marqueurs de la defaillance cardiaque - … · •troponine > 99ème percentile d’une...

MARQUEURS DE LA DEFAILLANCE CARDIAQUE

COPACAMU 2007

C OddozeMCU PH

Laboratoire Central, Hôpitaux Sud, Marseille

Particularités de l’exercice médical aux urgences

• Variété des étiologies (médecine, chirurgie et psychiatrie)

• Biais de recrutement : absence de biais de recrutement !

• Variété de la gravité

• Cas typiques: orientation en pré-hospitalier

• Prise en charge simultanée de plusieurs malades

• Précocité des symptômes (peu de recul)

Orientation étiologique devant un symptôme (dyspnée, douleur thoracique)

SaO2, GDS

Biologie, RP, ECG

Anamnèse

Réponse au traitement

Terrain

Ex cliniqueDyspnée

Douleur tho

Difficultés diagnostiques chez les personnes âgées

CPE : 50-65 %Infections: 30-35 %BPCO: 30-35 %EP: 20-? %Asthme : 5 %Autres : 22 %

Ray et al; Int Care Med 2004

Troponine, Myoglobine et SCA

Les conséquences biochimiquesde l’occlusion coronaire

Déficit d’apport en oxygène

Métabolisme anaérobie

Altérations membranaires et cellulaires du myocyte

Lésions irréversiblesMort cellulaire

Libération des composants intracellulaires dans la circulation

si anoxie > 20 mn

• Protéines cytoplasmiquesEnzymes : ASAT, ALAT, LDH, CK,Myoglobine

• Protéines de l’appareil contractileComplexe Troponine, Myosine,FABP Laboratoire Central, Hôpitaux Sud, Marseille


Le marqueur idéal de la nécrose

Sensibilité• Grande quantité dans le myocarde• Apparition rapide - D. précoce• Normalisation lente - D. tardif

Dosage• Simple• Rapide• Fiable

Cardiospécificité• Absent des autres tissus• Non détectable chez le sujet sain

Clinique• Diagnostic• Suivi• Stratification de risque


En pratique : quels marqueurs ?

Myoglobine = précoce mais non spécifique• Dès la 2ème heure• Diagnostic d’exclusion• Faux positif : traumatismes musculaires, myopathies, insuffisance rénale, brûlés…

CK MB masse

• 3-6 heures • Existe dans toutes les cellules du muscle strié:

traumatismes musculaires, myopathies,rhabdomyolyse


Troponine cardiaque :le marqueur de choix pour l’IDM

Troponine = spécifique du myocarde mais plus tardif • 3 - 6 heures• Plus spécifique que la CKMB.• Absente chez le sujet sain.• Forte valeur prédictive positive.• Reste élevée jusqu’à 10 jours


Cinétique des marqueurs après I.M

50

20

15

10

5

12 24 36 48 72 6 860 7heures jours

après début des douleurs

Troponine T

Troponine I(pics et seuils dépendants du type du trousse utilisée)

CK/CK-MB activité

Myoglobine

CK-MB masse

Mul

tiple

de

la li

mite

supé

rieur

e de

réfé

renc

e


Infarctus du Myocarde redéfini:JACC, 2000;36 (3):959-69

« Le terme Infarctus du Myocarde reflète une perte de cardiomyocytes ( nécrose) causée par une ischémie prolongée. »

Ce consensus propose donc un concept nouveau = quelque soit le nombre de cardiomyocytes nécrosés, il s ’agit d ’un infarctus.

Le diagnostic d’IDM peut être posé quand :•Symptomatologie angineuse ou modifications ECG•Troponine > 99ème percentile d’une population de référence + CV ≤ 10 %

Normes d ’interprétationrecommandations 1999/2000

Limite de détection

97,5 ème percentile

99 ème percentile

Seuil d ’IDM

Recommandations 1999

NACB/ IFCC

Recommandations 2000

ACC/ESC

Clinique

Clinique

micronécroseInfarctus

Infarctus

(Courbe ROC)

Imprécision recommandée (%CV) au 99ème percentile # 10%


Stratégie recommandée dans les syndromes coronariens aigus

• Sus décalage ST persistant

Suspicion d’un SCA• Examen clinique• ECG• Prélèvement sanguin

• Aspirine, Dérivés nitrés, Clopidogrel, β-bloquants, HBPM

• Thrombolyseou

• Angioplastie

• Pas d ’élévation ST ou ST non persistant

• Anti GPIIb/IIIa• Coronarographie

• Epreuve d’effort

Task Force of the European Society of Cardiology ; 2002

Troponine augmentée• Ischémie récurrente• Instabilité rythmique ou hémodynamique• Angor instable en post-IDM

Troponine normale• à l ’admission• 12 h plus tard

2 fois négative

Positive

25

Origine coronarienne

IDM, Micronécroses

Autres

Contusion mécaniqueMyocardite, péricardite sévèreChocs septiquesToxicité cardiaque ( Adriamycine )Embolie pulmonaire …….

Troponine positive :

Conseils:

•AUX URGENCES:•Attention aux valeurs proches du seuil surtout si clinique fruste•Refaire une deuxième troponine à 3-4 heures, ou cinétique•Myoglobine utile quand douleurs récentes•Amplitude de variation parfois faible

•EN CARDIO, en phase de cicatrisation:•Négativation de la troponine en 10-15 jours •Myoglobine quand suspicion de ré-infarctus

Les Peptides Natriurétiques et l’Insuffisance Cardiaque

Peptides natriurétiquesPeptides natriurétiques

Rappels physiologiquesRappels physiologiques

DosagesDosages

VariabilitésVariabilités

Seuils décisionnelsSeuils décisionnels

ApplicationsApplications

ObésitéObésité

Fonction rénaleFonction rénale

ANP

proBNP

la diurèsela natriurèsela filtration glomérulairela résorption sodée

Actions directes

Vasodilatation périphérique(effet « nitré »)

Action indirecte

activité du SRAA

Embolie pulmonaire

Dilatation VD

Altération myocarde

HTA, SCA, …

Dilatation VG

Élévation de la pression et de l’étirement des

cardiomyocytes

Physiologie de l’Insuffisance Cardiaque


Synthèse des Synthèse des Peptides NatriurétiquesPeptides Natriurétiques


cardiomyocyte

-pre proBNP(134 )aminoacids

peptide( 26 )AA ( 108 )proBNP AA

sang

- ( 76 ) NT proBNP AA( )nonactif

32 BNP AA( )formebiologiquement active

Précurseur

ProHormones

Hormones


NT-proBNP versus BNP

NT-proBNP plus long: 76 acides aminés versus 32

NT-proBNP plus lourd: MM 8457 Daltons versus 3465

Demi-vie plus longue: 60-120 min versus 20 min

Concentration plasmatique plus élevée: 15 pmol/L versus 6.5

NT-proBNP :pas d’activité biologique connue, contrairement au BNP (forme active)

Pour les deux: synthèse dans les ventricules

Effets physiologiquesEffets physiologiques

Mode d’action:– Récepteurs transmenbranaires (tissu cardiaque, rénal et

endothélial),de 3 types: A, B, et C,

– Neuropeptides (NPR) A et B avec activité guanadyl cyclasesynthèse de GMPcstimulation de PK activité physiologique (vasodilatation)

BNP

Internalisation et dégradation grâce auNPR-C

Clivage par une endopeptidase endothéliale

Filtration glomérulaire passive

NT-proBNP

Essentiellement rénale

Mode élimination

« The renal extraction rate of NT-proBNP (19%) is similar to that of BNP (18%) « ( Luchner A. Filippi C.) »



DosagesDosages




ObésitéObésité


NT-proBNP BNP

Roche

Dade Behring

DPC*

Ortho*

bioMérieux*

Biosite Triage

Beckman

Abbott

Bayer

Capt.: Scios

Detec.: Biosite

Capt.: Scios

Detec.: Biosite

Capt.: Scios

Detec.: Shionogi

Capt.: Shionogi

Detec.: Shionogi

Capt.: Roche, aa 1-21

Detec: Roche, aa 39-50

Dosage des peptides natriurétiques

BNP: plasma sur EDTA : inhibiteur des endopeptidases neutres qui dégradent le BNP

NT-proBNP: sérum ou plasma: indifférent.

BNP:prélever sur tubes en plastique: dégradation liée à l’activation des kallicréines par les tubes en verre .

NT-proBNP: le type de tube n’intervient pas sur la stabilité

NT-proBNP

1 seul tube nécessaire pour l’ensemble des marqueurs cardiaques

Pré-Analytique : PrélèvementPré-Analytique : Prélèvement

Stabilité du NT-proBNP ( Stabilité du NT-proBNP ( ) ) et du BNP (et du BNP (□ )□ ) Yeo et al Clin. Chim. Acta 2003

Pré-Analytique : StabilitéPré-Analytique : Stabilité



DosagesDosages




ObésitéObésité


NT-proBNP / BNP : Variation âge/sexe (pg/ml)


010203040506070

<45 45-54 55-64 65-74 >75

Age

Val eurs usuel les

TOUSHOMMEFEMME

BNP

pg/ml

Mc Donagh Eur J Heart Failure 2004;6:269-273

BNP NT-proBNP

Bruins et al Clin Chem 2004

NT-proBNP / BNP : Variation avec le rythme circadien

NT-proBNP / BNP : Variation Biologique

Critical difference for serial change within an individual (CD)

CD = 2.77 x (CVa ² + Cvi ²)½

BiositeBiositeBayerBayer RocheRocheBNPBNP BNPBNP NT-proBNPNT-proBNP

CVa(nalytical)CVa(nalytical) 8.6%8.6% 1.6%1.6% 1.8%1.8%

CVi(ntraindividual)CVi(ntraindividual) 43%43% 50%50% 33%33%

CDCD(90%confidence)(90%confidence) 103%103% 117%117% 77%77%

Christenson : American Journal of Cardiology 2003, 92:628-31



DosagesDosages




ObésitéObésité


En ambulatoire: En ambulatoire: ( dépistage d’une DVG )NT-proBNP:< 125 pg/ml pour les sujets < 75 ans

< 450 pg/ml pour les sujets > 75 ans

BNP:< 100 pg/ml (VPN 96%) ( Biosite)

Valeurs décisionnelles

NT-proBNP : ICA aux urgences chez des patients dyspnéiques

8398776099300Quel que soit l‘âge !

Exclusion

83559272851800>75 (n=519)

858882829090050-75 (n=554)

9599769397450<50 (n=183)

Inclusion

„Accuracy“VPN (%)VPP (%)Specificité (%)

Sensibilité (%)

Seuil optimal (pg/ml)

Age (années)

Dans cette étude, nous avons recruté des patients avec des fonctions rénales très variées…” Januzzi et al. (2005) Am J Cardiol 95:948-954

for ACUTE CHF DIAGNOSIS ONLY!for ACUTE CHF DIAGNOSIS ONLY!

Proposition d’algorithme décisionnel pour le BNP

Consensus Panel 2004

BNP : ICA aux urgences chez des patients dyspnéiques

• Parmi les1256 patients de l’étude ICON, 215 avaient un NT-proBNP dans la “zone grise”.

• 116 patients (54%) ont eu un diagnostic d’IC

• La valeur prédictive de diagnostic d’ICA et la survenue d’évènements ont été estimé:

Que faire avec les patients dans la “zone grise”?

van Kimmenade, et al, AJC, 2006van Kimmenade, et al, AJC, 2006

Survie dans la “zone grise”

van Kimmenade, et al, AJC, 2006van Kimmenade, et al, AJC, 2006



DosagesDosages




ObésitéObésité


Les PN pour le Diagnostic, le Prognostic and le Suivi de l’ICA:

Pourquoi en aurions nous besoin?Pourquoi en aurions nous besoin?

As a supplement to history and physical examinationAs a supplement to history and physical examination

As an adjunct to standard laboratory evaluationsAs an adjunct to standard laboratory evaluations

As a prognostic tool and possible guide to As a prognostic tool and possible guide to therapytherapy

•Diagnostic de l’IC aux UrgencesDiagnostic de l’IC aux Urgences

formes aiguëformes aiguë

forme chroniqueforme chronique

Forme débutanteForme débutante

•Stratification du Risque et Pronostic dansStratification du Risque et Pronostic dans

l’ICl’IC

le SCAle SCA

•Suivi ThérapeutiqueSuivi Thérapeutique

ICA

Dyspnée non cardiaque

5 0005 000

400400

100100

55

30 00030 000

1 8001 800

300300

3030

BNP ng / LBNP ng / L NT-proBNP ng / LNT-proBNP ng / L

BNP ou NtproBNP aux Urgences pour le diagnostic d’une ICA

NPV= 90%

PPV= 90%

•Pulmonary embolism•ACS•Renal Failure•Sepsis•Old patients (+ de 75 ans )•Asymptomatic HF

gre

y zo

ne

74

81,2 81,5

70

72

74

76

78

80

82

Précision diagnostique

Jugement clinique

BNP

Combinaison

1538 patients consécutifs

IC 722

BNP seuil 100 pg/ml

Mc Cullough et al; Circulation 2002

Efficacité du diagnostic et BNP

The ProBNP Investigation of Dyspnea in the The ProBNP Investigation of Dyspnea in the Emergency Department (PRIDE) StudyEmergency Department (PRIDE) Study

The International Collaborative of NT-The International Collaborative of NT-proBNP (ICON) StudyproBNP (ICON) Study

The Breathing Not Properly (BNP) StudyThe Breathing Not Properly (BNP) Study

110 ±225 pg/ml

675 ±450 pg/ml

346 ±390 pg/ml

Maisel et al; N Engl J Med 2002

IC -(N=770)

IC +(N=744)

IC et autre pathologie(N=72)

Moyenne du BNP à l’arrivée aux urgences

Prospective, 1586 pts, 7 centresÂge : 64 ans +- 17 ans

Acute CHF (N=209)No prior CHF (N=355) Prior CHF (N=35)

Not acute CHF (N=390)

P<0.001

Results: NT-proBNP Levels

115115 11751175

44354435

Januzzi et al, AJC 2005Januzzi et al, AJC 2005

Class II (n=17)

Class III (n=80)

Class IV (n=112)

New York Heart Association Symptom Severity

Maisel et al; N Engl J Med 2002 Januzzi et al, AJC 2005

Emdin M. et al, Glasgow 2005 Mueller T. et al., Clinica Chemica Acta 341 (2004)

Collinson P;

Diagnostic de l’Insuffisance Cardiaque précoce (Stade I et II)

Le NT-proBNP est meilleur que le BNP pour le diagnostic de l'insuffisance cardiaque légère à modérée






l’ICl’IC

le SCAle SCA


Survival Functions

DAY2

6050403020100

Cum

Sur

viva

l1.0

.9

.8

.7

HINT

1.00

1.00-censored

.00

.00-censored

Cum

ulat

ive

surv

ival

(%)

p<0.00001

NT-proBNP ≤5180 pg/mlNT-proBNP >5180 pg/ml

Days from enrollment

NT-proBNP: plus fort pouvoir prédictif de décès à court terme dans l’ICA

NT-proBNP et Insuffisance Cardiaque: stratification du risque à long terme

Modified from Zugck C et al. – JACC 2002

surv

ivan

tsl (

%)

NT-proBNP

Suivi (mois)

0

25

50

75

100

0 6 12 18 24 30 36

106 - 245 pmol/L 0 - 105 pmol/L

246 - 613 pmol/L

614 - 3245 pmol/L

NYHA I-IV;n = 408,quartiles FEVG < 45%

Des valeurs élevées de NT-proBNP chez les patients insuffisants cardiaques sont associées avec une élévation du taux de mortalité

43

NT-proBNP: valeur pronostique chez les patients avec douleurs thoraciques et sans élévation ST

Jernberg T. et al. – JACC 2002; 40: 437-45

Les taux de NT-proBNP chez les patients avec douleurs thoraciques et sans élévation du segment ST, permettent d’identifier des populations avec un risque relatif de mortalité plus élevé

Pro

babi

lité

cum

ulée

de

décè

s

Mois après admission483624120

60

50

40

30

20

10

NT-proBNP(ng/L)

Risque relatif

1.654401 – 1.653113 – 400 112

26.610.7

4.21.0

a

b

c

d

a

b

c

d

46

SCA:

Pathologies Pulmonaires et PNPathologies Pulmonaires et PN

J Am Geriatr Soc; 2005, 53:1-6






l’ICl’IC

le SCAle SCA


Bettencourt Circulation 2004 ; 110

Suivi du traitement à l'hôpital

diminution > 30%

évolution < +/- 30%

augmentation > 30%

Le NT-proBNP est potentiellement utile au suivi de l'efficacité du traitement et au pronostic de décompensation d'IC

Diminution du NT-proBNP: Admission vs Sortie (7j) et pronostic à 6 mois

69 patients suivis pour une insuffisance cardiaque durant une durée moyenne de 9.5 mois,

- de manière conventionnelle ,

- et grâce au pro-BNP

Throughton et coll. Lancet 2000; 355:1128-1130

Adaptation du traitement de patients IC



DosagesDosages




ObésitéObésité


NT-proBNP / BNP : Obésité



DosagesDosages



ObésitéObésité


NT-proBNP / BNP : Fonction Rénale

Clin Chem 2006 N=3916 patients

Étude Valsartan Symptomatic Heart Failure: Val-Étude Valsartan Symptomatic Heart Failure: Val-HeFTHeFT

NT-proBNP et BNP sont influencés par l'insuffisance rénale

Anwaruddin et al. Pride study. JACC 2006;47

Clinica Chimica Acta 2005, 361:167-175

L’augmentation des PN reflète une dépression du L’augmentation des PN reflète une dépression du système cardio-rénal!système cardio-rénal!

Etude Chenevier-GobeauxEtude Chenevier-Gobeaux

Un ajustement est envisageable et il devrait concerner également le BNP.

•L ’étude PRIDE propose des cut-offs NT-proBNPNT-proBNP établis sur une base de patients ayant divers degrés d ’insuffisance rénale.

Doit-on ajuster les cutoffs en cas d ’insuffisance rénale?

NT-proBNP / BNPFaux Positifs ?

•IC silencieuseIC silencieuse

•Dyspnée chez un pt avec antécédent d’ICDyspnée chez un pt avec antécédent d’IC

•ValvulopathiesValvulopathies

•Fibrillation auriculaireFibrillation auriculaire

•SCASCA

•Hypertension pulmonaireHypertension pulmonaire

•Embolie pulmonaireEmbolie pulmonaire

•Insuffisance rénaleInsuffisance rénale

NT-proBNP / BNPFaux Négatifs?

•Parfois aucune explication !Parfois aucune explication !

•IC droiteIC droite

•IC débutanteIC débutante

•IC chronique traitée et équilibréeIC chronique traitée et équilibrée

•IC non systoliqueIC non systolique

•ObésitéObésité

Etude économique

$3 779

$3 289

$2 900$3 000$3 100$3 200$3 300$3 400$3 500$3 600$3 700$3 800$3 900

Conventional NT-proBNP

Overall, $490.00/patient saved (14%)Overall, $490.00/patient saved (14%)Extended to the total study: $300,000.00Extended to the total study: $300,000.00

Siebert, Januzzi, Beinfield, Cameron, and Gazelle, 2006

Résultats des avantages de l’utilisation du NtproBNP dans l’étude PRIDE

– 13% de réduction d’hospitalisation après passage aux Urgences

– 12% de réduction de la durée totale de séjour hospitalier

– 58% de réduction des électrocardiogrammes réalisés

Siebert, Januzzi, Beinfield, Cameron, and Gazelle, 2006

NT-proBNP aux urgences:

• BNP

• Réduit la durée d’hospitalisation de 27%

• Réduit le coût d’hospitalisation de 1500 euros

Mueller C; NEJM 2004

Recommandations Internationales

ANP, BNP, NT-BNP, ..

D-dimères

Troponine, Myoglobine

CRP, procalcitonineProbabilité

clinique

Probabilité post test

Utilisation des biomarqueurs au SAU:

h-FABP, CD 40 ligand,myéloperoxydases

marqueurs de la defaillance cardiaque - … · •troponine > 99ème percentile d’une...

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