Marzia Lotrionte, MD PhD Policlinico Universitario “Agostino Gemelli”- Roma

Antracicline: Antracicline: Evoluzione di un Evoluzione di un

farmaco farmaco Università Campus Università Campus

Bio-MedicoBio-MedicoRoma,Roma, 6 febbraio 6 febbraio

20092009

Cardiotossicità da antracicline: Cardiotossicità da antracicline: il punto di vista del cardiologoil punto di vista del cardiologoCardiotossicità da antracicline: Cardiotossicità da antracicline: il punto di vista del cardiologoil punto di vista del cardiologo

Le antracicline, antibiotici glicosidici, Le antracicline, antibiotici glicosidici, rappresentano una classe di agenti citotossici rappresentano una classe di agenti citotossici efficaci nel trattamento di un ampio spettro di efficaci nel trattamento di un ampio spettro di neoplasie tra cui il carcinoma della mammellaneoplasie tra cui il carcinoma della mammella

Il loro potenziale terapeutico è limitato dallo Il loro potenziale terapeutico è limitato dallo sviluppo di cardiotossicità, che può indurre a sviluppo di cardiotossicità, che può indurre a scompenso cardiaco irreversibilescompenso cardiaco irreversibile

Ne consegue un aumento della morbilità e Ne consegue un aumento della morbilità e mortalità dei pazienti sottoposti a tale trattamento mortalità dei pazienti sottoposti a tale trattamento chemioterapicochemioterapico

Lipshultz et al, 2005Lipshultz et al, 2005

IntroduzioneIntroduzione IntroduzioneIntroduzione

- - fattori legati al farmacofattori legati al farmaco:: combinazione con altri chemioterapici combinazione con altri chemioterapici

sequenza di somministrazionesequenza di somministrazione

modalità di somministrazionemodalità di somministrazione

dose cumulativa somministratadose cumulativa somministrata

- - fattori legati al pazientefattori legati al paziente:: età > 60 anni età > 60 anni

sesso Fsesso F

RT mediastinicaRT mediastinica

pregressa chemiotp con Antpregressa chemiotp con Ant

valvulopatie e/o cardiomiopatie valvulopatie e/o cardiomiopatie pregressepregresse

ipertensione arteriosaipertensione arteriosa

disordini elettroliticidisordini elettrolitici

predisposizione geneticapredisposizione geneticaKremer LC, et al. Ann Oncol 2002Kremer LC, et al. Ann Oncol 2002

Cardiotossicità:fattori di Cardiotossicità:fattori di rischiorischio

Swain SM et al. Cancer 2003;97:2869-2879 Swain SM et al. Cancer 2003;97:2869-2879

Von Hoff DD et al. Ann Intern Med 91:710-717, 1979Von Hoff DD et al. Ann Intern Med 91:710-717, 1979

5%

vs

3%

26%

vs

7%

450 mg/m2

Doxorubicina: dose Doxorubicina: dose cumulativa ed cumulativa ed

insufficienza cardiacainsufficienza cardiaca

Ryberg M: JCO’98: 16, 3502Ryberg M: JCO’98: 16, 3502.

15%

4%

900 mg/m2

Epirubicina: dose cumulativa ed Epirubicina: dose cumulativa ed insufficienza cardiacainsufficienza cardiaca

Dose RatioDose Ratio1:1.71:1.7

Mouridsen, Acta Onc ’90: 29; 257-85Mouridsen, Acta Onc ’90: 29; 257-85

Cardiotossicità: Cardiotossicità: doxorubicina vs epirubicinadoxorubicina vs epirubicina

Von Hoff DD et al. Ann Inten Med, 91: 710, Von Hoff DD et al. Ann Inten Med, 91: 710, 19791979

Doxorubicina:somministrazDoxorubicina:somministrazioneione

ed insufficienza cardiaca ed insufficienza cardiaca

Fattori di rischioFattori di rischio clinico-dipendenti clinico-dipendenti

J Clin Oncol 2005;23:7811-19J Clin Oncol 2005;23:7811-19

Fattori di rischioFattori di rischio clinico-dipendenti clinico-dipendenti

J Clin Oncol 2005;23:7811-19J Clin Oncol 2005;23:7811-19

ACUTAACUTA: : subito dopo la prima somministrazionesubito dopo la prima somministrazione - età più avanzata- età più avanzata - singola grossa dose- singola grossa dose - spesso reversibile- spesso reversibile -palpitazioni, dolore toracico, anomalie -palpitazioni, dolore toracico, anomalie

ECG, aritmie SV e V, ipotensione, mio-ECG, aritmie SV e V, ipotensione, mio- pericardite pericardite CRONICACRONICA: : mesi o anni dopo l’ultima somministrazionemesi o anni dopo l’ultima somministrazione a)a) ad esordio precocead esordio precoce: : -- durante o entro 1 aa dal termine tpdurante o entro 1 aa dal termine tp

- incidenza 1.6-2.1%- incidenza 1.6-2.1% - più maligna- più maligna- sintomi e segni clinici di SCC- sintomi e segni clinici di SCC

b) ad esordio tardivo:b) ad esordio tardivo: - dopo 1 aa dal termine tp- dopo 1 aa dal termine tp - incidenza a 6 aa: 65% - incidenza a 6 aa: 65% - più benigna - più benigna - 4 volte più frequente sesso F- 4 volte più frequente sesso F- sintomi e segni clinici di SCC- sintomi e segni clinici di SCC

Classificazione della cardiotossicità Classificazione della cardiotossicità da antraciclineda antracicline

Lipshultz SE et al. BJH 2005; 131:561-578Lipshultz SE et al. BJH 2005; 131:561-578

MECCANISMI MECCANISMI PATOGENETICI DI PATOGENETICI DI

CARDIOTOSSICITA’CARDIOTOSSICITA’

Type I (eg, Doxorubicin)Type I (eg, Doxorubicin) Type II (eg, Trastuzumab)Type II (eg, Trastuzumab)

Cellular deathCellular death

Biopsy change (vacuoles, Biopsy change (vacuoles, necrosis, myofibrillar disarray)necrosis, myofibrillar disarray)

Damage starts with the first Damage starts with the first administrationadministration

Cumulative dose-relatedCumulative dose-related

Permanent and irreversible Permanent and irreversible damage (myocyte death)damage (myocyte death)

Risk factors:Risk factors:Combination CT Combination CT

Prior/concomitant RTPrior/concomitant RTAgeAge

Previous Cardiac diseasePrevious Cardiac diseaseHypertensionHypertension

Cellular dysfunctionCellular dysfunction

No typical anthracycline-like No typical anthracycline-like biopsy changebiopsy change

Not-cumulative dose relatedNot-cumulative dose relatedPredominantly reversible Predominantly reversible

(myocyte dysfunction)(myocyte dysfunction)

Risk factors:Risk factors:Prior/concomitant anthracyclines Prior/concomitant anthracyclines

or paclitaxelor paclitaxelAgeAge

Previous cardiac diseasePrevious cardiac diseaseObesity (BMI >25 kg/mObesity (BMI >25 kg/m22))

Tipi di cardiotossicità da Tipi di cardiotossicità da chemioterapicichemioterapici

Ewer and Lippman, JCO 2005;2900-02Ewer and Lippman, JCO 2005;2900-02

Injury

Compensation

Inability to compensate

Heart failure

Stage 1

95% (450 mg/m2 dox)

5%

Stage 2

Stage 3

Stage 4

Cardiotossicità di tipo ICardiotossicità di tipo I

Modified from: Mann. Circulation. 1999;100:999.

Years

Asymptomatic Symptomatic

LV

EF

(%

)

Injury (permanent cell damage)

UncompensatedCHF

Natural progression

Treatment for

heart failure

Sequential stress

±Asymptomatic

60

50

40

30

20

Rimodellamento Cardiaco Rimodellamento Cardiaco progressivoprogressivo

Immediate injury (↑troponin T)Immediate injury (↑troponin T)• Irreversible damage occursIrreversible damage occurs• Cardiac biopsy abnormalitiesCardiac biopsy abnormalities

Period of compensation (but vulnerability)Period of compensation (but vulnerability)• Biopsy normalizes (cell loss is difficult to Biopsy normalizes (cell loss is difficult to

appreciate)appreciate)• Patients may be asymptomatic (the heart has Patients may be asymptomatic (the heart has

reserves)reserves)• Ejection fraction remains grossly normal, butEjection fraction remains grossly normal, but• Cardiac reserves are diminishedCardiac reserves are diminished

Vulnerable to sequential stressVulnerable to sequential stress

Storia naturale della Storia naturale della Cardiotossicità da Antracicline (1)Cardiotossicità da Antracicline (1)

Period of inability to compensate (the problematic Period of inability to compensate (the problematic 5%)5%)Previously thought to be the beginning of the Previously thought to be the beginning of the problem!problem!• Abnormal resting ejection fractionAbnormal resting ejection fraction• Vulnerable to sequential stress Vulnerable to sequential stress • May persist for many yearsMay persist for many years

End-stage heart failure (often progressive and End-stage heart failure (often progressive and fatal)fatal)

Storia naturale della Storia naturale della Cardiotosscità da Antracicline (2)Cardiotosscità da Antracicline (2)

FORMAZIONE DI RADICALI FORMAZIONE DI RADICALI LIBERILIBERI

Rochette L, et al. Ann Cardiol Ang 2006;55:104-112Rochette L, et al. Ann Cardiol Ang 2006;55:104-112

Kalyanaraman B, et al. Mol Cell Biochemic 2002;234:119-24Kalyanaraman B, et al. Mol Cell Biochemic 2002;234:119-24

ALTERAZIONI ALTERAZIONI TRASCRIZIONALITRASCRIZIONALI

APOPTOSIAPOPTOSI

Kalyanaraman B, et al. Mol Cell Biochemic 2002;234:119-24Kalyanaraman B, et al. Mol Cell Biochemic 2002;234:119-24

SCOMPENSO SCOMPENSO CARDIACOCARDIACO

CHF is a complex clinical syndrome which is CHF is a complex clinical syndrome which is characterized by:characterized by:• inability of the heart to provide sufficient blood to inability of the heart to provide sufficient blood to

meet the body’s metabolic demandsmeet the body’s metabolic demands• ProgressionProgression

CHF is likely the final common pathway for a variety CHF is likely the final common pathway for a variety of myocardial insultsof myocardial insults

A common disease: about 1.5% and increasing!A common disease: about 1.5% and increasing!

Associated with high mortality & morbidityAssociated with high mortality & morbidity

DEFINIZIONEDEFINIZIONE

E BraunwaldE Braunwald

PROGNOSI (1)PROGNOSI (1)

Kasper EK et al, NEJM 2005;342:1077-84Kasper EK et al, NEJM 2005;342:1077-84

Redfield MM et al, Circ 1998;98:2282-89Redfield MM et al, Circ 1998;98:2282-89

PROGNOSI (2)PROGNOSI (2)

PROGNOSI (3)PROGNOSI (3)

Doyle, JCO 2005;23:8597-8605Doyle, JCO 2005;23:8597-8605

INCIDENZA CUMULATIVA DI INCIDENZA CUMULATIVA DI CARDIOMIOPATIA DONNE >65 AACARDIOMIOPATIA DONNE >65 AA

Strategie convenzionaliStrategie convenzionali::- - ELETTROCARDIOGRAMMAELETTROCARDIOGRAMMA

alterazioni ST-T, aritmie SV e V, alterazioni ST-T, aritmie SV e V, anomalie QRS, dispersione QTc anomalie QRS, dispersione QTc

bassa sensibilità e specificitàbassa sensibilità e specificità

- ECOCARDIOGRAMMA- ECOCARDIOGRAMMAEF, funz diastolica, dimensioni V EF, funz diastolica, dimensioni V influenzata da pre e post-caricoinfluenzata da pre e post-caricobuona sensibilità, bassa specificitàbuona sensibilità, bassa specificitàassociata a radionuclidi o dobutaminaassociata a radionuclidi o dobutamina

- - BIOPSIA ENDOMIOCARDICA V DXBIOPSIA ENDOMIOCARDICA V DXalta sensibilità e specificitàalta sensibilità e specificitàinvasivainvasivaerrori di campionamentoerrori di campionamentomancanza di expertise universalimancanza di expertise universali

MONITORAGGIO MONITORAGGIO CARDIACOCARDIACO

Morandi P et al, Ital Heart J 2003;4:655-667Morandi P et al, Ital Heart J 2003;4:655-667

Possibili futuri markers Possibili futuri markers - - HEART RATE VARIABILITYHEART RATE VARIABILITY

-- analisi spettrale e domini di tempo da ECG Holteranalisi spettrale e domini di tempo da ECG Holter

- indice indipendente di mortalità e morbilità in - indice indipendente di mortalità e morbilità in CMCM post-ischemicapost-ischemica

- ulteriori studi per la specificità - ulteriori studi per la specificità

Van de Graaf WT et al, Heat Van de Graaf WT et al, Heat 1999;81:419-231999;81:419-23

Peptidi natriureticiPeptidi natriuretici-- NT-proBNPNT-proBNP- Troponine- Troponine

STRATEGIE FUTURESTRATEGIE FUTURE

Morandi P et al, Ital Heart J 2003;4:655-667Morandi P et al, Ital Heart J 2003;4:655-667

Acute rheumatic feverAcute rheumatic fever AmyloidosisAmyloidosis Cardiac traumaCardiac trauma (including (including

contusion, ablation, pacing, firing, contusion, ablation, pacing, firing, cardioversion, catheterization, cardioversion, catheterization, cardiac surgery)cardiac surgery)

Cardiotoxicity from Cardiotoxicity from cancer therapy cancer therapy

Congestive heart failureCongestive heart failure Critically ill patientsCritically ill patients Diabetic ketoacidosis Diabetic ketoacidosis End-stage renal failureEnd-stage renal failure Glycogen storage disease Glycogen storage disease

type II (Pompe’s disease)type II (Pompe’s disease)

Heart transplantationHeart transplantation Hemoglobinopathy with Hemoglobinopathy with

transfusion hemosiderosis transfusion hemosiderosis Hypertension, including Hypertension, including

gestationalgestational Hypotension, often with Hypotension, often with

arrhythmiasarrhythmias HypothyroidismHypothyroidism Myocarditis/PericarditisMyocarditis/Pericarditis Postoperative noncardiac Postoperative noncardiac

surgerysurgery Pulmonary embolismPulmonary embolism SepsisSepsis

CONDIZIONI DI INCREMENTO DELLE CONDIZIONI DI INCREMENTO DELLE TROPONINE DIVERSE DALLA TROPONINE DIVERSE DALLA

CARDIOPATIA ISCHEMICACARDIOPATIA ISCHEMICA

cTnT E DISFUNZIONE cTnT E DISFUNZIONE DIASTOLICADIASTOLICA

Tekuzman G et al, Ann Oncol 2005;16:798-804Tekuzman G et al, Ann Oncol 2005;16:798-804

ANP & ANP &

Nt-proANPNt-proANP

BNP & BNP &

Nt-proBNPNt-proBNP

I PEPTIDI NATRURETICII PEPTIDI NATRURETICI

ANPANPBNPBNP

ATRIOATRIO

DistensionDistensione dell’atrioe dell’atrio

BNPBNPANPANP

VENTRICOLOVENTRICOLO

Distensione del ventricoloDistensione del ventricolo

IpertrofiaIpertrofia(Ischemia)(Ischemia)

ATTIVAZIONE ATTIVAZIONE NEURO-ORMONALENEURO-ORMONALE

SITI DI PRODUZIONE/SECREZIONE E SITI DI PRODUZIONE/SECREZIONE E MECCANISMI DI ATTIVAZIONE DEI MECCANISMI DI ATTIVAZIONE DEI PEPTIDI NATRIURETICI CARDIACIPEPTIDI NATRIURETICI CARDIACI

Modified from Espiner EA J Intern Med 1994; 235:527-542Modified from Espiner EA J Intern Med 1994; 235:527-542

PEPTIDI NATRIURETICI:PEPTIDI NATRIURETICI:FUNZIONI E ATTIVITA’FUNZIONI E ATTIVITA’

Cipolla CM et al, Clinical Chemistry2005;51:1405-1410Cipolla CM et al, Clinical Chemistry2005;51:1405-1410

NT-proBNP E DISFUNZIONE NT-proBNP E DISFUNZIONE CARDIACACARDIACA

TissueTissue DopplerDoppler Imaging Imaging

DefinizioneDefinizione- - tecnica ecocardiografica non-invasiva che consente di tecnica ecocardiografica non-invasiva che consente di

valutare modifiche della funzione sistolica e valutare modifiche della funzione sistolica e diastolica diastolica V sn misurando le velocità di tutti i V sn misurando le velocità di tutti i segmenti della segmenti della

parete miocardicaparete miocardica

- - elevata sensibilità nel valutare la disfunzione contrattile elevata sensibilità nel valutare la disfunzione contrattile subclinica di una grande varietà di patologie in modelli subclinica di una grande varietà di patologie in modelli

sperimentali umani e animalisperimentali umani e animali

TISSUE DOPPLER TISSUE DOPPLER IMAGING IMAGING

Quinones M et al, J Am Coll Cardiol 1997;30:1527-33Quinones M et al, J Am Coll Cardiol 1997;30:1527-33

L’analisi TDI può essere eseguita e rappresentata in due modalità:

Pulsata (PW TDI)

Color (codifica di colore rosso/blu, in monodimensionale o bidimensionale)

TECNICHE TDITECNICHE TDI

SISTOLE onda S (cm/sec) QS (msec) durata S (msec)

DIASTOLE onda E’ (cm/sec) onda A’ (cm/sec)

E’/A’ ratioTRI (tempo di rilasciamento isovolumetrico msec)

S

E

AQS TIME S RT

S

E’

A’

PW-TDI PARAMETRIPW-TDI PARAMETRI

PW-TDI PARETE LIBERA PW-TDI PARETE LIBERA V DXV DX

PW-TDI SETTO PW-TDI SETTO INTERVENTRICOLAREINTERVENTRICOLARE

TDI E DISFUNZIONE SISTOLICATDI E DISFUNZIONE SISTOLICA

TDI E DISFUNZIONE DIASTOLICATDI E DISFUNZIONE DIASTOLICA

Dose cumulativaDose cumulativa limitazionilimitazioni

Schedule modificateSchedule modificate settimanalisettimanali infusioniinfusioni

Rilascio selettivoRilascio selettivo liposomiliposomi

Agenti cardioprotettiviAgenti cardioprotettivi carvedilolocarvediloloace-ace-

inibitoriinibitorisuppl suppl

nutrizionalinutrizionali

bone bone marrow cellsmarrow cells

POTENZIALI STRATEGIE POTENZIALI STRATEGIE PREVENTIVEPREVENTIVE

Wexler, Semin Oncol 1998:25: 86Wexler, Semin Oncol 1998:25: 86

Van Dalen CDSR 2006Van Dalen CDSR 2006

RISCHIO RELATIVO DI HF:RISCHIO RELATIVO DI HF:DOXORUBICINA VS MYOCETDOXORUBICINA VS MYOCET

DOXORUBICINA CONVENZIONALE DOXORUBICINA CONVENZIONALE VERSUS MYOCET (1)VERSUS MYOCET (1)

DOXORUBICINA CONVENZIONALE DOXORUBICINA CONVENZIONALE VERSUS MYOCET (2)VERSUS MYOCET (2)

DOXORUBICINA CONVENZIONALE DOXORUBICINA CONVENZIONALE VERSUS MYOCET (3)VERSUS MYOCET (3)

RUOLO DELLA DOXORUBICINA RUOLO DELLA DOXORUBICINA LIPOSOMIALE NON-PEGILATALIPOSOMIALE NON-PEGILATA

RUOLO PROTETTIVO DEGLI RUOLO PROTETTIVO DEGLI ACE-INIBITORIACE-INIBITORI

The Earlier You Prevent The Earlier You Prevent Anthracycline Damage…Anthracycline Damage…

……the more successful that the more successful that prevention will be, and the prevention will be, and the

greater will be the greater will be the possibilities for future possibilities for future

therapiestherapies

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Per ulteriori slides:http://www.metcardio.org/slides.html