapine yang berbeda beda terhadap asupan makanan dan

kenaikan berat badan pada Tikus Wistar betina.

Penelitian ini adalah penelitian eksperimental dengan randomized pretest-

posttest control group design, dilakukan di laboratoryanimal Unit Bagian

Farmakologi Fakultas Kedokteran Universtas Udayana, dengan menggunakan 36

ekor tikus betina (Rattus Norvegicus) dibagi dalam 4 kelompok yaitu P0 (plasebo)

menerima aquadest, P1 menerima dosis olanzapine 0,32mg, P2 menerima dosis

olanzapine 0,16 mg olanzapine dan P3 menerima dosis 0,08 mg

olanzapine.Penelitian dilakukan selama 4 minggu diberikan olanzapine oral sekali

sehari, dilakukan penimbangan berat badan awal dan akhir serta dihitung asupan

makanannyasetiap hari.

Dari penelitian ini didapatkan rerata asupan makanan pretesttidaklah

berbeda bermakna dengan (p>0,05)dan rerata asupan makanan posttest untuk

Kelompok P0= 67,25±8,89 gram , P1 = 73,92±10,29 gram, P2 = 80,74±12,35

gram, P3=81,33±13,47 gram adalah berbeda bermakna (p<0,05). Rerata asupan

makanan pada Kelompok P2 dan P3 menunjukkan perbedaan bermakna dibanding

dengan P0 (p<0,05).Rerata berat badan sebelum perlakuan tidak berbeda

bermakna (p>0,05). Rerata berat badan setelah perlakuan didapatkan untuk

Kelompok P0 = 179,71±12,43 gram, P1 = 176,61±10,04 gram, P2187,91±12,95,

P3 = 190,70±7,26 gram adalah berbeda bermakna (p<0,05). Pengujian denganOne

way Anova dan test LSD didapatkan perbedaan bermakna pada Kelompok P2 dan

P3 dibanding P0 (p<0,05). Pemberian olanzapine pada masing masing kelompok

menunjukkan rerata berat badan yang berbeda bermakna (p<0,05) antara rerata

berat badan pretest dibanding dengan posttest.

Kesimpulan adanya peningkatan asupan makanandan kenaikan berat

badan pada tikus yang diberikan olanzapine 0,08 mg dan 0,16 mg.

Kata kunci : olanzapine, asupan makanan, berat badan, tikus betina

ix

ABSTRACT

CHRONIC ORAL ADMINISTRATION OF OLANZAPINE

INCREASEDFOODINTAKEANDWEIGHTGAIN INFEMALERATS(RATTUS

NORVEGICUS) WISTAR STRAIN

Atypical antipsychotic drugs are mostly used in clinical practice because

of the low motor side effects. Olanzapine is an example of Second Generation

Antipsychotic (SGA) drugs which are increasingly popular used in the treatment

of psychotic, bipolar disorder and other disorders. There have been many studies

that found the use of olanzapine side effects such as obesity and metabolic

disorders but it is still not clear about the dose affect on weight and food intake.

Purpose of this studyis observed the effect of different doses of olanzapine on

food intake and weight in female wistar rats..

This study was applied by a randomized pretest-posttest control group

design, conducted in Laboratory Animal Unit, Pharmacology Department,

Faculty of Medicine, Udayana University, which used 36 female rats (Rattus

Norvegicus) Wistar strain and were divided into 4 groups: P0 (placebo) was

treated with aquadest, P1 received 0.32 mg olanzapine, P2 received 0.16 mg

olanzapine, and P3 received 0.08 mg olanzapine. The study was conducted during

4 weeks by giving olanzapine once a day, weighing at the beginning and the end,

further accumulating the food intake every day.

From this study, the average of food intake in pretest group was not

significantly different (p >0.05), but the average of food intake posttest for the P0

group was 67.25±8.89 gram , P1was 73.92±10.29 gram, P2 was 80.74±12.35

gram, P3 was 81.33±13.47 gram was significantly different (p<0.05). The average

of food intake in the posttest of group P2 and P3 showed significant differences

compared to P0 (p<0.05). The average of weight before treatment was not

significantly different (p >0.05). The average of weight obtained after treatment

for group P0 was 179.71±12.43 gram, P1 was 176.61±10.04 gram, P2 was

187.91±12.95, P3 was 190.70±7.26 gram was significantly different (p<0.05). By

One way ANOVA and LSD test found significant differences at group P2 and P3

compared to the control group (p<0.05). Giving olanzapine in each group showed

an average of weight was significantly different ( p < 0.05 ) between the average

of weight in the pretest compared to posttest.

In conclusion, there was increased food intake and weight in rats given

olanzapine 0.08 mg and 0.16 mg.

Keywords : olanzapine, food intake, weight gain, female rat

x

DAFTAR ISI

Halaman

PRASYARAT GELAR.………………………………………. ii

LEMBAR PERSETUJUAN……………………………………. iii

PENETAPAN PANITIA PENGUJI……………………………. iv

UCAPAN TERIMAKASIH …………………………………….. v

ABSTRAK ……...………………………………………………. viii

ABSTRACT ……...……………………………………………….

ixDAFTAR ISI …………………………………………………….

x

DAFTAR TABEL………………………………………………. xiv

DAFTAR GAMBAR………………………………………….… xv

DAFTAR ARTI LAMBANG, SINGKATAN DAN ISTILAH…. xvi

DAFTAR LAMPIRAN ………………………………………... xviii

BAB I PENDAHULUAN ………….…………………………...... 1

1.1.Latar Belakang ……………….……..............……........…................. 1

1.2.Rumusan Masalah ……………………………….............................. 4

1.3.Tujuan Penelitian ………………………………..........................…. 5

1.4.Manfaat Penelitian ………………………............………...........….. 6

BAB II KAJIAN PUSTAKA …………………………….......…. 7

2.1. Asupan Makanan dan Peningkatan Berat Badan ......……….. 7

2.2. Olanzapine ……………………………………….……….… 14

xi

2.3. Olanzapine Meningkatan Asupan ………………….……….. 17

2.4. Hewan Coba Tikus Wistar .......................................….….....….... 20

BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS … 22

3.1 Kerangka Berpikir ……………………………....…………... 22

3.2 Kerangka Konsep dan Variabel……………….....…….…......... 23

3.3 Hipotesis Penelitian ………………………………………… 23

BAB IV METODE PENELITIAN ……………………………. 25

4.1. Rancangan Penelitian …………………………..……………. 25

4.2. Tempat, Lokasi dan Waktu Penelitian....................................... 26

4.3. Populasi dan Sampel ...……………………..…….…….……. 27

4.3.1 Populasi Penelitian ……………………………....…..… 27

4.3.2 Kriteria Inklusi, Eksklusi dan Drop out .......................... 27

4.3.3 Jumlah Sampel ..………………………………...…..…. 28

4.3.4 Teknik Penentuan Sampel …………………............….. 29

4.4. Perhitungan Dosis Olanzapine ……………………..………… 29

4.5. Variabel dan Definisi Operasional .……………………….….. 30

4.5.1 Identifikasi Variabel …………………......…………. 30

4.5.2 Definisi Operasional …………………….........…..….. 31

4.6. Bahan dan InstrumenPenelitian …………………..…………. 32

4.7. Pemeliharaan Hewan Uji ……………………………….……. 33

4.8. Prosedur Penelitian …………………………………………. 33

xii

4.9. Alur Penelitian ……………………………………….………. 35

4.10.Analisis Data…..……………………………………………… 35

BAB V HASIL PENELITIAN …………..………………………. 37

5.1. Uji Normalitas Data …………….……..………….....…............ 37

5.2. Uji Homogenitas Data antar Kelompok...................................... 37

5.3.Uji Perbandingan Asupan Makanan …………………....……. 39

5.3.1.Analisis Asupan Makanan Sebelum Perlakuan.…............. 39

5.3.2.Analisis Asupan Makanan SesudahPerlakuan ….............. 39

5.3.3. Analisi Asupan Makanan dalam Kelompok……............... 42

5.4. Uji Perbandingan Berat Badan…………….................................. 43

5.4.1Analisis Berat Badan Sebelum Perlakuan............................... 43

5.4.2Analisis Berat Badan Sesudah Perlakuan................................. 44

5.4.3Analisis Kenaikan Berat Badan............................................... 45

5.4.4Analisis Berat Badan dalam Kelompok................................. 48

BAB VIPEMBAHASAN ……….….……..………………………. 49

6.1. Subjek Penelitian .……………………….……….......…………. 49

6.2.Pengaruh Olanzapine terhadap Asupan Makanan .…….........…... 50

6.3. Pengaruh Olanzapine terhadap Kenaikan Berat Badan................ 53

BAB VII SIMPULAN DAN SARAN….………..…………………. 57

xiii

7.1 Simpulan ………………………………………….......................... 57

7.2 Saran ………………….…………………………........…………… 57

DAFTAR PUSTAKA ………………..……………………..………... 58

LAMPIRAN ……………………….……………………..…….….... 64

xiv

DAFTAR TABEL

Halaman

Tabel 2.1 Klasifikasi Berat Badan Lebih dan Obesitas Menurut ...... 7

Tabel 2.2 Beberapa Peptida yang Mempengaruhi Otak untuk….…. 11

Tabel 2.3 Data Biologi Tikus .......................................................... 21

Tabel 5.1 Hasil Uji Normalitas Data Berat Badan Pre dan Post, dan

Asupan MakananMasing-masing Kelompok.................... 38

Tabel 5.2 Hasil Uji Homogenitas antar Kelompok Data Berat Badan

Tikus Pre dan Post, dan Jumlah Asupan Makanan

Sebelum dan Sesudah Perlakuan ..................................... 38

Tabel 5.3 RerataAsupan Makanan antar Kelompok Sebelum

DiberikanPerlakuan.......................................................... 39

Tabel 5.4 RerataAsupan Makanan antar Kelompok Sesudah

Diberikan Perlakuan……….............................................. 40

Tabel 5.5Analisis Komparasi Asupan Makanan Sesudah Perlakuan... 41

Tabel 5.6 Analisis Asupan Makanandalam Kelompok................... 42

Tabel 5.7RerataBerat Badan antar Kelompok Sebelum Diberikan

Perlakuan........................................................................... 44

Tabel 5.8RerataBerat Badan antar Kelompok Sesudah Diberikan

Perlakuan........................................................................ 45

Tabel 5.9Rerata Kenaikan Berat Badan antar Kelompok

Sesudah Diberikan Perlakuan............................................ 46

Tabel 5.10 Analisis Komparasi Kenaikan Berat Badan

Sesudah Perlakuan antar Kelompok…............................. 47

xv

DAFTAR GAMBAR

Halaman

Gambar 2.1 Keseimbangan Energi ........................................................ 8

Gambar 2.2 Faktor-faktor yang Mempengaruhi Asupan Makanan …... 12

Gambar 2.3 Rumus Bangun Olanzapine………….…….……………... 15

Gambar 2.4 Ikon Farmakologi Olanzapine……..……………………… 16

Gambar 3.1 Kerangka Berpikir ............................................................. 22

Gambar 3.2 Kerangka Konsep dan Variabel........................................... 23

Gambar 4.1 Rancangan Penelitian………………….……….………… 25

Gambar 4.2 Alur Penelitian ………………………………….…………. 35

Gambar 5.1 Asupan Makanan antara Sebelum dan Sesudah

Perlakuan pada Masing-masing Kelompok …….…………. 43

Gambar 5.2Rerata Kenaikan Berat Badan pada Masing-masing Kelompok

Sesudah Perlakuan ............................................................ 48

xvi

DAFTAR ARTI LAMBANG, SINGKATAN,DANISTILAH

SINGKATAN

AGRP : Agouti-related peptide

APG I : Antipsikotik Generasi Pertama

APG II : Antipsikotik Generasi Kedua

BB : Berat badan

CART : Cocaine and Amphetamine-Related Transcript

D : Dopamin

EPS : Ekstrapyramidal symptoms

FGA : First Generation Antipsychotic

GABAa : Gamma-aminobutyric acid

Gr : Gram

H : Histamin

HL : Hipotalamus lateral

HVM : Hipotalamus ventromedial

HT : Hydroxytryptamine

IASO : International Association for The Study of Obesity

IMT : Indeks Masa Tubuh

IOTF : International Obesity Task Force

Kg : Kilogram

LSD : Least Significant Difference-test

M : Muskarinik

m2

: Meter kuadrat

MCH : Melanin Concentracting Hormone

mg : Miligram

MSH : Melanocyte stimulating hormone

Ml : Milimeter

xvii

NPY : Neuro Polipeptide Y

POMC : Proopiomelanocortin

PYY : Peptida YY

SDA : Serotonin Dopamin Antagonis

SGA : Second Generation Antipsyhcotic

WHO : World Health Organization

WPR : Western Pacific Region

LAMBANG

α : Alpha

β : Beta

< : Menunjukkan bahwa konsrain sebelah kiri lebih rendah

dibandingkan dengan konsrain sebelah kanan

≥ : Menunjukkan bahwa konsrain sebelah kiri lebih tinggi atau

sama dibandingkan dengan konsrain sebelah kanan

xviii

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1.Perbandingan Data Penelitian yang Telah Dilakukan (Cooper dkk.,

2005), (Choi dkk.,2007) dan (Raskind dkk., 2007).

Lampiran 2. Konversi Perhitungan Dosis untuk Beberapa Jenis Hewan

danManusia.

Lampiran 3. Lembaran Pencatatan Tikus

Lampiran 4. Uji Normalitas Data Asupan makanan, Berat Badan Sebelum dan

Sesudah Perlakuan

Lampiran 5. Uji Homogenitas Data Asupan Makanan, Berat Badan Sebelum dan

Sesudah Perlakuan

Lampiran 6. Data descriptives dan Uji One Way Anova Asupan Makanan, Berat

Badan Sebelum dan Sesudah Perlakuan

Lampiran 7. Uji t-pairedantara Asupan Makanan Minggu Pertama dengan

Minggu Terakhir Masing-masing Kelompok

Lampiran 8. Uji t-paired antara Berat Badan Pre dengan Post Masing-

masingKelompok

Lampiran9. Lembaran Ethical Clearance

Lampiran 10. Foto foto Penelitian

1

BAB I

PENDAHULUAN

Latar Belakang Masalah

Dahuludianggap penderita gangguan mental seperti skizofrenia sama

sekali tidak bisa ditolong. Mereka diasingkan dan dipisahkan dari masyarakat.

Penemuan obat antipsikotik telah mendorong revolusi dalam pengobatan

penderita gangguan jiwa. Dengan obat antipsikotik gangguan jiwa bisa diredam

hingga si penderita bisa menjalani hidup secara normal.

Ada dua kelompok obat-obatan untuk gangguan skizofrenia yaitu

golongan obat generasi pertama(First Generation Antipsychotic/ FGA) dan

golongan generasi kedua (Second Generation Antipsychotic/ SGA) (Marderdkk.,

2009).Meskipun masih dalam perdebatan,tapiSGAdiyakini lebih superior atau

memiliki keunggulan dibandingkan FGAdalam menanggulangi gejala

gejalanegatif skizofrenia, kemunduran kognitif, pencegahan relaps dan

memperbaiki kualitas hidup, tapi yang pasti SGA lebih sedikitmenimbulkan efek

samping ekstrapiramidal dan tardive diskinesia (Tajima dkk., 2009). Terlepas dari

keuntungan yang didapat, sebaliknya efek samping seperti peningkatan berat

badan, hiperglikemi dan dislipidemia masih selalu perlu diobservasi bagi

penderita yang menggunakan atipikal antipsikotik (Meltzerc dkk., 2008).Ada 80%

pasien yang bertambah berat badan selama penggunaan antipsikotik dan lebih

kurang 30%-nya berkembang menjadi obesitas (Seeman,2008).Olanzapine

2

dan clozapine palingnyata menimbulkan penambahan berat badan sampai

obesitas dan gangguanmetabolik (Marder dkk., 2009).Konsekuensi ini terhadap

kesehatan sangat bervariasi mulai dari kematian prematur sampai kualitas hidup

yang rendah dengan resiko berbagai penyakit (Stahl, 2008 ; Soegih, 2009).

Susman (2009), melaporkan olanzapine paling tinggi menyebabkan

peningkatan berat badan dalam fase pertama pengobatanskizofrenia. Serupa

dengan laporan dari Krakowski dkk.(2009), olanzapine lebih tinggi meningkatkan

berat badan dibanding clozapine.Rata-rata olanzapine menaikan berat badan 2,3kg

perbulan dan clozapine 1,7 kg perbulan, terutama dalam minggu pertama sampai

enam bulan pengobatan dan biasanya menetap sesudah dua tahun pengobatan

(Shrivastava dan Johnston, 2010).

Efek samping olanzapine dalam menimbulkan obesitas masih belum

dapat dijelaskan dengan pasti (Fell dkk.,2008).Diduga peranan antagonis5HT2C

(anti serotonin)dan antagonis H1 (anti histamin) yang dimiliki oleh obat

olanzapine terlibat(Albaugh dkk.,2006).Padapenelitian hewan menunjukkan

bahwa obat clozapine dan olanzapine memiliki efek langsung pada neuron yang

mengandung NPY (Neuro Polipeptida Y) di hipotalamus yang akan merangsang

nafsu makan, meningkatkan asupan makanan dan membuat kenaikan berat badan.

Sebaliknya regulasi tubuh terhadapkenaikan berat badan / lemak akan

mengeluarkan hormon leptin /anorexigenic lainnya sebagai salah satukontrol

asupan makanan (Reynold, 2006). Peningkatan kadar leptin tersebut tidaklah

efektif menurunkan asupan makanan sehingga terjadi peningkatan berat badan

(Popovic dkk., 2007). Blokade histamin juga diduga berperanan

3

dalammeningkatkan berat badan melalui terhambatnya rasa kenyang dan akhirnya

meningkatkan asupan makanan (Marderdkk., 2009).

Penelitian olanzapine dengan dosis 1mg,2mg dan 4 mg/kg melalui injeksi

peritoneal padatikus galur Wistarselama 20 hari (Cooper dkk.,2005), dengan dosis

5mg/kg/ hari lewat intracutaneus selama 11 hari pada galur tikus Sprague Dawley

betina (Choi dkk.,2007), dan penelitian dengan menambah olanzapine di

minuman galur tikus Sprague Dawley betina dengan rata rata dosis 2 mg /kg /hari

(Raskind dkk., 2007) memberikan hasil yang berbeda (lampiran 2) terhadap

jumlah asupan makanan dan kenaikan berat badan.

Penelitian Nemeroff (1997), rata-rata kenaikan berat badan pada manusia

dalam satu tahun pengobatan dengan olanzapine dosis 12,5-17,5 mg adalah 12 kg.

Untuk dosis 5-10 mg terjadi peningkatan berat badan 15,5 kg (Zipursky dkk.,

2005) dan dosis 1 mg perhari olanzapine terjadi kenaikan berat badan 3 kg

(Nemeroff, 1997). Penelitian Jain (2006) melaporkan adanya penambahan berat

badan yang tidak bermakna dengan bertambahnya dosis olanzapine 5mg, 10mg

dan 15 mg. Laporan dari Drugs.com (2010) dengan dosisolanzapine yang berbeda

10mg, 20mg dan 40mg didapatkan rata rata kenaikan berat badan yang berbeda

bermakna.

Penelitian Nemeroff (1997) dan laporan dari Drugs.com (2010),

menyatakan ada hubungan antara kenaikan berat badan pada manusia dengan

besarnya dosis olanzapine. Tetapi penelitian Jain dkk. (2006) melaporkan adanya

penambahan berat badan yang tidak bermakna dengan bertambahnya dosis

olanzapine.

4

Masih adanya pro-kontra hubungan antara besarnya dosis dengan kenaikan

berat badan serta belum ada satu kesepakatan dalam menentukan bagaimana

mekanisme penambahan berat badan sampai dengan obesitas dapat diterangkan

dengan jelas. Maka penelitian sekarang ini menggunakandosis olanzapine oral

secara kronis yang berbeda-bedauntuk melihat jumlah asupan makanan dan

kenaikan berat badanpada hewan coba tikus betina (Rattus Norvegicus). Yang

membedakan dengan penelitian sebelumnya adalah dosis yang digunakan

sekarang dengan menggunakandosis manusiayangdikonversi kedosis tikus serta

lamanya pemberian olanzapine oral selama 28 hari.

1.2 Rumusan Masalah

Berdasakan latar belakang masalah diatas maka didapat rumusan masalah

sebagai berikut :

1. Apakah pemberian olanzapine oral secara kronis dengan dosis

0,32mgdapat meningkatkan asupan makanan pada tikus betina ?

2. Apakah pemberian olanzapine oral secara kronis dengan dosis 0,16mg

dapat meningkatkan asupan makanan pada tikus betina ?


dapat meningkatkan asupan makanan pada tikus betina ?

4. Apakah pemberian olanzapine oral secara kronis dengan dosis

0,32mgdapat menaikan berat badan tikus betina ?


dapat menaikan berat badan tikus betina ?

5


dapat menaikan berat badan tikus betina ?

1.3 Tujuan Penelitian

1.3.1 Tujuan Penelitian Umum.

1. Untuk melihat efek samping penggunaanobat olanzapine dalam hal

respon terhadap asupan makanan dan kenaikan berat badan tikus betina.

1.3.2 Tujuan Penelitian Khusus

1. Untuk mengetahui peningkatan asupan makanan tikus betina setelah

diberi 0,32 mg olanzapine oral secara kronis.





4. Untuk mengetahui kenaikan berat badan tikus betina setelah diberi 0,32

mg olanzapine oral secara kronis.





6

1.4 Manfaat Penelitian

Manfaat Akademik

1. Untuk menambah pengetahuan dan pemahaman tentang peningkatan berat

badan dan asupan makanan akibat pemakaian olanzapine oral

2. Sebagai data awal untuk dilakukan penelitian-penelitian lebih lanjut

mengenai teori terjadinya peningkatan berat badan

Manfaat Praktis

1. Lebih memperhatikan dalam menaikan dosis obat olanzapine agar dapat

menekankenaikan berat badan sehingga mengurangi risiko penyakit dan

meningkatkan kualitas hidup pasien.

7

BAB II

KAJIAN PUSTAKA

2.1Asupan Makanan dan Peningkatan Berat Badan

Obesitas didefinisikan sebagai suatu keadaan dengan akumulasi lemak

yang tidak normal atau berlebihan di jaringan adiposa sehingga dapat

mengganggu kesehatan. Indikator yang paling sering digunakan dan praktis untuk

mengukur berat badan lebih atau obes pada orang dewasa adalah IMT (Indeks

Masa Tubuh). IMT diukur dengan berat badan dalam kg (kilogram) dibagi tinggi

badan dalam meter kuadrat (m2) (Sugondo, 2007).

Tabel 2.1

Klasifikasi Berat Badan Lebih dan Obesitas Menurut Kriteria Asia Pasifik

(sumber : WHO-WPR/IASO/IOTF, 2000)

Klasifikasi IMT

Berat badan kurang

Berat badan normal

Berat badan lebih

Berisiko

Obes I

Obes II

< 18,5

18,5 -22,9

≥23

23 -24,9

25 – 29,9

≥ 30

8

Klasifikasi yang ditetapkan WHO (World Health Organization ) nilai 30

kg/m2 dikatakan sebagai obesitas dan nilai IMT 25-29,9 kg/m

2 sebagai pra-obes

atau berat badan lebih. Karena ada perbedaan dalam etnik di Asia (termasuk di

dalamnya Indonesia) maka kriteria untuk wilayah Asia –Pasifik nilai IMT-nya

sedikit berbeda seperti pada tabel 2.1. IMT lebih atau sama dengan 23 sudah

dikelompokkan kedalam berat badan lebih (Sugondo, 2007).

Obesitas adalah suatu penyakit multifaktorial yang secara umum berkaitan

dengan keseimbangan energi di dalam tubuh. Keseimbangan energi ditentukan

oleh asupan energi yang berasal dari asupan makanan yaitu karbohidrat, lemak

dan protein serta kebutuhan energi yang ditentukan oleh kebutuhan energi basal,

aktivitas fisik dan thermic effect of food yaitu energi yang diperlukan untuk

mengolah zat gizi menjadi energi (Meutia,2005;Nugraha,2009).

Gambar 2.1 Keseimbangan Energi (Nugraha,2009)

Regulasi keseimbangan energi ini dipengaruhi oleh banyak faktor, jika

disederhanakan maka dapat dikelompokkan menjadi faktor genetik, lifestyle/

lingkungan, aktivitas, obat-obatan, regulasi fisiologis dan metabolisme dari

tubuh(Nugraha,2009).

9

Gen merupakan faktor yang penting dalam berbagai kasus obesitas dan

cenderung diturunkan sehingga diduga memiliki penyebab genetik. Penelitian

terbaru menunjukkan bahwa rata-rata faktor genetik memberikan pengaruh

sebesar 30% (Nugraha, 2009), bahkan 45-75% terhadap berat badan

seseorang(Farooqi dan O’Rahilly, 2007).

Kurangnya aktivitas fisik juga merupakan salah satu penyebab utama dari

penambahan berat badan. Orang-orang yang tidak aktif mengeluarkan lebih

sedikit kalori dan bila ditambah dengan faktor lingkungan / lifestyle, termasuk

perilaku / pola gaya hidup seseorang yang cenderung mengkonsumsi makanan

kaya lemak serta tidak melakukan aktivitas fisik yang seimbang, akan mengalami

obesitas (Guyton dan Hall, 2006).

Regulasi fisiologis dan metabolisme keseimbangan energi di dalam tubuh

diatur oleh otak terutama hipotalamus dan oleh organ lain diluar otak seperti

saluran cerna, jaringan adiposa /lemak dan lain lain. Dua bagian dari hipotalamus

yang mempengaruhi pengaturan asupan makan yaitu hipotalamus lateral (HL)

yang membangkitkan nafsu makan dan hipotalamus ventromedial (HVM) yang

bertugas menurunkan nafsu makan atau sebagai pusat kenyang.Dari hasil

penelitian didapatkan bahwa bila HL rusak/hancur maka individu menolak untuk

makan atau minum dan akan mati kecuali bila dipaksa diberi makan dan minum

(diberi infus). Sedangkan bila kerusakan terjadi pada bagian HVM maka

seseorang akan menjadi rakus dan kegemukan. Sebaliknya rangsangan pada HVM

akan menimbulkan rasa kenyang.Beberapa nukleus yang terlibat dalam asupan

makanan adalah nukleus paraventrikular, nukleus dorsomedial dan nukleus

10

arkuatus(Dzielak, 2006). Terdapat banyak interaksi kimiawi antar neuron di

hipotalamus, amigdala dan prefrontal cortex secara bersama-sama

mengkoordinasi berbagai proses yang mengatur perilaku makan dan persepsi rasa

kenyang (Guyton dan Hall, 2006).

Hipotalamus akan menerima sinyal (input) dari lingkungan dalam bentuk

suara, bau ataupun rasa kecap ( sinyal dari kortek serebri ) dan dari dalam tubuh

lain seperti saluran pencernaan,zat nutrisi dalam darah dan jaringan lemak. Sinyal

yang diterima dalam bentuk sinyal neural dan humoral yang selanjutnya otak akan

memberikan respon dalam bentuk menghambat atau mengaktivasimotor

system(Nugraha,2009).

Terdapat dua jenis neuron di nukleus arkuatus yang sangat penting sebagai

pengatur nafsu makan dan pengeluaran energi (gambar 2.2). (1) neuron

proopiomelanocortin (POMC) yang memproduksi α-melanocyte stimulating

hormone (α-MSH) bersama dengan cocaine and amphetamine-related transcript

(CART). Aktivasi neuron POMC ini akan melepaskan α-MSH yang kemudian

bekerja pada reseptor melanokortin terutama di nucleus paraventrikular dan

meningkatkan produksi corticotrophin-releasing hormone yang akan mengurangi

asupan makanan dan juga meningkatkan pengeluaran energimelalui aktivasi jaras

saraf yang berjalan menuju nukleus traktus solitarius (gambar2.2). (2) neuron

yang memproduksi zat oreksigenik yaitu NPY dan agouti-related peptida

(AGRP). NPY dilepaskan dari neuron oreksigenik bila energi tubuh rendah yang

akan merangsang nafsu makan, pada saat bersamaan juga mengurangi aktivitas

neuron POMC sehingga akan merangsang nafsu makan lebih lanjut. AGRP yang

11

dilepaskan dari neuron oreksigenik merupakan antagonis terhadap reseptor dari

melanokortin sehingga menghambat pengaruh α-MSH dan akhirnya

meningkatkan perilaku makandan menurunkan aktivasi nukleus traktus solitarius

(Sherwood, 2007).

Telah diketahui beberapa peptida yang langsung atau tidak langsung

mempengaruhi otak untuk meningkatkan atau menurunkan asupan makanan(tabel

2.2).

Tabel 2.2

Beberapa Peptida yang Mempengaruhi Pusat Makan dan Pusat Kenyang di

Hipotalamus (Dzielak, 2006)

Meningkatkan asupan makanan Menurunkan asupan makanan

Neuro Polipeptida Y

Agouti-related peptide (AGRP)

Melanin-concentracting

hormone(MCH)

Orexin A dan B

Endorphin

Ghrelin

Kortisol

α- Melanocyte stimulating hormone

Corticotropin-releasing hormone

Kolesistokinin

Cocaine amphetamine-regulating

transcript(CART)

Leptin

Serotonin

Peptida YY (PYY)

Berikut beberapa cara kerja peptida dengan sinyal umpan balik untuk

pengaturan asupan makanan.

Ghrelin merupakan suatu hormon yang dilepaskan terutama oleh lambung

yang meningkat sesaat sebelum makan atau dalam keadaan puasa dan menurun

12

drastis setelah makan. Pengeluaran homon ini mengisyaratkan ke otak untuk

meningkatkan asupan makanan / merangsang perilaku makan (Barrett, 2009).

Gambar 2.2 Faktor-faktor yang Mempengaruhi Asupan Makanan

(Sherwood, 2007)

CCK = Cholecystokinin

LHA = Lateral Hipotalamus Area

NPY = Neuropeptide Y

NTS =Nucleus Tractus Solitarius

PIMC = Pro-olomelancortin

PYY = Peptide YY

PVN = Paraventricular nucleus

13

Efek kadar gula darah yang tinggi atau insulin akan mengaktifkan pusat

kenyang di VHM dan juga secara bersamaan akan menekan pusat lapar sehingga

mengurangi asupan makanan. Sebaliknya bila kadar gula darah yang rendah akan

membangkitkan rangsangan pada pusat lapar (Barrett, 2009).

Peptida YY (PYY) dikeluarkan terutama oleh ileum dan kolon , kadar

tertinggi tercapai dalam waktu 1 sampai 2 jam setelah makan. Kadar PYY ini

akan lebih tinggi bila mengkonsumsi makanan berlemak dan diduga berefek untuk

mengurangi asupan makanan (Barrett, 2009).

Kolesistokinin dikeluarkan oleh duodenum terutama sebagai respon

terhadap lemak yang masuk ke duodenum yang berguna untuk menekan atau

mengurangi perilaku makan lebih lanjut (Guyton dan Hall, 2006).

Makanan / zat gizi yang masuk ke dalam tubuh akan dimetabolisme

menjadi energi atau zat lainnya seperti protein atau disimpan sebagai cadangan

(lemak) di sel adiposa. Penumpukan lemak yang berlebihan ini akan

menimbulkan obesitas (Dzielak, 2006). Tubuh memilikiregulasi fisiologisuntuk

tetap memelihara berat badan yang stabil dengan mengeluarkan leptin. Leptin

dikeluarkan oleh jaringan adiposa, semakin bertambah jaringan adiposa semakin

banyak leptin yang dikeluarkan dengan maksuduntuk menurunkan asupan

makanan dan meningkatkan metabolisme gula dan lemak di perifer

(Mutalib,2005).Leptinbekerja di hipotalamus bagian ventromedialakan berikatan

dengan reseptor neural yang akan menekan kadar NP Y(Meutia,2005). Sebaliknya

leptin juga meningkatkan peptida penekan nafsu makan seperti α- Melanocyte

14

stimulating hormone dan Corticotropin-releasing hormonesehingga menurunkan

asupan makanan (Jin, 2008).

Pengaturan asupan makanan lain seperti dari reganggan saluran cerna yang

berisi makanan terutama lambung dan duodenum, sinyal inhibisi yang teregang

ini akan dihantarkan melalui nervus vagus untuk menekan pusat makan, sehingga

nafsu makan akan berkurang. Ada dugaan reseptor di mulut yang dapat

“mengukur” makanan sewaktu makanan tersebut memasuki mulut dan bila

makanan dalam jumlah tertentu sudah masuk ke dalam mulut, maka pusat makan

di hipotalamus akan dihambat (Guyton dan Hall, 2006).

2.2 Olanzapine

Ada dua kelompok obat antipsikotik yaitu Antipsikotik Generasi Pertama

(APG I / First Generation Antipsychotic/ FGA / golongan tipikal / konvensional

dan Antipsikotik Generasi Kedua/ APG II / Second Generation Antipsychotic/

SGA / Serotonin Dopamin Antagonis / SDA /golongan atipikal / novel )(Sadock,

dan Sadock, 2007). Kelompok SGA mempunyai mekanisme kerja melalui

interaksi antara antagonis serotonin dan dopamin, hal ini berbeda dengan

Kelompok FGA sehingga efek samping EPS (ekstra pyramidal sindrom) lebih

rendah dan sangat efektif untuk mengatasi symptom negatif (Sinaga,2007).

Olanzapine termasuk dalam SGA bersama dengan clozapine, risperidon,

quetiapine, zotepine, ziprasidone, aripiprazole ( Meltzerc dkk., 2008). Masing

masing obat dalam Kelompok SGA memiliki efek yang berbeda sesuai

15

Gambar 2.3 Rumus Bangun Olanzapine (Baldessarini dan Tarazi, 2006 )

dengan efek farmakologi yang dikandung oleh masing masing obat yang juga

berbeda (Sthal, 2008). Olanzapine termasuk kelompok thienobenzodiazepine dan

derivat dari clozapine, memiliki efek sedasi yang lebih ringan dibanding clozapine

(Sadock dan Sadock, 2007).

Absorbsi olanzapine tidak dipengaruhi oleh makanan, kadar puncak dalam

darah dicapai dalam waktu 5-6 jam setelah pemberian per-oral, 15-45 menit

setelah injeksi intra muscular. Waktu paruhnya 30 jam berkisar antara 21-54 jam

sehingga pemberian cukup satu kali perhari (Baldessarini dan Tarazi,

2006).Metabolisme terjadi di hati oleh cytochroom P450 CYP 1A2 dan 2D6.

Metabolisme akan meningkat pada penderita yang merokok dan menurun bila

diberikan bersama anti depresan fluvoxamine atau antibiotik ciprofloxacin (Stahl,

2008).

N

N

N

N CH3

CH3

S

H

16

Gambar 2.4 Ikon Farmakologi Olanzapine(Sthal, 2008)

Obat olanzapine memiliki lebih dari 11 sifatreseptor tempat kerja (Stahl,

2008). Merupakan antagonis monoaminergik selektif yang mempunyai afinitas

yang kuat terhadap reseptor dopamine (D1-D4), antagonis 5HT2C, 5HT2A,

antagonis H1 dan antagonis α1 adrenergik. Afinitas sedang dengan reseptor

kolinergik muskarinik (M1-5) dan 5HT3. Berikatan lemah dengan reseptor

GABAa, benzodiazepine dan β adrenergic (Sinaga, 2007). Dari semua reseptor

yang diduduki oleh olanzapine ini belum bisa dipastikan dengan tepat mana yang

sungguh sungguh menimbulkan efek samping peningkatan berat badan. Diduga

beberapa saja dari reseptor ini seperti 5HT2C dan H1 yang berhubungan kuat

dengan terjadinya peningkatan berat badan (Stahl, 2008).

Olanzapine mempunyai rentang dosis 10-30 mg dan rata-rata pemakaian

10-20 mg perhari (Meltzerc dkk., 2008). Ada kalanya dosis olanzapine digunakan

lebih tinggi karena dihubungkan dengan efek terapi yang semakin besar untuk

memperbaiki gejala klinis dibandingkan dengan dosis yang sedang atau dosis

yang rendah (Stahl, 2008).Dosis 30-40 mg diperlukan untuk terapi pasien- pasien

yang resisten. Olanzapine secara umum sering tidak menyebabkan peningkatan

17

prolaktin dan kurang menimbulkan gejala ekstra pyramidal (Sadock dan Sadock,

2007).Olanzapine diindikasikan efektif untuk pengobatan psikosis pada

skizofrenia dan bipolar disorder (Mathews danMuzina,2007).Selain untuk

skizofreniadan gangguan bipolar juga dapat digunakan untuk depresi yang

resisten (Stahl, 2008).

Brixner dkk., (2006) melaporkan bahwa olanzapine memiliki efek

penambahan berat badan / obesitas pada manusia yang paling menonjol dalam

Kelompok SGA. Krakowski dkk.( 2009 ) juga melaporkan olanzapine lebih besar

meningkatkan berat badan dibanding clozapine dan haloperidol. Penelitian

membandingkan dosis tinggi olanzapine dengan clozapine (34mg dengan 564 mg)

dilaporkan bahwa olanzapine lebih bermakna meningkatkan berat badan

dibanding clozapine (5,6kg±2,0kg ) sesudah 6 bulan pengobatan (Meltzera dkk.,

2008).Penelitian lain memperlihatkan penambahan berat badan 9,2kg dalam 12

minggu pertama pemakaian olanzapine dengan dosis 5-20mg. Sesudah

pengobatan 52 minggu berat badan bertambah 15,5kg, dan mendatar setelah 2

tahun pengobatan mencapai 15,4kg (Zipursky dkk., 2005).Belum diketahui

dengan jelas bagaimana mekanisme olanzapine meningkatkan berat badan, tetapi

faktor genetik, lifestyle dan regulasi tubuh, sertasifatyang dimiliki olanzapine

seperti antagonis 5HT2C dan antagonis H1 ikut terlibat dalam peningkatan berat

badan(Davoodi dkk., 2009 ;Mathews dan Muzina,2007).

2.3 Olanzapine Meningkatkan Asupan Makanan dan Berat Badan

Mekanisme penggunaan antipsikotik menyebabkan peningkatan berat

18

badan tidak sepenuhnya dimengerti. Secara umum diketahui bahwa terdapat

beberapa mekanisme terjadinya peningkatan berat badan yang disebabkan karena

pemberian olanzapinemeskipun belum dapat dijelaskan secara pasti (Shrivastava

dan Johnston, 2010). Adanya afinitas obat ini terhadap beberapa neurotransmiter

memberikan beberapa pandangan (Kirk dkk., 2009). Olanzapine yang dapat

berikatan dengan reseptor antagonis 5HT2C dan antihistamin H1, diduga berperan

dalam merangsang nafsu makan di hipotalamus lateral, meskipun mekanisme

pastinya belum jelas (Albaugh dkk.,2006). Bila obat antipsikotik mempunyai

antagonis rendah terhadap 5HT2C dan H1 maka akan memberikan sedikit

penambahan berat badan. Meskipun hal ini tidak konsisten, tapi kedua

neurotransmiter tersebut terlibat dalam mengontrol asupan makanan dan berat

badan. Hal ini diduga mungkin ada reseptor lain yang mengaktifkan sistem

tersebut (Kirkdkk., 2009). Diduga AMP-kinase ikut terlibat dalam sistem tersebut

(Metzerb, 2007). Antagonis 5HT2C ini diduga kuat memiliki efek langsung pada

neuron yang mengandung NPY di hipotalamus yang kemudian akan

meningkatkan asupan makanan dan bila berlanjut terus akan terjadi penumpukan

lemak dan peningkatan berat badan(Stahl, 2008).

Antagonis H1 juga memberikan efek sedasi yang membuat aktivitas

semakin berkurang (energi yang dikeluarkan sedikit) yang mengarah ke

peningkatan berat badan (Stahl, 2008). Tetapi Albaught dkk. (2006)melaporkan

bahwa peningkatan berat badan oleh olanzapinelebih dihubungkan dengan

peningkatan asupan makanan daripada perubahan dalam basal energy

expenditure. AntagonisH1 ini juga akan membuat terganggunya signal rasa

19

kenyang atau menurunkan rasa kenyang yang juga akan menambah asupan

makanan (Stahl, 2008). Dilaporkan lebih banyak terdapat antagonis H1 saat

pemeriksaan di hipotalamus pada pemberian olanzapine dibanding dengan obat

Kelompok FGA. Hal inijuga dihubungkan dengan semakin meningkatnya jumlah

makanan yang dimakan sehinggaakan membuat peningkatan berat badan (Deng

dkk.,2009). Kim dkk. (2007) memperlihatkan bahwa antagonis H1 di hipotalamus

akan mengaktifkan hipotalamic AMP-Kinase yang bersifat sebagai orexigenic.

Semakin besar efek antagonis H1 maka semakin meningkat pengaktifan AMP-

Kinase dan semakin bersifat orexigenic.

Antagonis dopamin (D2), noradrenergic α-2 pada olanzapine diduga juga

bekerja di hipotalamus dalam meningkatkan perilaku makan dan berkorelasi

dengan orexigenic dalam meningkatkan berat badan. Penelitian akhir akhir ini

menduga peningkatan nafsu makan lebih banyak mengarah melalui antagonis H1

dan AMP-kinase (Kim dkk.,2007).

Ada lagi dugaan mekanisme lain yang mendasari terjadinya peningkatan

berat badan yang disebabkan oleh penggunaan antipsikotik difokuskan pada efek

antipsikotik terhadap regulator hormon peptidayang mengontrol metabolisme,

meliputi leptin, ghrelin dan adiponektin (Shrivastava dan Johnston,

2010).Meningkatnya kadar leptin dan menurunnya kadar ghrelin dihubungkan

dengan penambahan berat badan karena penggunaan olanzapine (Hosojima

dkk.,2006).Reaksi fisiologis tubuh bila cadangan lemak /jaringan adiposa

meningkat maka akan semakin banyak dikeluarkan leptin (Permana, 2007).

Olanzapine juga meningkatkan adipokine dan leptin yang diduga karena efek

20

sekunder bertambahnya jaringan adiposa (Albaugh dkk., 2006). Leptin akan

menembus sawar otak dan beraksi di hipotalamus membuat asupan makanan

menurun, pengeluaran energi bertambah meningkatkan metabolisme gula dan

lemak. Tetapi bertambahnya kadar leptin ini tidak efektif untuk menurunkan

asupan makanan sehingga terjadi peningkatan berat badan ( Popovic dkk., 2007)

dan mungkin diduga adanya predisposisi faktor genetik juga berperanan (Albaugh

dkk.,2006).

Suatu meta-analisis oleh Jin dkk.(2008) melaporkan bahwa kurang signifikannya

hubungan perubahan kadar leptin dengan penggunaan antipsikotik dan tidak

konsistennya hasil kadar ghrelin, adiponektin dan parameter metabolik lainnya

memerlukan suatu penelitian yang lebih lanjut.

2.4 Hewan Coba Tikus Wistar

Penggunaan tikus sebagai hewan coba karena tikus mempunyai kesamaan

anatomi dengan manusia dan digunakan secara luas untuk penelitian di

laboratorium. Selain itu hewan ini mudah dipelihara, mudah diamati dan tidak

gampang muntah. Bentuk tubuh Tikus Wistarlebih besar dari famili tikus

umumnya, bisa mencapai panjang 40 cm diukur dari hidung sampai ujung ekor.

Tikus jantan biasanya memiliki ukuran lebih besar dari ikus betina, berwarna agak

kecoklatan, kadang-kadang ada bercak hitam atau putih dan memiliki ekor yang

lebih panjang dari pada tubuhnya(Sugiyanto, 1995).

Klasifikasi tikus Wistar menurut (Sugiyanto, 1995) adalah sebagai berikut:

Kingdom : Animalia

21

Filum : Chordata

Kelas : Mamalia

Ordo : Rodentia

Famili : Muridae

Genus : Rattus

Spesies : Rattus Norvegicus

Tabel 2.3

Data Biologi Tikus(Smith dan Mangkoewidjojo, 1988)

DATA NILAI

Lama hidup : 2-3 tahun

Berat lahir : 5-6 gr

Umur disapih : 21 hari

Umur dewasa : 40-60 hari

Berat badan jantan dewasa : 300-400 gr

Berat badan betina dewasa : 250-300 gr

Suhu rektal : 36-39 0C

Kecepatan tumbuh : 5 gr perhari

Kebutuhan minum dewasa : ± 10 ml air/ 100gr BB perhari

Kebutuhan makan dewasa : ± 5 gr /100gr BB perhari

Umur saat dikawinkan

Jantan : 65-110 hari

Betina : 65-110 hari

Volume maksimal zat uji peroral : 5 ml

berat rata-rata 100gr

22

BAB 3

KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS

3.1 Kerangka Berpikir

Telah diuraikan dalam kajian pustaka bahwa terjadinya obesitas

disebabkan oleh multifaktorial.Olanzapine salah satu obat antipsikotik yang

memiliki efek samping dapat meningkatkan berat badan diduga bekerja melalui

rangsangan pada pusat lapar di hipotalamus lateral dan menekan pusat kenyang

sehingga meningkatkan asupan makanan melalui ikatan dengan reseptor antagonis

5HT2C. Sedangkan ikatan dengan reseptor antagonis H1 akan membuat

terganggunya signal rasa kenyang atau menekan rasa kenyang yang juga akan

menambah asupan makanan serta efek sedasi yang ditimbulkan akan membuat

keseimbangan energi bergeser ke arah yang positif. Efek kedua antagonis ini akan

membuat peningkatan berat badan.

Gambar 3.1 Kerangka Berpikir

23

3.2 Kerangka Konsepdan Variabel

Gambar 3.2 Kerangka Konsep dan Variabel

3.3 Hipotesis Penelitian

1. Pemberian olanzapine oral secara kronis dengan dosis 0,32mgdapat

meningkatkan asupan makanan pada tikus betina.

2. Pemberian olanzapine oral secara kronis dengan dosis 0,16mg dapat




4. Pemberian olanzapine oral secara kronis dengan dosis 0,32mgdapat

menaikan berat badan tikus betina.

24





.

25

BAB 4

METODE PENELITAN

4.1 Rancangan Penelitian

Penelitian ini adalahpenelitian eksperimental murni dengan

rancanganrandomized pre test -post test control group(Pocock, 2008). Secara

sistematis penelitian dapat digambarkan sebagai berikut :

Gambar 4.1 Rancangan Penelitian

Catattan:

P = Subjek populasi tikus

S = Sampel yang dirandomisasi

O1 = Observasi asupan makanan dan berat badan Kelompok Kontrol pre test

O2 = Observasi asupan makanan dan berat badan Kelompok Kontrol post test

O3 = Observasiasupan makanan dan berat badan pre testKelompok Perlakuan

26

O4 = Observasi asupan makanan dan berat badan post testKelompok Perlakuan

(dosis olanzapine 0,32 mg)

O5 = Observasi asupan makanan dan berat badan pre test Kelompok Perlakuan


(dosis olanzapin 0,16mg)

O7 = Observasi asupan makanan dan berat badan pre test Kelompok Perlakuan


(dosis olanzapine 0,08mg)

P0 = Perlakuan KelompokKontrol (plasebo)

P1 = Perlakuan kelompok yang diberi olanzapine 0,32 mg



4.2 Tempat, Lokasi dan Waktu Penelitian

4.2.1 Tempat penelitian

Penelitian ini dilaksanakan di Laboratorium Animal Unit Bagian

Farmakologi FK-Unud Denpasar, Bali, Indonesia.

4.2.2 Lokasi penelitian ini

Lokasi penelitian diFK-Unud, Jalan Panglima Sudirman Denpasar, Bali.

27

4.2.3 Waktu penelitian

Rencana penelitian ini akan berlangsung dari tanggal 20Mei 2013 hingga

17Juni 2013 dengan rincian sebagai berikut :

Lima hari untuk persiapan dan adaptasi tikus

Empat minggu untuk perlakuan penelitian pada tikus

Tiga minggu untuk analisis statistik dan penyusunan usulan kelayakan

4.3 Populasi dan Sampel Penelitian

4.3. Populasi Penelitian

Subjek penelitian adalah tikus (Rattus Norvegicus) galur Wistar yang

diperoleh dari Fakultas Kedokteran Hewan Universitas Udayana.

4.3.2 Kriteria Inklusi dan Eksklusi

Kriteria Inklusi

Tikus betina (Rattus Norvegicus) galur Wistar dewasa muda yang sehat.

Berat badan 150 - 200gram

Umur60-90 hari.

Kriteria Eksklusi:

Tikus betina yang bunting

Kriteria Drop out:

Mati.

28

4.3.3. Jumlah Sampel

Besarnya sampel tikus dihitung dengan rumus Pocock (2008) :

n = jumlah sampel.

μ1 = rerata hasil pada Kelompok post Kontrol

μ2 = rerata hasil pada Kelompok post Perlakuan

δ = simpang baku (standar deviasai) Kelompok Kontrol

α = tingkat kesalahan 1 (ditetapkan 0,05)

β = tingkat kesalahan II (ditetapakan 0,1)

ƒ(α,β) = besarnya didapat dari tabel (Pocock, 2008, tabel 9.1 pp.125). Dengan

menetapkan nilai α = 0,05 dan nilai β = 0,1 maka nilai ƒ(α,β) = 10,5

Dari penelitian awal diperoleh data simpang baku asupan makanan untuk

Kelompok Kontrol 4,6047,μ1 = 9,667 dan μ2 = 16,933 (Kartono, 2013) maka

sampel jumlah tikus :

2δ 2 (μ2-μ1) 2

2 x 4,60472

16,933– 9,667) 2

n = 8,4

29

Dari rumus diatas didapat jumlah minimal sampel tikus untuk satu

kelompok adalah 9 ekor. Dengan memperhitungkan kemungkinan drop outselama

penelitian maka jumlah tikus perkelompokditambah 2 ekor sehingga ada 11 ekor

tikus perkelompok.

4.3.4. Teknik Penentuan Sampel

Dari populasi tikus (Rattus Norvegicus) galur Wistar diadakan

pengambilan sampel tikus betinayang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi.

Dari sampel yang telah dipilih kemudian dibagi 4 kelompok secara acak

sederhana menjadi Kelompok Kontrol O1, Kelompok Perlakuan O3, Kelompok

Perlakuan O5, Kelompok Perlakuan O7, masing masing kelompok ada 11 ekor

tikus.

4.4. Perhitungan Dosis Olanzapine

Perhitungan dosis olanzapine untuk tikus dikonversi dari dosis manusia

(Kusumawati, 2000). Dosis olanzapine untuk manusia dewasa ( 0,1 mg/kg/hari –

0,4 mg/kg/hari ) 5 mg perhari sampai 20 mg perhari dapat ditingkatkan sampai

dengan 30-40 mg perhari (Sadock dan Sadock,2007).

Jika dosis untuk manusia 70 kg = 5mg olanzapine, maka untuk

Dosis tikus 200 gr = 0,018 x 5 mg = 0,09 mg

Dosis tikus 175 gr = 175/200 x 0,09 = 0,07875 mg

Jadi dosis 20 mg olanzapine pada manusia setara dengan 0,32mg pada tikus.

30

Dosis 10 mg olanzapine pada manusia setara dengan 0,16mg dan dosis 5mg

olanzapine setara dengan 0,08 mg pada tikus.

Untuk Kelompok P0 akan menerima 1 ml aquadestsehari.

Untuk Kelompok P1 akan menerima 1 x 0.32 mg olanzapine sehari dalam

volume 1 ml.

Untuk Kelompok P2 akan menerima 1 x 0,16 mg olanzapine sehari dalam

volume 1 ml.

Untuk Kelompok P3akan menerima1 x 0,08mg olanzapine seharidalam

volume 1 ml

4.5. Variabel dan Definisi Operasional

4.5.1 Identifikasi Variabel

Variabel Bebas : Obat olanzapine

Variabel Tergantung : Berat badan

Asupan makanan

Variabel Kontrol : Tikus galur Wistar

Umur tikus

Kesehatan dan lingkungan kandang

Jenis diet tikus

Jenis kelamin tikus (betina)

31

4.5.2 Definisi Operasional :

Obat olanzapine adalah obat antipsikotik dari Kelompok SGA yang dibeli

dari apotik dengan merk dagang Zyprexa.Jumlah dosis obat olanzapine

diberikan secara oral (bantuan sonde) dalam ukuran mg. Dalam penelitian

ini digunakan dosis olanzapine 20 mg, 10 mg dan 5 mg yang

dikonversikan ke hewan tikus menjadi 0,32 mg, 0,16 mg dan 0,08 mg.

Untuk Kelompok P1 tiap tikus diberi 0,32 mgsehari, untuk Kelompok P2

diberi 0,16 mg sehari dan Kelompok P3 diberi0,08 mg sehari. Dosis obat

diberikan sekali dalam sehari.

Pemberian kronis adalah lamanya waktu pemberian obat olanzapine

selama 28 hari.

Jenis diet tikus adalah jenis makanan standar yang berupa pelet tipe 594

dan pemberian minum dengan aquadestkepada tikus secara adlibitum.

Berat badan adalah angka yang ditunjukkan oleh timbangan gram saat

tikus ditimbang. Penimbangan dilakukan pada semua tikus diawal

penelitian dan kemudian dilakukan setiap minggu hingga akhir penelitian.

Asupan makanan adalah selisih berat antara berat makanan yang

diberikan dengan berat makanan sisa sehari sebelumnya. Setiap pagi

masing masing tikus akan diberi makanan seberat 25 gram sehingga

asupan makanan masing masing tikus adalah 25 gram dikurangi berat sisa

makanan sehari sebelumnya.

Strain tikus adalah dari galur Wistar

Umur adalah ditentukan dari tanggal kelahiran tikus.

32

Kesehatan dan lingkungan kandang adalah kandang pemeliharaan dengan

atap dari kawat, dilengkapi dengan tempat makan-minum. Disediakan satu

kandang untuk setiap ekornya dengan ukuran 20cm x 40 cm x 20 cm.

Suhu ruang tikus dipertahankan 20-250C, kelembaban (70%)dan

pertukaran udara yang ekstrim harus dihindari, ruangan berventilasi baik

dengan penyinaran normal. Beralaskan jerami padi yang diganti dua kali

dalam seminggu (Smith dan Mangkoewidjojo, 1988).

Jenis kelamin adalah berdasarkan pemeriksaan anatomi tikus yang

berkelamin betina.

4.6 Bahan dan Instrumen Penelitian

1. Kandang tikus, terbuat dari plastik dengan alas jerami padibeserta

kelengkapan tempat makan dan minun (Ngatidjan, 2006).

2. Timbangan elektronikmerek “Acis “ dengan kapasitas máximum 500 gram

dengan sensitivitas 0,1 gram.

3. Sarung tangan, pinset, kuas dan masker.

4. Kertas catatan asupan makanan dan berat badan tikus.

5. Tempat makan dan makanan stándar tikus.

6. Aquadest.

7. Obat tablet olanzapine (Zyprexa Zydis).

8. Syringe 1ml.

9. Kamera.

10. Gelas ukur.

33

11. Alat tulis

4.7 Pemeliharaan Hewan Uji

Tikus dipelihara dalam kandang yang berventilasi baik dan penyinaran

normal. Satu kandang berisikan satu ekor tikus dan diberi makan dengan pakan

standar (pelet) tipe 594 dengan kadar protein 17-19,5%, lemak 3% dan serat 8%.

Makanan dan minuman diberikan secara adlibitum selama penelitian berlangsung

dan diganti setiap hari.

4.8 Prosedur Penelitian

1. Diambil sampel tikus sebanyak 44 ekor dari populasi tikus sesuai

kriteria inklusi dan eksklusi.

2. Tikus diadaptasi selama 5 hari di tempat penelitian untuk penyesuaian

terhadap lingkungan yang baru, selama itu tikus tetap diberi diet standar tipe 594

dan minum ad-libitum.

3. Tikus tikus dibagi menjadi empat kelompok secara acak

4. Masing masing tikus menempati satu kandang. Tiap kandang sudah

dilengkapi tempat minum dan tempat makanan untuk tikus.

5. Hari ke-6 merupakan hari pertama memulai perlakuan, semua tikus

ditimbang berat badannya dan dicatat serta mulai diberikan perlakuan sesuai

dengan kelompoknya.

a. Kelompok O1 = diberikan aquadest sebanyak 1 ml/ hari

34

b. Kelompok O3= Perlakuan (P1) diberikan 0,32 mg olanzapine dalam

1mlaquadest / hari

c. Kelompok O5= Perlakuan (P2) diberikan 0,16 mg olanzapine dalam

1mlaquadest/ hari

d. Kelompok O7 = Perlakuan (P3) diberikan 0,08 mg olanzapine dalam

1mlaquadest/ hari

Cara pemberian obat :

Obat diberikan secara oral melalui sonde lambung dengan menggunakan

alat suntik yang ujung jarumnya sudah diubah menjadi tumpul dan agak

melengkung. Setelah tikus dipegang (fiksasi) dengan cara mencomot kulit kuduk

dengan ibu jari dan jari telunjuk kiri, sementara pangkal ibu jari dengan jari

lainnya menjepit kulit punggungnya. Tangan kanan digunakan untuk memegang

alat suntik/ sonde yang sudah berisi olanzapine kemudian memasukkan sonde

tersebut sampai ke lambung ( Ngatidjan, 2006). Obat diberi satu kali sehari.

6. Setiap pagi masing masing tikus diberikan makanan standar dengan

berat 25 gram. Makanan sisa sehari sebelumnya ditimbang dan dicatat untuk

masing masing tikus. Asupan makanan tikus adalahsama dengan 25gram

dikurangi berat makanan sisa.

7. Selama penelitian akan dilakukan observasi dan pengukuran berat badan

tiap minggu terhadap masing-masing tikus dan angkanya dicatat.

8. Hari ke-29, hari terakhir penelitian semua tikus ditimbang dan semua

tikus dikembalikan kepada tempat asal tikus diambil.

9. Data dikumpulkan kemudian dianalisis.

35

4.9 Alur Penelitian

Gambar 4.2 Alur Penelitian

4.10 Analisis Data

Data data harian dan mingguan yang diperoleh dianalisis dengan bantuan

program statistik di komputer, ditetapkan α = 0,05.

a. Analisis deskriptif

b. Analisis Normalitas (uji Shapiro-Wilk) ternyata berdistribusi normal

dengan nilai p>0,05.

c. Tes Homogenitas (Levene’s Test), varian data ternyata homogen dengan

p>0,05.

36

d. Selanjutnya dilakukan Uji komparasi dengan uji One-way anova karena

data berdistribusi normal dan homogen terhadap :

Asupan makanan pada masing masing Kelompok P0,P1,P2,P3 dan

dilanjutkan dengan post hock LSD

Berat badan pada masing masing Kelompok P0,P1,P2,P3 dan

dilanjutkan dengan post hock LSD

e. Uji pre-post perlakuan untuk asupan makanan dan berat badan dengan Uji

T berpasangan.

37

BAB V

HASIL PENELITIAN

Dalam penelitian ini digunakan sebanyak 36tikus betina (Rattus

Norvegicus) galur Wistar dewasa muda yang sehat, berat badan 150 – 200 gram,

dan umur 60-90 hari sebagai sampel,yang terbagi menjadi 4 kelompok masing-

masing berjumlah 9 ekor tikus, yaitu Kelompok Kontrol, Perlakuan 1, Perlakuan

2, dan Perlakuan 3.

5.1 Uji Normalitas Data

Data jumlah asupan makanan dan berat badan tikus pre dan post pada

masing-masing kelompok diuji normalitasnya dengan menggunakan uji Shapiro-

Wilk. Hasilnya menunjukkan data berdistribusi normal (p>0,05), disajikan pada

Tabel 5.1.

5.2 Uji Homogenitas Data antar Kelompok

Data asupan makanan dan berat badan tikus pre dan postdiuji

homogenitasnya dengan menggunakan uji Levene’s test. Hasilnya menunjukkan

data homogen (p>0,05), disajikan pada Tabel 5.2.

38

Tabel 5.1

Hasil Uji Normalitas Data Berat Badan Pre dan Post, dan Asupan

makananMasing-masing Kelompok

Kelompok Perlakuan n p Keterangan

Berat badan pre kontrol

Berat badan pre perlakuan 1



Berat badan post kontrol

Berat badan post perlakuan 1



Kenaikan berat badan kontrol

Kenaikan berat badan perlakuan 1



Asupan makanan kontrol

Asupan makanan perlakuan 1



Asupan makanan postkontrol

Asupan makanan postperlakuan 1



9

9

9

9

9

9

9

9

9

9

9

9

9

9

9

9

9

9

9

9

0,054

0,192

0,109

0,267

0,053

0,467

0,274

0,816

0,854

0,202

0,332

0,482

0,450

0,981

0,453

0,246

0,366

0,402

0,776

0,089

Normal

Normal

Normal

Normal

Normal

Normal

Normal

Normal

Normal

Normal

Normal

Normal

Normal

Normal

Normal

Normal

Normal

Normal

Normal

Normal

Tabel 5.2

Hasil Uji Homogenitas antar Kelompok Data Berat Badan Tikus Pre dan

Post, dan Jumlah Asupan Makanan Sebelum dan Sesudah Perlakuan

Variabel F p Keterangan

Berat badan pre

Berat badan post

Kenaikan berat badan

Asupan Makanan pre

Asupan Makananpost

1,90

0,96

0,45

1,79

1,05

0,150

0,423

0,720

0,169

0,385

Homogen

Homogen

Homogen

Homogen

Homogen

39

5.3. Uji Perbandingan Asupan Makanan

5.3.1.Analisis Asupan Makanan Sebelum Perlakuan

Uji Komparabilitas bertujuan untuk membandingkan rerata asupan

makananantar kelompok sebelum diberikan perlakuan. Hasil analisis kemaknaan

dengan uji One Way Anova disajikan pada Tabel 5.3

Tabel 5.3

RerataAsupan Makanan antar Kelompok Sebelum Diberikan Perlakuan

Kelompok Subjek n

Rerata

AsupanMakanan

(gram)

SB F

p

Asupan M.Kontrol

Asupan M. Perlakuan 1

Asupan M.Perlakuan 2

Asupan M.Perlakuan 3

9

9

9

9

69,02

71,19

77,77

77,96

5,87

13,57

9,15

11,36

1,7 0,179

Tabel 5.3 di atas, menunjukkan bahwa rerata asupan makananKelompok

Kontrol adalah 69,025,87 gram, rerata asupan makanan Kelompok Perlakuan 1

adalah 71,1913,57 gram, rerata asupan makanan Kelompok Perlakuan 2 adalah

77,77±9,15 gram dan rerata asupan makanan tikus Kelompok Perlakuan 3 adalah

77,9611,36 gram. Analisis kemaknaan dengan uji One Way Anova menunjukkan

bahwa nilai F = 1,7 dan nilai p = 0,179. Hal ini berarti bahwa ke empat kelompok

sebelum diberikan perlakuan, rerata asupan makanannya tidak berbeda secara

bermakna (p > 0,05).

5.3.2.Analisis Asupan Makanan Sesudah Perlakuan

Analisis efek perlakuan terhadap asupan makanan diuji berdasarkan rerata

40

asupan makanan antar kelompoksesudah diberikan perlakuan. Hasil analisis

kemaknaan dengan uji One Way Anova disajikan pada Tabel 5.4.Tabel

5.4menunjukkan bahwa rerata asupan makanan Kelompok Kontrol adalah

67,258,89 gram, rerata asupan makanan Kelompok Perlakuan 1 adalah

73,9210,29 gram, Kelompok Perlakuan 2 adalah 80,7412,35 gram, dan

Kelompok Perlakuan 3 adalah 81,33±13,47 gram. Analisis kemaknaan dengan uji

One Way Anovamenunjukkan bahwa nilai F = 3,042 dan nilai p = 0,043. Hal ini

berarti bahwarerata asupan makananpada ke empat kelompok sesudah diberikan

perlakuan berbeda secara bermakna (p<0,05).

Tabel 5.4

RerataAsupan Makananantar Kelompok Sesudah Diberikan Perlakuan

Kelompok Subjek n

Rerata

Asupan Makanan

(gram)

SB F

p

Kontrol

Perlakuan 1

Perlakuan 2

Perlakuan 3

9

9

9

9

67,25

73,92

80,74

81,33

8,89

10,29

12,35

13,47

3,042 0,043

Untuk mengetahui kelompok yang berbeda dengan Kelompok Kontrol

perlu dilakuan uji lanjut dengan Least Significant Difference – test (LSD). Hasil

uji disajikan di Tabel 5.5

41

Tabel 5.5

Analisis KomparasiAsupan Makanan Sesudah Perlakuan antar Kelompok

Kelompok Beda Rerata

(gram) p Interpretasi

Kontrol dan Perlakuan 1 6,67 0,224 Tidak Berbeda

Kontrol dan Perlakuan 2 13,49 0,017 Berbeda Bermakna

Kontrol dan Perlakuan 3 14 0,013 Berbeda Bermakna

Perlakuan 1 dan perlakuan 2 6,82 0,213 Tidak Berbeda

Perlakuan 1 dan Perlakuan 3 7,4 0,177 Tidak Berbeda


Hasil uji lanjutan di atas menunjukkan bahwa:

Rerata asupan makanan Kelompok Kontrol tidak berbeda dengan Kelompok

Perlakuan 1 (rerata Kelompok Perlakuan 1 lebih tinggi daripada rerata Kelompok

Kontrol).

1. Rerata asupan makanan Kelompok Kontrol berbeda secara bermakna

dengan Kelompok Perlakuan 2 (rerata Kelompok Perlakuan 2 lebih tinggi

daripada rerata Kelompok Kontrol).

2. Rerata asupan makanan Kelompok Kontrol berbeda secara bermakna



3. Rerata asupan makanan Kelompok Perlakuan 1 tidak berbeda dengan

Kelompok Perlakuan 2 (rerata Kelompok Perlakuan 2 lebih tinggi

daripada rerata Kelompok Perlakuan 1).

42

4. Rerata asupan makanan Kelompok Perlakuan 1 tidak berbeda dengan



5. Rerata asupan makanan Kelompok Perlakuan 2tidak berbeda dengan



5.3.3. Analisis Asupan Makanandalam Kelompok

Peningkatan asupan makanan pada masing-masing kelompok dianalisis

dengan uji t-paired antara minggu pertama dengan minggu terakhir. Hasil analisis

disajikan pada Tabel 5.6.

Tabel 5.6

Analisis Asupan Makanandalam Kelompok

Kelompok

Subjek n

Minggu Pertama

(gram)

Minggu Keempat

(gram) t

p

Kontrol

Perlakuan 1

Perlakuan 2

Perlakuan 3

9

9

9

9

75,835,78

81,076,64

82,76±9,57

86,776,10

74,936,60

81,888,8

82,02±9,99

91,358,13

0,362

0,274

0,708

2,43

0,727

0,791

0,499

0,041

Tabel 5.6 di atas, menunjukkan bahwa dengan uji t-paired, terdapat

peningkatanasupan makanan pada Kelompok Perlakuan 3 dengan dosis 0,08 mg

(p<0,05).

43

Gambar 5.1 Asupan Makananantara Sebelum dan Sesudah Perlakuan pada

Masing-masing Kelompok

Gambar 5.1 menunjukkan grafik batang asupan makanan sebelum dan

sesudah perlakuan terlihat bahwa terjadi peningkatan asupan makanan tertinggi

pada Kelompok Perlakuan 3.

5.4Uji Perbandingan Berat Badan

5.4.1Analisis Berat Badan Sebelum Perlakuan

Uji Komparabilitas bertujuan untuk membandingkan rerata berat badan

antar kelompok sebelum diberikan perlakuan. Hasil analisis kemaknaan dengan

uji One Way Anova disajikan pada Tabel 5.7

Pre

Post 0

20

40

60

80

100

KontrolPerlakuan

1Perlakuan

2Perlakuan

3

75.83 81.07 82.76 86.7774.93 81.88 82.02

91.35

Pre

Post

44

Tabel 5.7

RerataBerat Badan antar Kelompok Sebelum Diberikan Perlakuan

Kelompok Subjek n

Rerata

Berat Badan

(gram)

SB F

p

Kontrol

Perlakuan 1

Perlakuan 2

Perlakuan 3

9

9

9

9

166,21

161,53

166,32

166,01

16,69

9,78

15,27

9,28

0,28 0,838

Tabel 5.7 di atas, menunjukkan bahwa rerata berat badan Kelompok

Kontrol adalah 166,2116,69 gram, rerata Kelompok Perlakuan 1 adalah

161,539,78 gram, rerata Kelompok Perlakuan 2 adalah 166,32±15,27 gram, dan

rerata berat badan tikus Kelompok Perlakuan 3 adalah 166,019,28 gram.

Analisis kemaknaan dengan uji One Way Anova menunjukkan bahwa nilai F =

0,28 dan nilai p = 0,838. Hal ini berarti bahwa keempat kelompok sebelum

diberikan perlakuan, rerata berat badannya tidak berbeda secara bermakna (p >

0,05).

5.4.2 Analisis Berat Badan SesudahPerlakuan

Analisis efek perlakuan diuji berdasarkan rerata berat badan antar

kelompoksesudah diberikan perlakuan. Hasil analisis kemaknaan dengan uji One

Way Anova disajikan pada Tabel 5.8 berikut.

45

Tabel 5.8

RerataBerat badanantar Kelompok Sesudah Diberikan Perlakuan

Kelompok Subjek n

Rerata

Berat badan

(gram)

SB F

P

Kontrol

Perlakuan 1

Perlakuan 2

Perlakuan 3

9

9

9

9

179,71

176,61

187,91

190,70

12,43

10,04

12,95

7,26

3,35 0,031

Tabel 5.8di atas, menunjukkan bahwa rerata berat badan Kelompok

Kontrol adalah 179,7112,43 gram, rerata Kelompok Perlakuan 1 adalah


Kelompok Perlakuan 3 adalah 190,707,26 gram. Analisis kemaknaan dengan uji

One Way Anovamenunjukkan bahwa nilai F = 3,35 dan nilai p = 0,031. Hal ini

berarti bahwarerata berat badanpada keempat kelompok sesudah diberikan

perlakuan berbeda secara bermakna (p<0,05).

5.4.3 Analisis Kenaikan Berat Badan

Analisis efek perlakuan terhadap kenaikan berat badan diuji berdasarkan

rerata kenaikan berat badan antar kelompok sesudah diberikan perlakuan. Hasil

analisis kemaknaan dengan uji One Way Anova disajikan pada Tabel 5.9 berikut.

46

Tabel 5.9

Analisis Komparasi RerataKenaikan Berat Badan antar Kelompok Sesudah

Diberikan Perlakuan

Kelompok Subjek n

Rerata Kenaikan

Berat badan

(gram)

SB F

P

Kontrol

Perlakuan 1

Perlakuan 2

Perlakuan 3

9

9

9

9

13,50

15,08

21,59

24,69

5,50

5,91

6,11

8,95

5,54 0,004

Tabel 5.9 di atas, menunjukkan bahwa rerata kenaikan berat badan

Kelompok Kontrol adalah 13,505,50 gram, rerata Kelompok Perlakuan 1 adalah


Kelompok Perlakuan 3 adalah 24,698,95 gram. Analisis kemaknaan dengan uji

One Way Anova menunjukkan bahwa nilai F = 5,54 dan nilai p = 0,004. Hal ini

berarti bahwa rerata kenaikan berat badan pada keempat kelompok sesudah

diberikan perlakuan berbeda secara bermakna (p<0,05).

Untuk mengetahui kelompok yang berbeda dengan Kelompok Kontrol

perlu dilakuan uji lanjut dengan Least Significant Difference – test (LSD). Hasil

uji disajikan di bawah ini.

47

Tabel 5.10

Analisis KomparasiKenaikan Berat Badan Sesudah Perlakuan antar

Kelompok

Kelompok

RerataKenaikan

Berat Badan

(gram)

p Interpretasi

Kontrol dan Perlakuan 1 1,58 0,624 Tidak Berbeda



Perlakuan 1 dan perlakuan 2 6,51 0,052 Tidak Berbeda

Perlakuan 1 dan Perlakuan 3 9,61 0,005 Berbeda Bermakna


Hasil uji lanjutan di atas menunjukkan bahwa:

1. Rerata kenaikan berat badan Kelompok Kontrol tidak berbeda dengan

KelompokPerlakuan 1 (rerata KelompokPerlakuan 1 lebih tinggi daripada

rerata Kelompok Kontrol).

2. Rerata kenaikan berat badan Kelompok Kontrol berbeda dengan

KelompokPerlakuan 2 (rerata KelompokPerlakuan 2 lebih tinggi daripada

rerata Kelompok Kontrol).

3. Rerata kenaikan berat badan Kelompok Kontrol berbeda secara bermakna

dengan KelompokPerlakuan 3 (rerata KelompokPerlakuan 3 lebih tinggi


4. Rerata kenaikan berat badan KelompokPerlakuan 1 tidak berbeda dengan

Kelompok Perlakuan 2 (rerata KelompokPerlakuan 2 lebih tinggi daripada

rerata KelompokPerlakuan 1).

48

5. Rerata kenaikan berat badan KelompokPerlakuan 1 berbeda bermakna

dengan KelompokPerlakuan 3 (rerata KelompokPerlakuan 3 lebih tinggi

daripada rerata KelompokPerlakuan 1).

6. Rerata kenaikan berat badan Kelompok Perlakuan 2 berbeda bermakna



5.4.4 Analisis Berat Badandalam Kelompok

Kenaikan berat badan pada masing-masing kelompok disajikan pada

Gambar 5.2, tampak bahwa terjadi peningkatan berat badan tertinggi pada

Kelompok Perlakuan 3.

Gambar 5.2Rerata Kenaikan Berat Badan pada Masing-masing

KelompokSesudah Perlakuan

0

5

10

15

20

25

Kontrol Perlakuan 1 Perlakuan 2 Perlakuan 3

13.515.08

21.5924.69

gram

Rerata Kenaikan BB

Rerata Kenaikan BB

49

BAB VI

PEMBAHASAN

6.1 Subjek Penelitian

Pada penelitian ini sudah menggunakan 36tikus betina (Rattus Norvegicus)

galur Wistar dewasa muda yang sehat, berat badan 150 – 200 gram dan umur 60-

90 hari sebagai sampel. Hal ini dilakukan karena memiliki persamaan dengan

manusia usia dewasa muda, mudah didapatdan tidak gampang muntah. Pemberian

antipsikotik pada manusia dengan gangguan mental tentu tidak dapat disamakan

dengan tikus yang sehat, karena adanya perbedaan neurotransmiter antara individu

yang sehat dengan yang sakit. Namun secara laboratorium penggunaan tikus pada

penelitian ini mencoba meniru keadaan yang sebenarnya dalam klinis untuk lebih

mudah melihat efek dalam asupan makanan dan kenaikan berat badan. Penelitian

oleh Cooper dkk. (2005) juga menggunakan tikus Wistar betina dengan berat

badan 200gram karena dianggap lebih cocok untuk menilai perkembangan berat

badan. Penelitian dilakukan selama 28 hari untuk melihat efek kronis dari

olanzapine dan berbeda dengan penelitian lain seperti Davoodi dkk. (2208), Choi

dkk. (2007), Raskind dkk. (2007) yang melakukan penelitian dibawah 21 hari.

Sampelpada penelitian ini dibagi menjadi 4 kelompok masing-masing

berjumlah 9 ekor tikus, yaitu Kelompok Kontrol, Perlakuan 1, Perlakuan 2, dan

Perlakuan 3. Diberikan jenis makanan standar dan makanan yang dimakan terukur

dengan timbangan digitalsecara manual yang memiliki kesensitifan 0,1

50

gram.Penelitian lainnya menggunakan tempat makan khusus yan terhubung

dengan computer dan pencatatan secara “microprocessor-computer system”

sehingga dapat diukur jumlah makanan yang dimakan, lamanya waktu makan,

frekuensi makan dan jarak interval makan dari waktu ke waktu (Davoodi dkk.,

2008).

Hasil pengujian normalitas (uji Shapiro-Wilk) danhomogenitasnya dengan

uji Levene’s testterhadap data berat badan tikus pre dan post dan jumlah

asupanmakanan pada masing-masing kelompok diujiyang menunjukkan

berdistribusi normal dan homogen (p>0,05) dalam masing masing kelompok, baik

sebelum perlakuan maupun sesudah perlakuan,maka semua data dianalisis dengan

uji parametrik yaitu uji One Way Anova, yaitu untuk membandingkan rerata

asupanmakanan, rerata kenaikan berat badanpre dan post antar kelompok.

Sedangkan untuk mengetahui peningkatan berat badan dan asupan makanan

antara sebelum dengan sesudah perlakuan pada masing-masing kelompok

digunakan uji t-paired.

Perhitungan asupan makanan pada sampeltikus dilakukan setiap pagi hari dan

tampak jumlah asupan makanan tikus setiap harinya cukup bervariasi kadang

banyak, kadang sedikit dan tidak menentu. Untuk mengetahui asupan makanan

yang lebih tepat maka dilakukan pengukuran rata rata asupan makanan dalam

seminggu.

6.2. Pengaruh Olanzapine terhadap Asupan Makanan

51

Berdasarkan hasil penelitian ini didapatkan bahwa rerata asupan makanan

sesudah perlakuan Kelompok Kontrol adalah 67,258,89 gram, rerata Kelompok

Perlakuan 1 adalah73,9210,29 gram,Kelompok Perlakuan 2 adalah 80,7412,35

gram, dan Kelompok Perlakuan 3 adalah 81,33±13,47 gram. Analisis kemaknaan

dengan uji One Way Anova menunjukkan bahwa rerata asupan makanan pada

keempat kelompok sesudah diberikan perlakuan berbeda secara bermakna

(p<0,05). Sebagian besar penelitian-penelitian lain menunjukkan pemberian

olanzapine akan meningkatkan asupan makanan. Hasil penelitian ini sesuai

dengan penelitian Cooper dkk. (2005), Choi dkk. (2007) dan Raskind dkk.(2007).

Namun dari ketiga penelitian tersebut terdapat perbedaan dosis yang diberikan,

sehingga belum diketahuibesaran dosis secara pasti yang dapat meningkatkan

jumlah asupan makanan pada tikus. Sejumlah penelitian lain seperti Ferno

dkk.(2011), Zhang dkk.(2013), Guesdon dkk.(2010) menunjukkan hasil yang

sama bahwa pemberian olanzapine akan meningkatkan asupan makanan, yang

diduga disebabkan oleh karena penekanan pada neuron POMC yang bersifat

sebagai penekan nafsu makan. Selain itu olanzapine juga meningkatkan asupan

makanan dengan meningkatkan peptida seperti NPY, AGRP dan agonis dari

MCH (Melanin Concentracting Hormone). Dengan mekanisme ini diduga

menghasilkan peningkatan asupan makanan.

Berbeda dengan hasil penelitian Raskind dkk.(2007) terjadi peningkatan

asupan makanan pada tikus jenis Sparague-Dawley dengan dosis 2mg/kg

(0,35mg), selama 14 hari penelitian dan olanzapine diberikan bersamaan dengan

52

minuman. Pada penelitian ini, tikus yang menerima 0,32mg olanzapine tidak

ditemukan peningkatan asupan makanan.

Pada penelitian ini didapatkan rerata asupan makanan pada tikus yang

menerima dosis 0,08 mg dan 0,16 mg olanzapine memiliki perbedaan bermakna

dengan Kelompok Kontrol, sedangkan yang menerima dosis lebih besar yaitu 0,32

mg tidak berbeda bermakna dibandingkan dengan kontrol. Hasil penelitian ini

mirip dengan hasil penelitian Cooper dkk. (2005), yang menyatakan bahwa

terdapat peningkatan jumlah asupan makanan pada tikusgalur Wistar yang

diberikan olanzapine dengan dosis 1mg dibanding kontrol tetapi tidak terjadi

peningkatan asupan makanan pada tikus yang menerima dosis lebih besar

yaitu2mg/kg dan 4 mg/kg. Pada penelitian Cooper dkk.(2005) dilakukan selama

20 hari dan pemberian olanzapine dilakukan 2 kali sehari dengan injeksi

peritoneal.Terjadinya peningkatan asupan makanan pada dosis yang kecil

dibanding dengan yang menerima dosis besar, mungkin disebabkan oleh adanya

efek sedatif pada olanzapine yang membuat aktivitas untuk makan

berkurang(Cooper dkk.,2005). Selain itu mungkin juga pemberian dosis yang

besar akan menyebabkan negatiffeedback terhadap timbulnya rangsangan untuk

makan di hipotalamus.Diungkapkan dalam suatu penelitian, bahwa pada

pemberian awal olanzapineakan meningkatkan ghrelin kemudian akan diikuti

dengan penurunan yang kemungkinan disebabkan olehadanya

negatiffeedbackterhadap asupan makanan. Dengan adanya penurunan ghrelin akan

mempengaruhi pusat makan dengan menurunnya jumlah asupan makanan (Zhang

dkk., 2013).

53

6.3. Pengaruh Olanzapine terhadap Kenaikan Berat Badan

Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa sebelum perlakuan, rerata berat

badan Kelompok Kontrol adalah 166,5417,21 gram, rerata Kelompok Perlakuan

1 adalah 161,539,78 gram, rerata Kelompok Perlakuan 2 adalah 166,32±15,27

gram, dan rerata berat badan tikus Kelompok Perlakuan 3 adalah 166,019,28

gram. Analisis kemaknaan dengan uji One Way Anovamenunjukkan bahwa nilai F

= 0,29 dan nilai p = 0,833. Hal ini berarti bahwa keempat kelompok sebelum

diberikan perlakuan, rerata berat badannya tidak berbeda secara bermakna (p >

0,05).

Pada keadaan sesudah perlakuan, rerata berat badan Kelompok Kontrol

adalah 179,7112,43 gram, rerata Kelompok Perlakuan 1 adalah 176,6110,04

gram, rerata Kelompok Perlakuan 2 adalah 187,91±12,95 gram, dan Kelompok

Perlakuan 3 adalah 190,707,26 gram. Analisis kemaknaan dengan uji One Way

Anovamenunjukkan rerata berat badan pada keempat kelompok sesudah diberikan

perlakuan berbeda secara bermakna (p = 0,031).

Hasil penelitian ini didukung oleh banyak hasil penelitian lain yang

menunjukkan bahwa pemberian olanzapine akan menaikan berat badan dan

meningkatkan asupan makanan. Serupa dengan laporan dari Fernodkk.(2011),

olanzapine akan meningkatkan berat badan dan nafsu makan. Meskipun

mekanisme di tingkat seluler belum jelas, diduga penambahan berat badan melalui

54

mekanisme pengaturan asupan makanan dengan mempengaruhi neuron neuron

yang menghasilkan peptida. Secara umum dapat dikatakan bahwa olanzapine

meningkatkan rangsangan pusat makan. Penelitian Zhang dkk.(2013) menemukan

peningkatan NPY, AgRP sebagai peptida yang merangsang pusat makan di

hipotalamus dan meningkatkan berat badan. Hal yang sama juga ditemukan oleh

Reynold(2006)dan Weston-Green dkk.(2012) bahwa penambahan berat badan

karena adanya peningkatan terhadap peptida yang bersifat orexigenic dan

menguatkan efek pada neuron yang bersifat anorexigenic seperti POMC.

Kelemahan pada penelitian ini tidak dilakukan pemeriksaan peptida pada hewan

coba tapi mekanisme ini mungkin juga terjadi pada penelitian ini yang

mengakibatkan kenaikan berat badan pada pemberian olanzapine.

Pada penelitian ini ditemukan adanya penambahan berat badan pada

semua kelompok termasuk Kelompok Kontrol setelah 28 hari penelitian. Hal ini

mungkin disebabkan adanya pertumbuhan tikus selama penelitian berlangsung

karena tikus yang dijadikan sampel dalam penelitian ini adalah kelompok tikus

dewasa muda. Uji kenaikan berat badan dengan One Way Anovaditemukan

perbedaan bermakna kenaikan berat badan pada kelompok yang menerima

olanzapine 0,08 mg dan 0,16 mg dibanding Kelompok Kontrol. Peningkatan berat

badan pada dosis tersebut pada penelitian ini, disertai dengan adanya peningkatan

asupan makanan juga pada tikus yang menerima dosis 0,08 mg dan 0,16 mg

olanzapine. Jadi kemungkinan peningkatan berat badan pada tikus tersebut

disebabkan oleh adanya asupan makanan yang bertambah. Hal ini didukung oleh

penelitian Davoodi dkk. (2008) menemukan bahwa adanya kenaikan berat badan

55

pada tikus betina Sprague Dawley setelah 7 hari menerima 2 mg

olanzapinedisebabkan karena bertambahnya jumlah asupan makanan dan lamanya

waktu tikus untuk makan.

Hasil lain dari penelitian ini menunjukkan bahwa pada dosis besar yang

diberikan 0,32 mg olanzapine tidak bermakna kenaikan berat badannya dibanding

Kelompok Kontrol. Pemberian dosis 0,08 mg dan 0,16 mg olanzapine bermakna

dibanding kontrol dalam peningkatan berat badan. Penelitian lain menunjukkan

bahwa dengan dosis 0,5mg, 1mg dan 2 mg akan semakin meningkatkan berat

badan, tapi tidak dengan dosis 0,25mg olanzapine. Penelitian tersebut

menggunakan tikus Sprague Dawley dengan pemberian 3 kali sehari yang

dicampur dengan makanan selama 14 hari. Hal ini mungkin dengan besarnya

dosis akan semakin merangsang neuron perangsang nafsu makan dan bergesernya

keseimbangan energi yang mengarah kepeningkatan berat badan (Weston-Green

dkk., 2012). Perbedaan pada penelitian ini kemungkinan disebabkan oleh banyak

hal seperti jenis tikus yang digunakan, besaran dosis yang digunakan dalam

penelitian ini adalah dosis yag dikonversi dari manusia ke tikus dan hanya sekali

sehari. Bisa juga karena efek samping olanzapine dalam menimbulkan obesitas

masih belum dapat dijelaskan dengan pasti (Fell dkk.,2008).Dosis besar dalam

penelitian ini yaitu 0,32mg olanzapine mungkin membuat tikus lebih banyak tidur

dari pada melakukan aktivitas makan perlu diteliti lebih lanjut. Meskipun dalam

penelitian lain didapatkan peningkatan berat badan oleh olanzapine lebih

dihubungkan dengan peningkatan asupan makanan daripada perubahan dalam

basal energy expenditure (Albaught dkk., 2006). Pada penelitian ini terlihat

56

bahwa kelompok yang menerima olanzapine 0,08mg dan 0,16 mg olanzapine

terjadi peningkatan asupan makanan dan kenaikan berat badan.

Mekanisme penggunaan antipsikotik menyebabkan peningkatan berat

badan tidak sepenuhnya dimengerti. Secara umum diketahui bahwa terdapat

beberapa mekanisme terjadinya peningkatan berat badan yang disebabkan karena

pemberian olanzapine meskipun belum dapat dijelaskan secara pasti (Shrivastava

dan Johnston, 2010). Adanya afinitas obat ini terhadap beberapa neurotransmiter

memberikan beberapa pandangan (Kirk dkk., 2009). Olanzapine yang dapat

berikatan dengan reseptor antagonis 5HT2C dan antihistamin H1, diduga berperan

dalam merangsang nafsu makan di hipotalamus lateral, meskipun mekanisme

pastinya belum jelas (Albaugh dkk.,2006). Bila obat antipsikotik mempunyai

antagonis rendah terhadap 5HT2C dan H1 maka akan memberikan sedikit

penambahan berat badan. Meskipun hal ini tidak konsisten, tapi kedua

neurotransmiter tersebut terlibat dalam mengontrol asupan makanan dan berat

badan(Kirk dkk., 2009).

57

BAB VII

SIMPULAN DAN SARAN

7.1 Simpulan

Berdasarkan hasil penelitianpemberian olanzapine oral secara kronis pada

Tikus Wistar betina didapatkan simpulan sebagai berikut:

1. Pemberian olanzapine oral secara kronis dengan dosis 0,32mgtidak dapat

meningkatkan asupan makanan pada tikus betina





4. Pemberian olanzapine oral secara kronis dengan dosis 0,32mg tidak dapat

menaikan berat badan tikus betina


menaikan berat badan tikus betina



7.2 Saran

Saran dalam penelitian ini adalah melakukan penelitian lebih lanjut pada

manusiadengan dosis yang dikonversi ke manusiauntuk mengetahui efek

terhadap asupan makanan dan kenaikan berat badan.

58

DAFTAR PUSTAKA

Albaugh,V.L.,Henry,C.R., Bello,N.T.,Hajnal,A.,Lynch,S.L., Halle,B.,Lynch,C.J.

2006. Hormonal and Metabolic Effecte of Olanzapine and Clozapine

Related to Body Weight in Rodents.Obesity.14:36-51.

Barrett,J.E., 2009. Endocrine Regulation of Growth and Body Mass. In:

Boron,W.F., Boulpaep,E.L., editors. Medical Physiology. International

edition. Second edition. Philadelphia. Saundes Elsievier.p. 1039-1043.

Brixner,D.I., Said,Q., Lisle,P.K.C., Tuomari,A.V., Italien,G.J.L.,Stockdale,W.,

PharmD,G.M.O. 2006. Naturalistic Impact of Second-Generation

Antipsychotics on Weight Gain. The Annals of Pharmacotherapy.40:626-

632.

Baldessarini,R.J., Tarazi,F.I., 2006. Pharmacotherapy of Psychosis and Mania. In:

Brunton,L.L., Lazo,J.S., Parker,K.L., editors.Goodman & Gilman’s The

Pharmacological Basis of Therapeutics. Eleventh edition. New York:

McGraw-Hill Companies.Inc.p.461-485.

Choi,S.J., Disilvio,B., Unangst,J., Fernstrom,J.D. 2007. Effec of Chronic Infusion

of Olanzapine and Body Weight Gain in Male and Female Rats. Life

Sciences, 81:1024-1030.

Cooper,G.D., Pikavance,L.C., Wilding,J.P.H., Halford,J.C.G., Goudie,A.J. 2005.

A Parametric Analysis of Olanzapine-induced Weight Gain in Female Rats.

Journal of Psychoparmacology.181:80-89.

Davoodi,N.,Kalinichev,M.,Korneev,S.A., Clifton,P.G., 2009. Hyperphagia and

Increased Meal Size are Responsible for Weight Gain in Rats Treated Sub-

chronically With Olanzapine. Journal of Psychoparmacology. 203:693–702.

Deng,C., Green.K.W.,Huang.X.F., 2009. The Role of Histaminergic H1 and H3

Receptors in Food Intake: A Mechanism for Atypical Antipsychotic-

induced Weight Gain ? Progress in Neuro-psychopharmacology &

Biologycal Psychiatry.34:1-4.

59

Drugs.com [Internet]. 2010. Zyprexa Side Effects - for the Professional.Available

at:URLhttp://www.drugs.com/sfx/zyprexa-side-effects.html. Accessed

Agustus 25,2010.

Dzielak,D.J., 2006. Metabolism and Temperature Regulation. In: Hall,J.E., editor

Pocket Companion to Guyton & Hall Textbook of Medical Physiology.

Eleventh edition.Philadelphia : Elsevier Saunders. p.541-548.

Farooqi,I.S., O’Rahilly,S., 2007. Genetic Factors in Human Obesity.

Obesityreviews 8 (Suppl. 1):37–40.

Fell,M.J., Neil,J.C., Anjum,N., Peltola,L.M., Marshall,K.M., 2008. Investigation

into the Influence of a High Fat Diet on Antipsychotic-induced Weight Gain

in Female Rats.Journal of Psychoparmacology.22:182-186.

Ferno,J., Varela,L., Skrede,S., Vazquez,M.J., Nogueiras,R., Dieguez,C.,

Antonio,V.P., Steen,V.M., Lopez,M., 2011. Olanzapine-Induced

Hyperphagia and Weight Gain Associate with Orexigenic Hypothalamic

NeuropeptideSignaling without Concomitant AMPK Phosphorylation.

Available from:URL: http://www.plosone.org. Accessed Agustus 22, 2013.

7: e20571.

Guesdon,B., Denis,R.G., Richard,D., 2010. Additive effects of olanzapine and

melanin-concentrating hormone agonism on energy balance.Behav Brain

Res.207:14-20.

Guyton,A.C., Hall,J.E.,2006.Buku Ajar Fisiologi Kedokteran Indonesia(Textbook

of Medical Physiology). (Rachman, Hartanto, Novrianti, Wulandari)

Jakarta: EGC. P.909-919.

Hosojima,H., Togo,T.,Odawara,T., Hasegawa,K.,Miura,S., Kato,Y., Kanai,A.,

Kase,A., Uchikado,H., Hirayasu,Y.2006. Early Effects of Olanzapine on

Serum levels of Ghrelin, Adiponectin and Leptin in Patients with

Schizophrenia.Journal of Psychoparmacology.20:75-79.

Jain,S., Bhargava,M.,Gautam,S., 2006. Weight Gain with Olanzapine: Drug:

Gender or Age. Indian Journal of Psychiatry.48:39-42.

Jin,H., Meyer,J.M., Mudaliar,S., Jeste,D.V., 2008. Impact of Atypical

Antipsychotic Therapy on Leptin, Ghrelin, and Adiponectin. Schizophrenia

Research . 100: 70–85.

http://www.drugs.com/sfx/zyprexa-side-effects.html.%20Accessed%20Agustus%2025

http://www.drugs.com/sfx/zyprexa-side-effects.html.%20Accessed%20Agustus%2025

60

Kartono,S., 2013. Pemberian Olanzapine Oral Secara Kronis Mengakibatkan

Peningkatan Asupan Makanan dan Kenaikan Berat Badan Tikus Betina

(penelitian awal). (un published)

Kim,S.F., Huang,A.S., Snowman,A.M., Teuscher,C., Snyder,S.H., 2007.

Antisychotic Drug-induced Weight Gain Mediated by Histamine H1

Receptor-linked Activation of Hypothalamic AMP-kinase.Proceedingof

National Academy of SciencesUSA.104:3456–3459.

Kirk,S.L., Glazebrook,J., Grayson,B.,Neill,J.C., Reynolds,G.P., 2009.

Olanzapine-induced Weight Gain in the Rat: Role of 5-HT2C and

Histamine H1 receptors.Journal Psychopharmacology 207:119-125.

Krakowski,M.,Czobor,P.,Citrome,L., 2009. Weight Gain, Metabolic Parameters,

and the Impact of Race in Aggressive Inpatients Randomized to Doublé-

blind Clozapine, Olanzapine or Haloperidol.Schizophrenia

Research.110:95-102.

Kusumawati, D. 2000. Bersahabat dengan Hewan Coba. Yogyakarta. Gajah Mada

University Press.

Sugiyanto, 1995. Petunjuk Pratikum Farmasi. Edisi IV. Laboratorium Farmasi

dan Taksonomi UGM, pp: 11-12.

Marder,S.R., Hurford,I.M., Kammen,D.P.V., 2009. Second Generation

Antipsychotics. In: Sadock, B.J., Sadock,V.A., Ruiz,P., editors. Kaplan &

Sadock’s Comprehensive Text Book of Psychiatry. Ninth edition.

Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins.p.3206-3214, 3221-3225.

Mathews,M.,Muzina,D.J., 2007. Atypical Antipsychotis: New Drugs, New

Challenges.Cleveland Clinic Journal of Medicine.74:597-606.

Meltzera,H., Bobo,W.V., Roy,A., Jayathilake,K., Chen,Y., Ertugrul,A.,

Yagcioglu,A., Small,J.G., 2008. A Randomized, Double-blind Comparison

of Clozapine and High-dose Olanzapine in Treatment-resistant Patients with

Schizophrenia. Journal Clinical Psychiatry.69:274–285.

Meltzerb,H.Y., 2007. Iluminating the Molecular Basis for Some Antipsychotic

Drug-induce Metabolic Burden.Proceedingof National Academy of

SciencesUSA.104:3019–3020.

61

Meltzerc,H.Y., Bobo,W.V., Heckers,S.H., Fatemi,H.S., 2008. Schizophrenia. In:

Ebert,M.H., Loosen,P.T., Nurcombe,B., Leckman,J.F., editors. Current

Diagnosis & Treatment. Second edition.Singapore: The McGraw-Hill

Education.p. 261-288.

Meutia,N., 2005.Peran Neuropeptida Y dalam Meningkatkan Nafsu Makan.

Medan: Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.Available

from:URL:http://www.google.com/url?sa=t&source=web&cd=5&ved=0CC

gQFjAE&url=http%3A%2F%2Flibrary.usu.ac.id%2Fdownload%2Ffk%2Ff

isiologi-

nuraiza.pdf&rct=j&q=Neuropeptide+Y+asupan+makanan&ei=zqQoTNbd

MdGgkQWiovmOAQ&usg=AFQjCNHWUQUD9_udO2RyZ-

yPsRNBnztKpA. Accessed Juni 28,2010.

Mutalib,P.K.S, 2005. Leptin: The Secret of Human Development as Well as its

Role in”Satiety”.Jakarta:Media Aesculapius Faculty of Medicine Universit

of Indonesia.

Ngatidjan,2006. Metode Laboratorium Dalam Toksikologi.Cetakan pertama.

Yogyakarta: Bagian Farmakologi & Toksikologi Fakultas Kedokteran

Universitas Gajah Mada.

Nemeroff,C.B., 1997. Dosing the antipsychotic medication olanzapine. Journal

Clinical Psychiatry. 58 Suppl 10:45-9.

Nugraha,G.I.,2009. Etiologi dan patofisiologi obesitas. In : Soegih,R.R.,

Wiramihardja,K.K.,editors.Obesitas Permasalahan dan Terapi

Praktis.Cetakan pertama. Jakarta. CV Sagung Seto.p.9-18.

Permana,H. 2007. Sel Adiposity Sebagai Organ Endokrin. Bandung: Fakultas

Kedokteran Universitas Padjajaran RS Dr Hasan Sadikin.

Pocock,S.J., 2008. Clinical Trials : A Practical Approach Chichester. John Wiley

& Sons. Ltd The atrium, Southtern Gate, Cjicester, West Sussex, England.

Popovic,V., Doknic,M., Maric,N., Pekic,S., Damjanovic,A., Miljic,D.,

Popovic,S., Miljic,N.,Djurovic,M., Jasovic-Gasic,M., Dieguez,C.,

Casanueva,F.F. 2007. Changes in Neuroendocrine and Metabolic Hormones

Induced by Atypical Antipsychotics in Normal-weight-gain Patients with

Schizophrenia. Neuroendocrinology. 85:249-256.

http://www.google.com/url?sa=t&source=web&cd=5&ved=0CCgQFjAE&url=http%3A%2F%2Flibrary.usu.ac.id%2Fdownload%2Ffk%2Ffisiologi-nuraiza.pdf&rct=j&q=Neuropeptide+Y+asupan+makanan&ei=zqQoTNbdMdGgkQWiovmOAQ&usg=AFQjCNHWUQUD9_udO2RyZ-yPsRNBnztKpA







62

Raskind,M.A., Burke,B.L., Crites,N.J., Tapp,A.M., Rasmussen,D.D. 2007.

Olanzapine-induced Weight Gain and Increase Visceral Adiposity is

Blocked by Melatonin Replacement Therapy in Rats.

Neuropsychopharmacology.32:284-288.

Reynold,G.P.,Hill,M.J., Kirk,S.L., 2006. The 5HT2C Receptor and Antipsychotic

Induced Weight Gain Mechanisms and Genetics. Journal of

Psychopharmacology. 20:15-18.

Sadock, B.J., Sadock,V.A., 2007. Kaplan & Sadock’s Synopsis of Psychiatry

Behavioral Sciences/Clinical Psychiatry. Tenth edition. Philadelphia:

Lippincott Williams & Wilkins.

Seeman,M.V.2008.Secondary Effects of Antipsychotics Women at Greater Risk

Than Men.Schizophrenia Bulletin.Oxford University Press.

Sherwood,L., 2007. Enery Balance and Temperature Regulation.In: Adams,P.,

Arbogast,M., Hopperstead,K., editors. Human Physiology: From Cells to

Systems. Sixth edition.Belmont.USA.Thomson Higher Education.p.633-640.

Shrivastava,A., Johnston,M.E., 2010. Weight-Gain In Psychiatry Treatment:

Risks, Implications, and Strategies for Prevention and

Management.Psychopharmacology Today: Some Issues (Singh AR & Singh

SA eds). MSM: 8: 53-68. Available

from:URL:http://www.msmonographs.org.Accessed June28,2010.

Sinaga,B.R. 2007.Skizofrenia & Diagnosis Banding. Jakarta: Balai Penerbit

Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.

Smith, J.B., Mangkoewidjojo,S. 1988. Pemeliharaan, Pembiakan dan

Penggunaan Hewan Percobaan di Daerah Tropis. Jakarta: Universitas

Indonesia (UI-Press)

Soegih,R.R.,2009. Tren Obesitas Dulu, Sekarang, Dan Yang Akan Datang. In :

Soegih,R.R., Wiramihardja,K.K.,editors.Obesitas Permasalahan dan Terapi

Praktis.cetakan pertama. Jakarta.CV Sagung Seto. p.1-8.

63

Stahl,S.M. 2008. Antipsychotic Agents. In:Stahl’s Essential Psychopharmacology

Neuroscientific Basis and Practical Applications. 3nd ed. New York:

Cambridge University Press. p. 327-451.

Sugondo,S., 2007. Obesitas. In: Sudoyo,A.W., Setiyohadi,B., Alwi,I.,

Simadibrata,M.K., Setiati,S., editors. Buku Ajar Ilmu Penyakit

Dalam.Cetakan kedua. Jakarta. Pusat Penerbitan Ilmu Penyakit Dalam

FKUI.p.1919-1923.

Susman,N.,2009. General Principles of Psychopharmacology. In: Sadock, B.J.,

Sadock,V.A., Ruiz,P., editors. Kaplan & Sadock’s Comprehensive Text

Book of Psychiatry. Ninth edition. Philadelphia: Lippincott Williams &

Wilkins.p.2965-2967.

Tajima,K.,Fernandez,H.,Lopez-Ibor,J.J.,Carrasco,J.L.,Diaz-Marsa,M., 2009.

Schizophrenia Treatment. Critical review on the Drugs and Mechanisms of

Action of Antipsychotics.Actas Esp Psiquiatr.Madrid:37:330-342.

Weston-Green,K., Huang,X. F., Deng,C., 2012. Alterations to Melanocortinergic,

GABAergic and Cannabinoid-induce Weight Gain. Available from:URL:

http://www.plosone.org. Accessed Agustus 22, 2013. 7: e33548.

WHO-WPR/IASO/IOTF, 2000. The Asia-Pacific Perspective: Redefining Obesity

and Its Treament. Available

at:URL:http://www.diabetes.com.au/pdf/obesity_report.pdf.Accessed June

28,2010.

Zhang,Q., Deng,C., Huang,X.F. 2013. The role of ghrelin signaling in second-

generation antipsychotic-induced weight gain. Psychoneuroendocrinology.

13:260-6.

Zipursky, R.B., Gu, H., Green, A.I., Perkins, D.O., Tohen,M.F.,McEvoy, J.P.,

Strakowski, S.M., Sharma, T., Kahn, R.S., Gur, R.E., Tollefson, G.D.,

Lieberman, J.A., and on behalf of the, HGDH Study Group. 2005. Course

and Predictors of Weight Gain in People with First-episode Psychosis

Treated with Olanzapine or Haloperidol. British Journal of

Psychiatry.187:537–543.

64

Lampiran 1.

Perbandingan data penelitian yang telah dilakukan (Cooper dkk.,2005) , (Choi

dkk.,2007) dan (Raskind dkk., 2007).

Cooper dkk.2005 Choi dkk.2007 Raskind dkk.2007

Jenis tikus Wistar 200gram Sprague

Dawley300gram

Sprague Dawley

250gram

Lama

penelitian

20 hari 11 hari 14 hari

Cara

pemberian

olanzapine

Injeksi intaperitoneal 2x /hari Mini pumps (SC) Dicampur dengan

minuman

Dosis yang

digunakan

1mg/kg/hr 2mg/kg/hr 4mg/kg/hr 5mg/kg/hr 2mg/kg/hr

Kenaikan berat

badan

* * - * *

Food intake * - - * *

Keterangan

* : hasil yang diperoleh signifikan dibanding kontrol

- : tidak signifikan dibanding kontrol

65

Lampiran 2.

KONVERSI PERHITUNGAN DOSIS UNTUK BERBAGAI JENIS (SPESIES)

HEWAN UJI

(Kusumawati, 2000)

Mencit

20 g

Tikus

200g

Marmot

400 g

Kelinci

1,5 kg

Kucing

2 kg

Kera

4 kg

Anjing

12 kg

Manusia

70 kg

Mencit

20 g

1,0 7,0 2,25 27,8 29,7 64,1 124,2 387,9

Tikus

200g

0,14 1,0 1,74 3,9 4,2 9,2 17,8 56,0

Marmot

400 g

0,08 0,57 1,0 2,25 2,4 5,2 10,2 31,5

Kelinci

1,5 kg

0,04 0,25 0,44 1,0 1,08 2,4 4,5 14,2

Kucing

2 kg

0,03 0,23 0,41 0,92 1,0 2,2 4,1 13,0

Kera

4 kg

0,016 0,11 0,19 0,42 0,45 1,0 1,9 6,1

Anjing

12 kg

0,008 0,06 0,10 0,22 0,24 0,52 1,0 3,1

Manusia

70 kg

0,0026 0,018 0,013 0,07 0,076 0,16 0,32 1,0

66

Lampiran 3:

Lembaran Pencatatan Berat Badan Tikus

Awal I II III IV Total

K1

K2

K3

K4

K5

K6

K7

K8

K9

1

2

3

4

5

6

7

8

9

1

2

3

4

5

6

7

8

9

1

2

3

4

5

6

7

8

9

K

P I

P II

P III

Minggu

67

Lembaran Catattan Makanan Tikus minggu 1 dan 2

1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7

K1

K2

K3

K4

K5

1

2

3

4

5

1

2

3

4

5

1

2

3

4

5

K

P I

P II

P III

Lembaran Catattan Makanan Tikus minggu 3 dan 4

1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7

K1

K2

K3

K4

K5

1

2

3

4

5

1

2

3

4

5

1

2

3

4

5

K

P I

P II

P III

68

Lampiran 4

Uji Normalitas Data Berat Badan dan Asupan Makanan Sebelum dan Sesudah

Perlakuan

Tests of Normality

Kelompok

Kolmogorov-Smirnova Shapiro-Wilk

Statistic df Sig. Statistic df Sig.

BB_pre Kontrol .292 9 .026 .837 9 .054

Perlakuan 1 .241 9 .140 .888 9 .192

Perlakuan 2 .286 9 .033 .865 9 .109

Perlakuan 3 .206 9 .200* .903 9 .267

BB_post Kontrol .259 9 .082 .837 9 .053

Perlakuan 1 .227 9 .199 .929 9 .467

Perlakuan 2 .206 9 .200* .904 9 .274

Perlakuan 3 .132 9 .200* .962 9 .816

Kenaikan_BB Kontrol .128 9 .200* .965 9 .854

Perlakuan 1 .202 9 .200* .890 9 .202

Perlakuan 2 .186 9 .200* .912 9 .332

Perlakuan 3 .206 9 .200* .930 9 .482

Asupan_mg1 Kontrol .191 9 .200* .927 9 .450

Perlakuan 1 .141 9 .200* .984 9 .981

Perlakuan 2 .172 9 .200* .927 9 .453

Perlakuan 3 .201 9 .200* .899 9 .246

Asupan_mg4 Kontrol .171 9 .200* .917 9 .366

Perlakuan 1 .212 9 .200* .921 9 .402

Perlakuan 2 .175 9 .200* .958 9 .776

Perlakuan 3 .254 9 .098 .857 9 .089

a. Lilliefors Significance Correction

*. This is a lower bound of the true significance.

69

Lampiran 5

Uji Homogenitas Data Berat Badan dan Asupan Makanan Sebelum dan Sesudah

Perlakuan

Test of Homogeneity of Variances

Levene Statistic df1 df2 Sig.

BB_pre 1.896 3 32 .150

BB_post .961 3 32 .423

Kenaikan_BB .449 3 32 .720

Asupan_mg1 1.791 3 32 .169

Asupan_mg4 1.046 3 32 .385

70

Lampiran 6

Data deskriptif dan Uji One Way Anova Data Berat Badan dan Asupan Makanan

Sebelum dan Sesudah Perlakuan

Descriptives

N Mean

Std.

Deviation Std. Error

95% Confidence

Interval for Mean

Minimu

m Maximum

Lower

Bound

Upper

Bound

BB_pre Kontrol 9 166.2111 16.68820 5.56273 153.3834 179.0388 150.00 197.50

Perlakuan 1 9 161.5333 9.77829 3.25943 154.0171 169.0496 150.80 177.40

Perlakuan 2 9 166.3222 15.27079 5.09026 154.5841 178.0604 150.50 199.00

Perlakuan 3 9 166.0111 9.27799 3.09266 158.8794 173.1428 152.10 186.00

Total 36 165.0194 12.75415 2.12569 160.7041 169.3348 150.00 199.00

BB_post Kontrol 9 179.7111 12.43487 4.14496 170.1528 189.2694 167.70 202.30

Perlakuan 1 9 176.6111 10.03985 3.34662 168.8938 184.3284 160.30 197.20

Perlakuan 2 9 187.9111 12.94551 4.31517 177.9603 197.8619 173.00 214.70

Perlakuan 3 9 190.7000 7.25982 2.41994 185.1196 196.2804 176.20 200.80

Total 36 183.7333 11.95439 1.99240 179.6885 187.7781 160.30 214.70

Kenaikan_BB Kontrol 9 13.5000 5.50227 1.83409 9.2706 17.7294 4.80 21.30

Perlakuan 1 9 15.0778 5.91096 1.97032 10.5342 19.6213 5.60 21.40

Perlakuan 2 9 21.5889 6.10583 2.03528 16.8955 26.2822 11.30 28.10

Perlakuan 3 9 24.6889 8.95285 2.98428 17.8071 31.5707 14.00 43.00

Total 36 18.7139 7.96518 1.32753 16.0189 21.4089 4.80 43.00

Asupan_mg1 Kontrol 9 69.0222 5.87022 1.95674 64.5100 73.5345 61.00 77.20

Perlakuan 1 9 71.1889 13.57852 4.52617 60.7515 81.6263 47.20 92.30

Perlakuan 2 9 77.7667 9.15205 3.05068 70.7318 84.8016 66.50 93.20

Perlakuan 3 9 77.9556 11.36982 3.78994 69.2159 86.6952 56.20 89.40

Total 36 73.9833 10.71390 1.78565 70.3583 77.6084 47.20 93.20

71

Asupan_mg4 Kontrol 9 67.2556 8.89116 2.96372 60.4212 74.0899 54.90 78.70

Perlakuan 1 9 73.9222 10.29390 3.43130 66.0096 81.8348 61.00 88.90

Perlakuan 2 9 80.7444 12.35183 4.11728 71.2500 90.2389 62.00 98.10

Perlakuan 3 9 81.3333 13.47581 4.49194 70.9749 91.6918 58.90 94.90

Total 36 75.8139 12.34949 2.05825 71.6354 79.9924 54.90 98.10

ANOVA

Sum of

Squares df

Mean

Square F Sig.

BB_pre Between Groups 146.283 3 48.761 .281 .838

Within Groups 5547.113 32 173.347

Total 5693.396 35

BB_post Between Groups 1196.033 3 398.678 3.352 .031

Within Groups 3805.727 32 118.929

Total 5001.760 35

Kenaikan_BB Between Groups 759.350 3 253.117 5.543 .004

Within Groups 1461.193 32 45.662

Total 2220.543 35

Asupan_mg1 Between Groups 562.623 3 187.541 1.737 .179

Within Groups 3454.947 32 107.967

Total 4017.570 35

Asupan_mg4 Between Groups 1184.383 3 394.794 3.042 .043

Within Groups 4153.460 32 129.796

Total 5337.843 35

72

Multiple Comparisons

LSD

Dependent

Variable (I) Kelompok (J) Kelompok

Mean

Difference (I-J) Std. Error Sig.

95% Confidence

Interval

Lower

Bound

Upper

Bound

BB_post Kontrol Perlakuan 1 3.10000 5.14088 .551 -7.3716 13.5716

Perlakuan 2 -8.20000 5.14088 .121 -18.6716 2.2716

Perlakuan 3 -10.98889* 5.14088 .040 -21.4605 -.5173

Perlakuan 1 Kontrol -3.10000 5.14088 .551 -13.5716 7.3716

Perlakuan 2 -11.30000* 5.14088 .035 -21.7716 -.8284

Perlakuan 3 -14.08889* 5.14088 .010 -24.5605 -3.6173

Perlakuan 2 Kontrol 8.20000 5.14088 .121 -2.2716 18.6716

Perlakuan 1 11.30000* 5.14088 .035 .8284 21.7716

Perlakuan 3 -2.78889 5.14088 .591 -13.2605 7.6827

Perlakuan 3 Kontrol 10.98889* 5.14088 .040 .5173 21.4605

Perlakuan 1 14.08889* 5.14088 .010 3.6173 24.5605

Perlakuan 2 2.78889 5.14088 .591 -7.6827 13.2605

Kenaikan_BB Kontrol Perlakuan 1 -1.57778 3.18546 .624 -8.0664 4.9108

Perlakuan 2 -8.08889* 3.18546 .016 -14.5775 -1.6003

Perlakuan 3 -11.18889* 3.18546 .001 -17.6775 -4.7003


Perlakuan 2 -6.51111* 3.18546 .049 -12.9997 -.0225

Perlakuan 3 -9.61111* 3.18546 .005 -16.0997 -3.1225

Perlakuan 2 Kontrol 8.08889* 3.18546 .016 1.6003 14.5775

Perlakuan 1 6.51111* 3.18546 .049 .0225 12.9997

Perlakuan 3 -3.10000 3.18546 .338 -9.5886 3.3886


Perlakuan 1 9.61111* 3.18546 .005 3.1225 16.0997

Perlakuan 2 3.10000 3.18546 .338 -3.3886 9.5886

73

Asupan_mg4 Kontrol Perlakuan 1 -6.66667 5.37061 .224 -17.6062 4.2729

Perlakuan 2 -13.48889* 5.37061 .017 -24.4285 -2.5493

Perlakuan 3 -14.07778* 5.37061 .013 -25.0174 -3.1382


Perlakuan 2 -6.82222 5.37061 .213 -17.7618 4.1174

Perlakuan 3 -7.41111 5.37061 .177 -18.3507 3.5285


Perlakuan 1 6.82222 5.37061 .213 -4.1174 17.7618

Perlakuan 3 -.58889 5.37061 .913 -11.5285 10.3507


Perlakuan 1 7.41111 5.37061 .177 -3.5285 18.3507

Perlakuan 2 .58889 5.37061 .913 -10.3507 11.5285

*. The mean difference is significant at the 0.05 level.

74

Lampiran 7

Uji t-paired antara Asupan Makanan minggu Pertama dengan minggu

terakhirmasing-masing Kelompok

T-Test

[DataSet1] C:\Users\ASUS\.spss\Desktop\data asupan makanan mingguan\data

cari t berpasangan.sav

Paired Samples Statistics

Mean N Std. Deviation Std. Error Mean

Pair 1 asupan_1 75.8333 9 5.78468 1.92823

asupan_4 74.9333 9 6.60908 2.20303

Paired Samples Correlations

N Correlation Sig.

Pair 1 asupan_1 & asupan_4 9 .281 .464

Paired Samples Test

Paired Differences

Mean

Std.

Deviation

Std. Error

Mean

95% Confidence

Interval of the

Difference

t df

Sig. (2-

tailed) Lower Upper

Pair 1 asupan_1 -

asupan_4 .90000 7.46056 2.48685 -4.83470 6.63470 .362 8 .727

75

T-Test





Pair 1 asupan_P1_1 81.0778 9 6.66404 2.22135

asupan_P1_4 81.8889 9 8.82248 2.94083


N Correlation Sig.

Pair 1 asupan_P1_1 & asupan_P1_4 9 .369 .329

Paired Samples Test

Paired Differences

Mean

Std.

Deviation

Std. Error

Mean

95% Confidence Interval

of the Difference

t df

Sig. (2-

tailed) Lower Upper

Pair 1 asupan_P1_1 -

asupan_P1_4 -.81111 8.88066 2.96022 -7.63739 6.01517 -.274 8 .791

76

T-Test





Pair 1 asupan_P2_1 82.7667 9 9.57262 3.19087

asupan_P2_4 86.0222 9 9.99797 3.33266


N Correlation Sig.


Paired Samples Test

Paired Differences

Mean

Std.

Deviation

Std. Error

Mean

95% Confidence Interval of

the Difference

t df

Sig. (2-

tailed) Lower Upper


asupan_P2_4 -3.25556 13.79204 4.59735 -13.85705 7.34594 -.708 8 .499

77

T-Test





Pair 1 asupan_P3_1 86.7778 9 6.10118 2.03373

asupan_P3_4 91.3556 9 8.13743 2.71248


N Correlation Sig.


Paired Samples Test

Paired Differences

Mean

Std.

Deviation

Std. Error

Mean

95% Confidence Interval

of the Difference

t df

Sig. (2-

tailed) Lower Upper


asupan_P3_4 -4.57778 5.64685 1.88228 -8.91833 -.23722 -2.432 8 .041

78

Lampiran 8

Uji t-paired antara Berat badan Pre dengan Post Masing-masing Kelompok

Kelompok = Kontrol

Paired Samples Statisticsa


Pair 1 BB_pre 1.6621E2 9 16.68820 5.56273

BB_post 1.7971E2 9 12.43487 4.14496

a. Kelompok = Kontrol

Paired Samples Correlationsa

N Correlation Sig.

Pair 1 BB_pre & BB_post 9 .971 .000


Paired Samples Testa

Paired Differences

t df

Sig. (2-

tailed)

Mean

Std.

Deviati

on

Std. Error

Mean

95% Confidence

Interval of the

Difference

Lower Upper

Pair

1

BB_pre -

BB_post

-

1.35000E1 5.5022 1.83409 -17.72942 -9.27058 -7.361 8 .000


79

Kelompok = Perlakuan 1



Pair 1 BB_pre 1.6153E2 9 9.77829 3.25943

BB_post 1.7661E2 9 10.03985 3.34662

a. Kelompok = Perlakuan 1


N Correlation Sig.




Paired Differences

t df

Sig. (2-

tailed)

Mean

Std.

Deviation

Std. Error

Mean

95% Confidence

Interval of the

Difference

Lower Upper

Pair

1

BB_pre -

BB_post

-

1.5077

8E1

5.91096 1.97032 -19.62134 -10.53421 -7.652 8 .000


80




Pair 1 BB_pre 1.6632E2 9 15.27079 5.09026

BB_post 1.8791E2 9 12.94551 4.31517



N Correlation Sig.




Paired Differences

t df

Sig. (2-

tailed)

Mean

Std.

Deviation

Std. Error

Mean

95% Confidence

Interval of the

Difference

Lower Upper

Pair

1

BB_pre -

BB_post

-

2.1588

9E1

6.10583 2.03528 -26.28224 -16.89554 -10.607 8 .000


81




Pair 1 BB_pre 1.6601E2 9 9.27799 3.09266

BB_post 1.9070E2 9 7.25982 2.41994



N Correlation Sig.




Paired Differences

t df

Sig. (2-

tailed)

Mean

Std.

Deviatio

n

Std. Error

Mean

95% Confidence

Interval of the

Difference

Lower Upper

Pair

1

BB_pre -

BB_post

-

2.4688

9E1

8.95285 2.98428 -31.57066 -17.80712 -8.273 8 .000


82

Lampiran 9

83

Lampiran 10

Foto Foto penelitian

Tikus bersama makanan dan tempat

makannya di dalam kandang.

Penimbangan tikus.

Penimbangan makanan tikus.

84

Susunan kandang tikus dalam rak rak

di Laboratorium Animal unit bagian

Farmakologi FK-Unud Denpasar.

chronic oral administration of olanzapine

Documents