management of acute on chronic liver failurekasl.org/pdf/2014_liverweek/clinical2-2.pdf · 2015. 5....

Clinical Hepatology Update 2

The Liver Week 2014 339

CLINICAL HEPATOLOGY UPDATE 2

Management of Acute on Chronic Liver Failure

김석현

충남대학교 의학전문 대학원 내과학 교실

Seok Hyun Kim

Department of Internal Medicine, Chungnam National University School of Medicine, Daejeon, Korea

Acute-on-chronic liver failure (ACLF) is a distinct entity characterized by decompensation from an underlying chronic liver disease associated with organ failure that have high short-term mortality. But there are no universally accepted diagnostic criteria for ACLF. Regional Association for the study of liver and some study group have a different diagnostic criteria for ACLF, such as Asia-Pacific Association for the study of liver (APASL), the American Association for the Study of Liver Disease and the European Association for the Study of the Liver (AASLD/EASL) and EASL-Chronic Liver Failure Consortium (EASL-CLIF). The pathophysiology of ACLF is not understood completely but many researchers try to explain in a tale with PIRO (predisposition, infection/inflammation, responses, organ failure) concept for sepsis. We need more understanding for pathophysiology of ACLF to obtain new treatment method for ACLF with high mortality. Also we have to collect the epidemiologic data of ACLF in Korea.

Keywords: Liver failure, Acute-on-chronic liver failure, Liver cirrhosis

서론

간부전은 크게 3가지 경우로 기존의 간질환이 없었던 환자에서 발생하는 급성 간부전(acute liver failure, ALF), 기저 만성 간질환의 급성 악화인 acute-on-chronic liver failure (ACLF)와 말기 간질환의 만성적인 비대상 상태에서 발생하는 간부전으로 나눌 수 있다.1 이중 ACLF는 하나는 만성적으로 계속 진행하면서 다른 하나는 급성인 손상이 동시에 2가지가 간에 작용하는 상태로 1995년에 처음으로 기술하였다.2 그러나 ACLF에 대한 명확한 정의가 없는 상태에서 연구자마다 그리고 연구 시기에 따라서 서로 다른 정의가 사용되어 왔다. 기저 간질환에서 급성 손상이 병발되면 ACLF라고 명명될 수 있는데 이는 비대상성 간경변증의 최종 임상양상과도 중복될 수 있지만, 그 차이점은 ACLF에서는 비대상성 간경변증의 자연경과와 다르게 말단 장기 부전이 빠르게 진행하지만 여전히 간기능의 회복 가능성이 남아 있다는 것이다.3 ACLF에 대한 연구에서 현재까지 밝혀진 것들은 다음과 같다. 첫째, 비대상성 간경변증보다 ACLF에서 높은 단기 사망률을 가진다. 둘째, 간경변증 환자에서 장기 부전의 발생은 높은 사망률을 갖으며 예후가 나쁘다. 기저 간질환의 중등도가 중요한 것이 아니라 말기 장기부전의 중등도가 예후를 결정하게 된다. 셋째, ACLF는 대개 유발인자와 연관이 있고, 기저 간경변증은 비가역적이지만, 급성 악화는 가역적인 부분도 있다.4

여러 연구자들은 ACLF에 대한 협의나 컨소시엄을 통해서 단일화된 정의나 진단기준을 제시하려고 노력하고 있다. ACLF의 정의는 동양과 서양에서 서로 다르게 분류하여 사용되고 있지만 임상적 분류가 중요하며 초기에 다장기 부전으로 인한 사망률이 높기 때문에 적극적인 치료가 필요하다. 그러므로, ACLF에 대한 정의와 병태생리와 치료에 대해서 현재까지 연구 결과를 살펴보기로 한다.

340 The Liver Week 2014


ACLF의 정의

ACLF의 분류는 2009년도 아시아 태평양 간학회(APASL)과 2011년 미국 간학회(AASLD)와 유럽간학회(EASL) 그리고 2013년 EASL-Chronic Liver Failure (EASL-CLIF) 컨소시엄에서 다음과 같이 정의 하였다(표 1). 1,5,6

ACLF는 ALF와 비대상성 간질환등과 임상적으로 구분되어야 한다. ALF는 기존의 간질환이 없는 상태에서 의식변화와 응고장애가 발생하여서 급격한 간기능의 악화를 갖는 드문 질환이다. 비교적 일반적으로 통용되는 ALF의 정의는 기저의 간질환이 없는 환자에게서 응고장애(INR>1.5)와 어느 정도의 의식변화(뇌증)의 증거가 있는 경우에 해당되며 기간은 24주 이내이다.7 ALF는 자체적으로 ACLF와 매우 다른 양상을 보이며, 뇌부종은 ALF의 병태생리와 치료에 있어서 중요한 특성이다.8

ACLF는 1995년에 처음 기술된 이후로 2002년 런던그룹에서는 다음과 같이 정의 하였다. 2-4주에 걸쳐서 간기능의 급성 악화가 있으며, 대개 유발인자와 연관이 있고, 황달과 간성 뇌증은 반드시 있어야 하며 간신증후군은 동반될 수도 있고 동반이 안될 수도 있는 상태로, 높은 sequential Organ Failure Assessment /Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (SOFA/APACHE II) 점수를 갖는다.9-11 그 이후로도 ACLF에 대한 보편적이며 널리 통용되는 단일 분류는 없지만 크게 동양과 서양으로 대변되는 2009년도 APASL 합의와 2011년 AASLD-EASL 합의가 있었고, 최근의 EASL-CLIF 컨소시엄에서의 정의가 있다. AASLD-EASL 합의에서 기저 만성 간질환의 급성 악화는 대개 유발 인자과 관계가 있고 다장기 부전 때문에 3개월 사망률이 높다고 정의하였다. APASL 합의에서는 이미 진단되었거나 아직 진단되지 않은 만성 간질환이 있는 환자에서 황달(혈청 빌리루빈 5mg/dL이상)과 응고장애(INR 1.5이상 또는 prothrombin activity 40% 미만)를 나타내는 급성 간손상이 있으면서, 4주 이내로 복수와(또는) 뇌증이 합병되는 경우로 정의 하였다. 최근의 EASL-CLIF 컨소시엄에서 1343명의 간경변증 환자에 대한 분석을 위해서 제안된 ACLF의 정의는 간경변증에서 복수, 뇌증, 위장관 출혈, 세균성 감염의 발생과 같은 급성 비대상성 악화(acute decompensation; AD)가 생기고 이로 인해서 chronic liver failure-sequential organ failure assessment (CLIF-SOFA) score로 평가되는 장기 부전이 발생하며, 15%이상의 높은 28일 사망률을 갖는다(표 2).6 재미있는 것은 빌리루빈 수치가 APASL에서 제안한 5mg/dL이 아니라 12mg/dL이상으로 결정하였고, 이 경우에 ACLF는 간부전이 없는 경우에도 발생할 수 있다.3,6

ACLF의 병태생리

만성 간질환이나 비교적 안정적인 간경변증에서 ACLF로 이행하는 것은 간세포의 염증, 세포자멸사, 괴사와 함께 섬유화 및 담즙정체 등을 매개하는 것으로 여겨지는 proinflammatory cytokine profile이 월등히 높은 특징을 갖는 전신성 염증 반응에 의해서 발생한다.3,12 ACLF의 병태생리는 흔히 패혈증을 설명하는데 사용되는 PIRO (predisposition, infection, response, organ failure)체계를 사용하여 접근할 수 있다.13

기저 간질환(predisposition, P)

ALCF의 기저 만성 간질환에서 가장 중요한 것은 모든 원인의 대상성 간경변증이며, 그 외에 담즙정체성 간질환, 대사성 간질환, 만성 간염, 비알콜올성 지방간염까지도 해당 될 수 있다. 그러나 단순 지방간은 해당되지 않는다.1 서양에서는 기저 간질환의 50-70%가 알코올성 간경변증이고, 간염과 연관된 간경변증은 10-30% 정도이다. 반면 아시아 국가에서의 ACLF는 B형간염과 연관된 것이 약 70%이고, 알코올과는 15% 정도이었다.1,5,14

유발인자(precipitating events, infection/inflammation, I)

유발인자는 연구 대상과 지역에 따라서 달라지며, 동양에서는 B형간염, 서양에서는 알코올과 약제가 흔하다.



간기능에 나쁜 영향을 주는 유발인자들은 크게 2가지로 분류하는데, 첫번째군은 간기능에 직접적으로 영향을 주는 것들로 약제 유발성 간손상, 알코올성 간염, 새로 발병하는 바이러스성 간염, 허혈성 간염(주로 Budd Chiari syndrome)등이 해당되며, 두번째군은 간 기능에 간접적으로 영향을 주는 전신성 손상으로 수술, 감염, 외상, 정맥류 출혈 등이 있다(표 3).4,14

ACLF의 유발인자로 감염이 53%로 가장 흔하며, 감염의 원인으로는 자발성 복막염과 패혈증이 47%이고 바이러스성 간염은 6%였다.15 최근의 RELIEF 연구에서는 ACLF의 가장 흔한 원인은 알코올과 감염이었고, 두 개 이상의 유발인자를 가진 경우도 38%가 넘었다.16 EASL-CLIF의 연구에서는 ACLF환자의 43%에서 유발인자가 확인할 수가 없었고, 유발인자가 확인된 경우에서도 유발인자와 ACLF의 중증도나 단기 사망률과는 연관이 없었다.6

숙주의 반응(response, R)

ACLF의 병인에서 가장 중요한 것은 염증과 중성구의 기능장애이다. 전신성 염증 반응 증후군 (SIRS)은 pro-inflammatory cytokine profile 이 월등히 많은 상태가 특징적인 것으로 안정적인 간경변증을 ACLF로 진행시킨다는 증거가 많아지고 있다.9,17 SIRS는 체온 > 38℃ 또는 < 36℃; 심박수 > 90회/분; 호흡수 > 20회/분 또는 PaCO2 < 32mmHg; WBC > 12,000/mm3 또는 < 4000/mm3 또는 > 10% bands 등의 구성 요소 중 2개 이상인 경우로 정의된다.

ACLF와 심한 패혈증/패혈성 쇽의 유사성은 “면역마비”의 개념으로 단핵구에서 인체 백혈구 항원의 발현이 감소되며, 이는 proinflmmatory cytokine인 interleukin (IL)-1, IL-6, IL-8, tumor necrosis factor (TNF)-α의 lipopolysaccharide 매개성 생산에 변화를 가져온다.18 그래서 점진적으로 진행하는 혈관 확장성 쇽과 다장기 부전이 임상적인 특징이다. 다른 연구에서도 ACLF에서 cytokine이 중요한 역할을 한다고 믿고 있으며 TNF-α, sTNF-αR1, sTNF-αR2, IL-2, IL-2R, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10 그리고 interferon-α 등과 같은 cytokine들이 ACLF를 가진 환자의 혈청에서 증가되어 있다.19 TNF- 와 IL-6는 아마도 간세포의 죽음을 유도하고, 간세포의 증식을 촉진하는 이중기능을 가지고 있다고 생각된다.

특히 알코올이 원인인 ACLF 환자에서 관찰되는 다른 중요한 것은 endotoxemia에 의한 이차적인 중성구의 기능 변화로서 증가된 기저 산화 톤과 감소된 탐식력이 있다.20 이런 것들은 감염에대한 위험성 증가, 점점 진행하는 혈관 확장 상태의 악화, 다장기 부전의 발생 그리고 증가된 사망률 등과 연관이 있다.1

간경변증 환자에서 패혈증은 간의 비대상성, 신장 기능 장애 그리고 정맥류 출혈 등과 관련된 사망률의 가장 흔한 유발인자이다. 병원에 입원하는 간경변증환자의 40-50%에서 패혈증이 있고, 환자의 20-40%는 원내 감염으로 진행하고, 사망률은 15%로 감염이 없는 간경변증 환자의 2배이다.21,22

장기부전(organ failure, O)

최근의 연구들에 의하면 ACLF의 결과(사망률)를 결정하는 것은 Child-Pugh 점수로 알 수 있는 간질환의 정도가 아니라 장기부전의 정도와 개수가 중요한 인자이다. 같은 MELD 점수를 갖은 경우에 ACLF가 있는 환자가 ACLF가 없는 환자보다 통계적으로 높은 사망률을 갖는다.6 장기부전은 ACLF의 임상 경과에 매우 중요한 인자로서 EASL-CLIF 연구에서는 ACLF를 장기부전의 종류와 개수를 바탕으로 3개의 그룹으로 나누었고 이는 각각 높은 사망률과 연관이 있었다(Table 1).

유발인자와 무관하게 다장기 부전과 간기능의 급성 악화를 가져오는 최종적이고 흔한 방법은 전신적인 염증의 비정상적인 과대한 활성화에 있고, 그 후에 일정기간 면역마비의 시기가 동반된다.18,23



간기능 장애

ACLF에서 두 가지 특징적인 것은 고빌리루빈혈증과 응고장애이며, 아직까지 이에 대한 병태생리적 근거는 확실하지 않다. 증가된 빌리루빈은 ACLF 그룹에서 사망률의 주요 원인인 감염에 대한 위험성의 증가와 직접적으로 연관이 있다. 간문맥 고혈압의 병인에endotoxemia와 세균 이동의 역할을 주장하는 연구도 있다. 퀴놀론과 rifaximin 같은 항생제의 사용으로 인한 장내 세균 양의 변화는 염증의 정도와 간문맥압의 감소와 관련이 있다.24

한 전향적 연구에서는 CLIF-SOFA 점수에 의해서 정의된 간부전은 신장 기능 부전 또는 중등도에서 심한 정도의 간성 뇌증이 동반되지 않는다면 사망률은 낮다고 보고하였다.6 또 다른 연구에서는 ACLF 환자에서 예후 인자는 MELD에 의해서 결정되는 간 손상의 정도, 기저 간성 뇌증이 더 심할 수록, 처음 4일 동안 증가된 빌리루빈치라고 보고하였다.16 간 문맥압은 비대상성 간경변증과 ACLF에서ACLF의 정의를 APASL 기준을 따르는 경우에는 차이가 없지만, AASLD/EASL 기준을 따를 경우에는 ACLF의 간 문맥압이 비대상성 간경변증보다 높다.14, 25

황달을 제외한 간 기능 장애의 가장 대표적인 것으로는 응고장애가 있다. 간경변증 환자에서 응고인자의 합성 장애와 소모가 증가되었기 때문에 응고 검사는 대개 비정상이다. 항응고 인자의상대적 감소가 전응고인자의 감소를 상쇄하여서 프로트롬빈 시간 검사의 연장은 흔하지만 자발출혈은 드물다. 출혈의 경향과 과응고상태가 동시에 존재할 수 있다.

신장 기능 장애

간을 제외하고 기능 부전을 잃으키는 가장 흔한 장기는 신장이다. 신부전은 간신 증후군, 신실질의 질환, 저체액량과 관련된 신부전, 약제와 관련된 신부전 등 크게 4가지 종류로 분류할 수 있다.26 자발성 세균성 복막염과 같은 세균성 염증은 간경변증 환자에서 신부전을 유발하는 인자로 가장 흔하며, 그 다음으로는 위장관 출혈과 과다한 이뇨제 사용 등에 의한 저체액량 상태이다.26,27

ACLF 에서의 신장 기능 이상은 간신 증후군에서의 신장 기능 이상과는 다를 수 있다. 어떤 환자에서는 순환 변화가 발견되기도 하고, 다른 환자에서는 proinflammatory 매개물질의 생산증가가 있고 어떤 환자에서는 두가지 경우 모두 나타나기도 한다. 급성 신장 손상은 ACLF를 가진 환자에게 흔하게 관련된 이상소견이고 예후가 나쁘다. Albumin, pentoxifylline과 N-acetylcysteine과 같은 항염증물질의 사용은 알코올성 간염을 가진 환자에서 신장 기능 장애의 위험을 감소시킨다.28, 29

EASL-CLIF 컨소시엄에서는 장기부전의 종류가 사망률의 위험인자로서 분명히 연관이 있고, 단독 신장 기능 이상을 갖는 환자군에서 다른 장기의 이상을 갖는 환자군보다 사망률이 높다고 보고하였다.6 CANONIC 연구에서 신부전은 ACLF grade 1에서 가장 흔한 장기부전이었고, ACLF grade 2에서는 간부전이 가장 흔했으며 신장, 뇌, 응고 부전 등의 순이었다. ACLF grade 3에서는 거의 모든 장기의 부전이 발생하며 사망률도 높았다.

기타 기능 장애(뇌기능, 심장 및 순환기능, 폐기능)

ACLF에서 간성 뇌증은 흔히 나타나며, 유발인자 또는 ACLF의 결과로서 나타날 수도 있다.9 뇌 손상과 관련해서는 간성 뇌증과 저나트륨성 뇌증은 가장 흔하게 발견되는 임상상태이며 어떤 경우에는 동시에 나타나기도 한다.30 ALF와 유사하게 뇌 부종이 ALCF에서도 중요한 특징이다. 중환자실에서 간성 뇌증이 단독으로 있는 경우에 사망률은 10%정도이나, 다른 장기의 기능 장애와 간성 뇌증이 같이 있는 경우에는 사망률이 80%로 매우 높았다.31 Barnares 등은 심한 간성 뇌증은 ACLF의 예후 인자의 하나라고 하였다.16

심혈관계의 허탈은 주로 신장 기능 부전과 관련이 있으며 ACLF 환자에서 사망률의 증가와도 연관이 있다.32



비대상성 간경변증에서 심박출량은 높게 남아 있지만, ACLF에서는 수축기와 이완기 기능 모두에 영향을 받아서 심박출량이 감소한다.

ACLF에서 폐 합병증은 크게 두가지로 분류되는데, 폐렴등과 같은 급성 호흡 부전인 경우와 문맥 폐 고혈압과 간 폐 증후군과 같은 간경변증의 결과로 발생하는 것이 있다. 간경변증 환자에서는 폐렴이 위험율이 높다. 특히 흡인성 폐렴이 잘 생기는데 의식 수준의 변화, 위의 음식물 저류, 복수나 장마비로 인한 복부 압력의 증가로 기인한다.26

예후 평가

ACLF은 급성과 만성으로 작용하는 2개의 손상을 동시에 가진 하나의 질환이다. 각 손상의 다른 조합이 같은 정도의 대상부전 상태를 일으킨다. 이 경우에 예상된 2개의 기전은 중등도의 만성 간질환에 ACLF를 일으키는 심한 급성 손상과 심한 만성 간질환에 ACLF를 일으키는 중등도의 급성 손상으로 추정할 수 있는데, ACLF의 중증도는 이들 두 상태에서 같다. ACLF의 결과에 대한 예측은 급성과 만성의 2가지 동시적인 손상에 의해서 결정되는 ACLF의 복잡성 때문에 어렵다. 환자의 예후가 급성 손상의 중증도와 이미 존재하는 만성 간질환의 중증도와 이들의 병합에 따르는 것인지는 불분명하기 때문이다.33

예후 모델은 2가지 분류가 사용되며, 첫째로 간질환의 중증도를 평가하는 것, 둘째로는 여러 장기의 기능장애를 평가하는 것이다. 간기능은 비대상성 간경변증 환자에서 임상적 결과의 중요한 결정인자가 아닌 것으로 나타나서 CTP나 MELD점수와 같은 간 특이적 점수체계는 ACLF를 가진 환자의 결과를 정확하게 예측하는데 한계가 있다. APACHE II와 III 그리고 SOFA 점수 같은 장기부전 점수는 생존율을 예측하는데 많은 도움을 준다. 5,9,34

SOFA 점수가 ACLF에서 초기 단기 사망률을 정확히 평가할 수 있게 한다. 그러나, SOFA 점수의 중요한 문제는 장기부전을 반영할 수는 있지만 예측할 수가 없다는 점에서 조기에 사용하는 수단으로는 유용성에 제한이 있다. 그러므로 ACLF가 발생할 가능성이 높은 간경변증 환자를 조기에 확인할 수 있는 완벽한 검사법은 없는 상태이다. 5,9,34

인도의 전향적 연구에서 30일 사망률과 90일 사망률이 각각 50%, 63%로 서구의 문헌과 유사하다.35, 36

남아 있는 논쟁거리

ACLF 정의의 차이

ACLF 정의가 동양과 서양에서 차이가 있는 것은 기존의 간질환에서 급성 악화를 일으키는 원인에서의 차이를 반영한 것으로 생각된다. 아시아 태평양 지역에서 대부분의 ACLF는 B형 간염의 급성 악화 그리고 만성 간질환에서 급성 A형이나 E형 간염이 병발한 경우에 의해서 유발되며 간경변증이 반드시 필요한 것은 아닌 것으로 보고 하였다. 그와 달리 서양에서는 기존의 진단받은 간경변증이나 입원 당시에 새롭게 진단된 간경변증을 가진 환자에서 세균성 감염과 같은 비바이러스성 원인에 의해서 유발된다(Table 4).37 그러므로 ACLF에 대한 세계적인 단일화된 정의가 빠른 시일 내에 필요한 실정이다.

APASL 정의에 따른 특징은 첫째, 황달과 응고장애가 간부전을 정의하는 데 반드시 두가지 모두

있어야 한다. 둘째, 검사이상은 다른 연구에 비해서 경미하다. 이것은 APASL 권고에서 황달은 ACLF의 진단을 위해서 필수적인 기준으로 여러 저자들은 혈청 빌리루빈이 6-20mg/dL까지 다양한 황달의 cutoff 기준을 사용하였지만 APASL 정의에 참여한 모든 전문가들은 ACLF 환자들의 자연경과를 평가하는데 많은 수의 환자를 등록하기 위해서 낮은 수치의 빌리루빈(예, 5 mg/dL)를 택하는 것에 만장일치로 동의하였기 때문이다. 또한,



간부전을 정의하는데 필수적인 응고장애의 개념도 급성 간부전처럼 INR > 1.5를 응고장애의 진단에 필수적인 기준으로 하는 것에 동의하였다.1

CANONIC 연구에서는 급성 비대상을 가진 간경변증(예, 복수, 간성 뇌증, 위장관 출혈 또는 세균성 감염)과 단일 간부전(또는 비신장성 단일 장기부전)은 신장 기능의 이상이나 경도에서 중등도의 간성 뇌증이 없다면 사망의 위험율은 낮다. 이것으로 CLIF-SOFA 점수에 의해서 빌리루빈 ≥ 12 mg/dL인 단독적인 간부전이 ACLF의 진단에 반드시 꼭 필요한 것은 아니라는 것을 가리킨다.6

기저 간 질환을 평가

간의 대상부전은 황달, 복수, 간성 뇌증 또는 정맥류 출혈의 발생 등으로 구성한다.1 생명이 위급한 비대상성 간경변증에서의 급성 악화는 ACLF로서 간주되지는 않는다. 그러나, ACLF와 비대상성 간경변증 사이의 구분에는 어려움이 있다. 이들 두 질환군 사이에서 매우 중요한 차이는 ACLF에는 잠재적인 가역성이 있는데, 이것은 유발인자를 조절하는 것으로 가능해 질 수 있다.9

또한, 급성 유발 요인이 없는 비대상성 간경변증을 가진 환자에서도 다발성 장기부전이 나타날 수 있다. 실제 임상에서는 그런 환자가 ACLF로서 간주되지는 않지만, ACLF환자와 같은 방법으로 치료를 받고 비슷하게 예후가 나쁘다. 이것은 비대상성 간경변증과 ACLF 두 환자군은 각각 아급성 또는 급성으로 악화시키는 비교적 나쁜 임상적 상태를 가지고 시작하기 때문이다. 이들 양군들 사이의 애매한 부분과 명확한 차이가 있는 부분에는 문제가 남아 있다.33 Olson 등은 ACLF증후군을 일으킨 급성 손상과 생명을 위협하며 비대상으로 진행하는 간경변증의 자연 진행을 구분하였다. 간경변증의 비대상이 급성 손상의 발생보다 이전일 때에는 ACLF환자로 간주하지 않아야 한다.5,35 그럼에도 불구하고 ACLF로부터 비대상성 간경변증을 감별하는 간단한 단일 검사도 아직까지 없다.

유발인자로서 감염과 패혈증에 대한 논쟁

서양에서 감염은 유발인자 중에서 가장 흔한 원인이면서 또한 나쁜 예후와 관련이 있다. 그러나 양의 APALS consensus에서 패혈증은 ACLF의 급성 요인으로 간주하지 않았다. “패혈증은 ACLF의 진행과 치료 결정에서 중요한 역할을 한다. 그러나 초기 유발인자인지 아닌지에는 논쟁이 있다. 영국과 미국의 문헌에서는 ACLF의 발생에서 필수적인 원인으로서 패혈증을 포함하는데, 패혈증만으로 급성 간 손상을 직접적으로 유발시키지는 않을 수 있지만, 환자의 상태를 악화시킬 수 있으며, 패혈증 그 자체가 직접적인 간장애 없이도 간경변증 환자에서 장기부전을 유발할 수 있다. 그러나, 이것은 급성 손상의 원인으로는 간주하지 않는다.”1 고 하였다.

CANONIC 연구에서 세균성 감염은 나쁜 ACLF grade를 가진 환자에서 매우 흔하게 나타난다.6 높은 CLIF-SOFA점수와 증가된 백혈구 수는 사망률에 독립적이면서 의미 있게 관련이 있다. ‘무균성’ 장내 세균의 이동에 의한 pathogen-associated molecular pattern과 조직 손상으로부터의 danger-associated molecular pattern은 밝혀지지 않은 유발기전일 수 있다.6,34 다기관 North American Consortium for the Study of End-Stage Liver Disease (NACSELD)연구에서 간경변증을 가진 환자에서 높은 사망률은 감염과는 의미 있게 연관이 있었으나, 간질환의 중증도와는 독립적이었다. 36

유발인자로서 정맥류 출혈에 대한 논쟁

서양의 경우 위장관 출혈은 만성 간질환의 급성 악화의 흔한 유발 인자이다. 정맥류 출혈을 ACLF의 급성 손상으로서 생각을 해야 할 것 인지에 대해서 많은 논쟁이 있다. 그러므로 ACLF에 대한 급성 손상으로서 급성 정맥류 출혈을 기술하는 만장일치된 합의는 없는 상태이다.1 서양의 한 연구에서 정맥류 출혈은 ACLF에서 급성



간손상으로서 표현하기도 하였다. APASL consensus 권고에서는 정맥류 출혈이 급성 손상으로서는 분류되나 근거 수준이 낮고, 권고 수준도 약하였다. 많은 전문가들은 정맥류 출혈을 ACLF을 유발하는 급성 손상이 아니라 기저 간질환에서의 비대상성의 한 형태와 상승된 문맥압의 표현으로 간주하기도 하였다. CANONIC 연구에서 나쁘게 진행하는 ACLF grade에서 위장관 출혈이 더 빈번하지는 않았다.6

ACLF의 치료

ACLF에서 사망률은 다장기 부전과 관련이 있고, 다장기 부전의 발생을 예방하기 위해서는 ACLF를 유발하는 인자나 조건은 가능한 빨리 인지하고 피하여야 한다. 즉, 손상을 조기에 줄이면서 교정을 하는 것이 가장 중요하다. 치료의 목표는 간기능의 추가 악화를 예방하고, 유발인자를 되돌리고, 기능이 부전되는 장기를 유지하는 것이다.26 다장기 부전으로 진행하는 위급한환자를 치료하기 위해서는 간장학과 증증의학의 전문가의 협력치료가 필요하다.

ACLF 환자의 실제적인 치료는 패혈증과 다장기 등이 복잡하게 나타나는 상태로 이에 대한 기존의 일반적인 치료 방침에 주축으로 하고 기저 간질환을 갖고 있음을 고려하여야 하며 다음과 같다.

최적의 평균 동맥압의 목표는 norepinephrine 경우에 평균 동맥압이 67-70mmHg로 적정한다. Terlipressin은 패혈증에서 norepinephrine을 예비할 수 있고, 간경변증 환자에서 비슷한 효과를 갖는다.26

기관 삽관을 통한 기도 관리는 심한 뇌증과 현성의 위장관 출혈시에 반드시 필요하다. 진정제의 사용은 기관지 삽관의 제거를 지연시키거나 저하된 의식 상태을 연장시킬 수 있으므로 드물게 필요할 수 있다.26

신장 대체 치료는 수분과 전해질 그리고 산-염기 이상을 치료하는 데 권장되나 간신증후군에서는 결과의 호전에 영향을 주지 않았다.26

긴장된 복수로 인한 복강내 압력의 증가는 복부 구획 증후군을 발생시켜서 신장, 심혈관, 호흡기계 장애를 일으키므로 다량의 복수 천자와 알부민 투여로 적절하게 복압을 유지하여야 한다.26

감염의 명확한 증후가 없을 수도 있기 때문에 감염의 진단을 위해서 강력하게 의심을 하고 있어야만 한다. 감염이 의심되는 환자에서는 광범위 항생제를 입원 1시간 이내로 조기에 투여하는 것을 강력하게 권고한다. 설사를 하는 환자에서 Clostridium difficle 감염에 대한 검사를 일상적으로 그리고 반복적으로 시행하여야만 하고, Lactulose를 복용하는 환자에서도 이런 중증 질환을 간과하지 않아야 한다. 26,38

비정상적인 응고 검사 수치를 정상화 시키는 것은 어려우며 용적 과부하 때문에 신선 동결 혈장의 투여에도 제한이 있다. 비타민 K의 결핍을 없애기 위해서 비타민 K를 3-5일간 2mg씩 날마다 주사하여야 한다. 널리 알려진 것과 다르게 연장된 INR을 가진 환자에서도 심지어는 심부 정맥 혈전증이 발생할 수 있다. 금기가 없다면, 간경변증 환자에서 기계적인 심부 정맥 혈전증 예방은 시행할 수 있지만, 심부 정맥 혈전증에 대한 예방적인 약물 투여는 권고하지 않는다.39 대량의 급성 출혈시에는 적혈구와 신선 동결 혈장을 수혈하고, 필요시 혈소판과 동결 침전 제제도 수혈한다. 섬유소 분해는 흔하며, epsilon-aminocaproic acid와 tranexamic acid의 투여는 출혈이 지속될 때 시행한다.26

Thiamine 결핍은 만성 간질환을 가진 모든 환자에서 고려해야 한다. 아연과 세레늄 같은 미량의 미네랄 결핍도 간경변증 환자에서 잘 나타난다. 아연의 투여는 25-50mg의 원소아연으로 하루 3번씩 투여가 권장된다.26

철저한 혈당 조절이 필요하지는 않지만, 간경변증 환자에서는 140-180mg/dL 정도로의 조절이 필요하다. 상대적인 부신 기능 저하를 가진 환자에서 스테로이드 치료는 혈동학적 호전과 사망률을 감소시키는 이점을 얻을 수 있다. 그러나 최근의 대조군 연구에서 일상적인 스테로이드 사용은 이득이 없었다. 그러므로 부신 기능 저하가 없는 경우에는 위중한 상태의 간경변증 환자에서도 스테로이드 사용은 권장하지 않는다.

최근의 무작위 임상연구에서 중성구 기능을 회복시키는 과립구 대식 세포 군락 자극인자 (granulocyte-colony



stimulating factor, G-CSF) 치료가 ACLF를 가진 환자의 증가된 생존율과 연관이 있다고 보고되었지만 결과를 더 확신하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다.40

알부민 투석과 혈장의 교환 또는 희석 여과와 같은 무세포성 인공 간과 동물세포나 변형된 세포나 인체 세포와 결합하는 세포성 생체 인공 간은 연구가 진행되고 있지만 아직까지는 의미 있는 생존율의 이득을 보여 주지 못하였다.

간이식은 생명을 유지하기 위한 지지요법에 호전이 없는 환자에게 유일한 방법으로, 삶의 질과 생존율을 향상시키기 위해서 선택된 환자에서만 요구된다. 그러나, 어떤 환자에서는 간이식이 효과가 없는데 사전에 이런 환자들을 확인하는 것은 어렵다.26 급성 간부전을 가진 환자에서와는 다르게 ACLF환자는 통상적으로 ‘high-urgency’대상에 오를 가능성이 없으므로, 대기자 명단에서 기다리는 ACLF환자의 사망률은 이례적으로 높다. 여러 체외 순환 간 유지 장치들을 환자들에게 회복의 시간을 주거나 간이식에 대한 가교 치료로서 사용하여 왔다. 현재까지의 대체적인 연구 결과는 ACLF를 가진 환자에서 간 유지 기구들은 생존율을 향상시키는 데에는 실패하였다. 최근 홍콩에서의 후향적 연구는 ACLF를 가진 환자의 생존율이 다른 간 문제로 이식을 받은 환자와 유사하였다고 한다.41 그러나, 이 결과를 해석해서 서구의 이식센터에 적용할 때에는 다음과 같은 두 가지 이유로 조심해야 한다. 첫째는 이 연구에서는 과반수 이상의 ACLF가 만성 B형 간염의 급성 악화에서 기인하였다는 점과 둘째로는 환자의 대부분이 생체 간이식을 받았다는 점이다. ACLF로 간이식을 받은 환자들의 정확한 장기간 생존율을 비롯하여서 유용할 자료가 없으므로 이에 대한 연구가 필요하다.

결론

ACLF은 만성 간질환을 가진 환자의 일부에서 입원 후 단기 사망률이 높은 장기 부전이 발생하는 심각한 증후군으로 기저 간질환이 없는 상태에서 발생하는 급성 간부전이나 간경변증 환자의 비대상성 간부전과는 임상적, 병태 생리적 그리고 예후적으로 매우 구분이 되는 질환군이다. 아직까지 세계적으로 통용되는 단일화된 명확한 분류의 정의가 없어서 일부 환자에서는 간경변증에 비대상성 간경변증으로 진행하는 것과 구분이 어려운 애매한 경우도 있을 수 있다. 그러나 현재까지 ACLF는 SIRS와 유사한 병태 생리적 기전을 이용한 설명에 의하면, 기저 간질환을 가진 환자에서 간부전을 유발시키는 인자에 대한 숙주의 비정상적인 반응의 결과로 다장기 부전이 발생하면서 불량한 예후를 갖는 질환군이다. ACLF에 대한 분류와 이해에 대한 노력과 연구에도 불구하고 아직 통일된 기준이 없는 것과 마찬가지로 ACLF를 가진 환자에 대한 치료적 측면에서도 보존적인 장기 유지 치료에 제한되어 있는 상태로 아직 이 분야에 대한 많은 연구가 필요하다. ACLF라는 질환군에 대한 관심과 연구로서 먼저 분류에 대한 정의를 확고히 하면서, 병태 생리에 대한 추가적인 연구를 통해서 ACLF 발생을 예측하는 새로운 생물학적 표지자를 개발하는 것과 생존율의 향상을 위해서 중환자 집중 관리 분야와 소화기 간 전문 분야의 협진을 통해서 장기부전을 호전시키는 치료 방법을 개발하는 것이 필요하다.

마지막으로 서양과 동양의 ACLF에 대한 분류와 역학에 차이가 있는 상태이고, 동양의 연구 결과와 우리나라에서 ACLF의 기저 만성 간질환이나 급성 손상의 유발인자 등이 다를 수 있다. 또한, 우리나라의 ACLF에 대한 연구 결과가 거의 없는 현 상태에서 우리나라에서의 ACLF에 대한 원인, 자연경과, 예후 등에 대한 역학적인 연구의 필요성이 대두된다.

Conflicts of Interest

The author report no potential conflicts of interest relevant to this work.



Reference

1. Sarin SK, Kumar A, Almeida JA, Chawla YK, Fan ST, Garg H, et al. Acute-on-chronic liver failure: consensus recommendations of the Asian Pacific Association for the study of the liver (APASL). Hepatol Int 2009;3:269-282.

2. Ohnishi H, Sugihara J, Moriwaki H, Muto Y. Acute-on-chronic liver failure. Ryoikibetsu Shokogun Shirizu 1995;217-219. 3. Laleman W, Verbeke L, Meersseman P, Wauters J, van Pelt J, Cassiman D, et al. Acute-on-chronic liver failure: current

concepts on definition, pathogenesis, clinical manifestations and potential therapeutic interventions. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2011;5:523-537;quiz 537.

4. TY Kim, DJ Kim. Acute-on-chronic liver failure. Clin Mol Hepatol 2013;19:349-359. 5. Oslon JC, Kamath PS. Acute-on-chronic liver failure: concept, natural history, and prognosis. Curr Opin Crit Care

2011;17:165-169. 6. Moreau R, Jalan R, Gines P, Pavesi M, Angeli P, Cordoba J, et al. Acute-on-chronic liver failure is a distinct syndrome

that develops in patients with acute decompensation of cirrhosis. Gastroenterology 2013;144:1426-1437. 7. Lee WM, Stravitz RT, Larson AM. Introduction to the revised American Association for the Study of Liver Disease

Position Paper on Acute Liver Failure 2011. Hepatology 2012;55(3):965-967. 8. Stavitz RT, Kramer JD. Management of acute liver failure. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2009;6:542-533 9. Graziadei IW. The Clinical challenges of acute on chronic liver failure. Liver Int 2011;31(Suppl 3):24-26.10. Jalan R, William R. Acute-on-chronic liver failure: pathophysiological basis of therapeutic options. Blood purif

2002;20:252-261.11. Sen S, William R, Jalan R. The pathophysiological basis of acute-on-chronic liver failure. Liver 2002;22(Suppl 2):5-13.12. Liu Q. Role of cytokines in the pathophysiology of acute-on-chronic liver failure. Blood purif 2009;28:331-341.13. Moreno RP, Metnitz B, Adler L, Hoechtl A, Bauer P, Metnitz PG. Sepsis mortality prediction based on predisposition,

infection and response. Intensive Care Med 2008;34:496-504.14. Jalan R, Gines P, Olson JC, Mookerjee RP, Moreau R, Garcia-Tsao G, et al. Acute-on-chronic liver failure. J Hepatol

2012;57:1336-1348.15. Duseja A, Chawla Y, Dhiman R, Kumar A, Choudhary N, Taneja S. Non-hepatic insults are common acute precipitants

in patients with acute on chronic liver failure (ACLF). Dis Dis Sci 2010;55:3188-3192.16. Banares R, Nevens F, Larsen FS, Jalan R, Albillos A, Dollinger M. Extracorporeal albumin dialysis with the molecular

adsorbent recirculating system in acute on chronic liver failure: the RELIEF trial. Hepatology 2013;57:1153-1162.17. Jalan R, Stadlbuer V, Sen S, Cheshire L, Chang YM, Mookerjee RP. Role of predisposition, injury, response and

organ failure in the prognosis of patients with acute-on-chronic liver failure; a prospective cohort study. Crit Care 2012;16:R227.

18. Wasmuth HE, Kunz D, Yagmur E, Timmer-Stranghoner A, Vidacek D, Siewert T, et al. Patients with acute on chronic liver failure display ”sepsis-like” immune paralysis. J Hepatol 2005;42:195-201.

19. Ambrosino G, Naso A, Feltracco P, Carraro P, Basso SM, Varotto S, et al. Cytokines and liver failure: modification of TNF- and IL-6 in patients with acute on chronic liver decompensation treated with Molecular Adsorbent Recycling System (MARS). Acta Biomed 2003;74(Suppl 2): 7-9

20. Mookerjee R, Stadlbauer V, Lidder S, Wright GA, Hodges SJ, Davies NA, et al. Neutrophil dysfunction in alcoholic hepatitis superimposed on cirrhosis is reversible and predicts outcome. Hepatology 2007;46:831-840

21. Arvaniti V, D’Amico G, Fede G, Manousou P, Tsochatzis E, Plequezuelo M, et al. Infections in patients with cirrhosis increase mortality four-fold and should be used in determining prognosis. Gastroenterology 2010;139:1246-1256

22. Linderoth G, Jepsen P, Schonheyder HC, Johnsen SP, Sorensen HT. Short term prognosis of community acquired bacteremia in patients with liver cirrhosis or alcoholism; a population based cohort study. Alcohol Clin Exp Res. 2006;30:636-641

23. Gustot T, Durand F, Lebrec D, Vincent JL, Moreau R. Severe sepsis in cirrhosis. Hepatology 2009;50:2022-203324. Vlachogiannakos J, Saveriadis AS, Viazis N, Theodoropoulos I, Foudoulis K, Manolakopoulos S, et al. Intestinal

decontamination improves liver haemodynamics in patients with alcohol related decompesnsated cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther. 2009;29:992-999.

25. Kumar A, Das K, Sharma P, Mehta V, Sharma BC, Sarin SK. Hemodynamic studies in acute-on-chronic liver failure. Dig Dis Sci 2009;54:869-878.

26. Olson JC, Wendon JA, Kramer Dj, Arroyo V, Jalan R, Garcia-Tsao G, et al. Intensive care of the patient with cirrhosis. Hepatology 2011;54:1864-1872.

27. Martin-Llahi M, Guevara M , Torre A, Fagundes C, Restuccia T, Gilabert R, et al. Prognostic importance of the cause of



renal failure in patients with cirrrhoiss. Gastroenterology 2011:488-49628. Holt S, Goodier D, Marley R, Patch D, Burroughs A, Fernando B, et al. Improvement in renal function in hepatorenal

syndrome with N acetyl cysteine. Lancet 1999;353:294-29529. Riviadis E, Bolta R, Briggs W, Han S, Reynolds T, Shakil O. Pentoxyfilline improves short term survival in severe

alcoholic hepatitis: a double blind placebo controlled trial. Gastroenterology 2000;119:1637-164830. Cordoba J, Garcia-Martinez R, Simon-Talero M. Hypontremic and hepatic encephalopathies: similarities, differences

and coexistence. Metal Brain Dis 2010;25:73-80.31. Fichet J, Mercier E, Genee O, Garot D, Legras A, Dequin PF, et al. Prognosis and 1 year mortality of intensive care unit

patients with severe liver encephalopathy. J Crit Care 2009;25:73-80. 32. Ruiz del Arbol L, Monescillo A, Arocena C, Valer P, Gines P, Moreira V, et al. Circulatory function and hepatorenal

syndrome in cirrhosis. Hepatology 2005;42:439-447.33. Wlodzimirow KA, Eslami S, Abu-Hanna A, Nieuwoudt M, Chamuleau RA. A systematic review on prognostic

indicators of acute on chronic liver failure and their predictive value for mortality. Liver Int 2013;33:40-5234. Malik R, Mookerjee RP, Jalan R. Infection and inflammation in liver failure: two sides of the same coin. J Hepatol

2009;51:426-429.35. Garg H, Kumar A, Garg V, Sharma P, Sharma BC, Sarin SK. Clinical profile and predictors of mortality in patients of

acute-on-chronic liver failure. Dig Liver Dis 2012;44:166-171.36. Bajaj JS, O’Leary JG, Reddy KR, Wong F, Olson JC, Subramanian RM, et al. Second infections independently increase

mortality in hospitalized patients with cirrhosis: the North American consortium for the study of end-stage liver disease (NACSELD) experience. Hepatology 2012;56:2328-2335

37. Bajaj JS. Defining acute-on-chronic liver failure: will East and West ever meet? Gastroenterology 2013;144:1337-133938. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, Ressler J, Muzzin A, Knoblich B, et al. Early goal-directed therapy in the treatment of

severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001;345:1368-1377.39. Sogaard KK, Horvath-Puho E, Gronbaek H, Jepsen P, Vilstrup H, Sorensen HT. Risk of venous thromobembolism in

patients with liver disease: a nationwide population-based case-control study. Am J Gastroenterol 2009;104;96-101.40. Garg V, Garg H, Khan A, Trehanpati N, Kumar A, Sharma BC, et al. Granulocyte colony-stimulating factor mobilizes

CD34(+) cells and improves survival of patients with acute-on-chronic liver failure. Gastroenterology 2012;142:505-512.

41. Graziadei IW. The clinical challenges of acute on chronic liver failure. Liver Int 2011;31(Suppl.3):24-26.

Table 1. Definition of acute-on-chronic liver failure 1,5,6

Proposed by Definitions and descriptions

APASL (2009) Acute hepatic insult manifesting as jaundice and coagulopathy,

complicated within 4 weeks by ascites and/or encephalopathy in a patient with previously diagnosed or undiagnosed chronic liver disease.

[Note: Jaundice (serum bilirubin ≥ 5mg/dL [85 μmol/L])

and coagulopathy (INR>1.5 or prothromobin activity < 40%) and are mandatory in defining ACLF ] AASLD-EASL (2011) Acute deterioration of preexisting, chronic liver disease, usually related to a precipitating event

and associated with increased mortality at 3 months due to multisystem organ failure.

EASL-CLIF Consortium (2013) Definitions of Organ Failures (using a modified SOFA score, called the CLIF-SOFA score) Liver failure was defined by a serum bilirubin level of ≥ 12.0 mg/dL;

Kidney failure was defined by a serum creatinine level of 2.0 ≥ mg/dL or the use of renal replacement therapy;

Cerebral failure was defined by grade III or IV hepatic encephalopathy, according to the West Haven classification;

Coagulation failure was defined by an international normalized ratio > 2.5 and/or a platelet count of 20ⅹ109/L;

Circulatory failure was defined by the use of dopamine, dobutamine, or terlipressin;



Respiratory failure was defined by a PaO2/FiO2≤200 or an SpO2/FiO2≤200. Diagnostic Criteria and Grade of ACLF: No ACLF This group comprises 3 subgroups:

(1) patients with no organ failure, (2) patients with a single ”non-kidney” organ failure

(ie, single failure of the liver, coagulation, circulation, or respiration) who had a serum creatinine level < 1.5mg and no hepatic encephalopathy, and

(3) patients with single cerebral failure who had a serum creatinine level < 1.5mg/dL. [Note: The 28-day and 90-day mortality rates were 4.7% and 14%, respectively.]

ACLF grade 1 This group includes 3 subgroups:

(1) patients with single kidney failure, (2) patients with single failure of the liver, coagulation, circulation, or respiration

who had a serum creatinine level ranging from 1.5 to 1.9 mg/dL and/or mild to moderate hepatic encephalopathy, and

(3) patients with single cerebral failure who had a serum creatinine level ranging from 1.5 and 1.9 mg/dL. [Note: The 28-day and 90-day mortality rates were 22.1% and 40.7%, respectively.]

ACLF grade 2 This group includes patients with 2 organ failures.

[Note: The 28-day and 90-day mortality rates were 32.0% and 52.3%, respectively.] ACLF grade 3

This group includes patients with 3 organ failures.

[Note: The 28-day and 90-day mortality rates were 76.7% and 79.1%, respectively.]

APASL, Asia-Pacific Association for the Study of the Liver; AASLD-EASL, American Association for the Study of Liver Disease-European Association for the Study of the Liver; INR, International Normalized Ratio; ACLF, acute-on-chronic liver failure; CLIF-SOFA, Chronic Liver Failure-Sequential Organ Failure Assessment.

Table 2. CLIF-SOFA score6

Organ/system 0 1 2 3 4

Liver (bilirubin, mg/dL) ＜1.2 ≥1.2 to＜2.0 ≥2.0 to＜6.0 ≥6.0 to＜12.0 ≥12.0Kidney (Creatinine, mg/dL) ＜1.2 ≥1.2 to＜2.0 ≥2.0 to＜3.5 ≥3.5 to＜5.0 ≥5.0 Or use of renal replacement therapyCerebral (HE grade) No HE I II III IVCoagulation (INR) ＜1.1 ≥1.1 to＜1.25 ≥1.25 to＜1.5 ≥1.5 to＜2.5 ≥2.5 or platelet count≤ 20X109/LCirculation (mean arterial ≥ 70 ＜ 70 Dopamine ≤ 5 or Dopamine ＞5 or Dopamine ＞15 or Pressure, mmHg) Dobutamine or E ≤ 0.1 or E ＞ 0.1 or Terlipressin NE ≤ 0.1 NE ＞ 0.1Lungs PaO2/FiO2 or ＞400 ＞300 to ≤400 ＞200 to ≤300 ＞100 to ≤200 ≤100 SpO2/FiO2 ＞512 ＞357 to ≤512 ＞214 to ≤357 ＞89 to ≤214 ≤89

The CLIF-SOFA score includes subscores ranging from 0 to 4 for each of 6 components, with higher scores indicating more severe organ impairment. The Text in bold indicates the diagnostic criteria for organ failures (CANONIC study). HE, hepatic encephalopathy; E, epinephrine; NE, norepinephrine; PaO2, partial pressure of arterial oxygen; FiO2, fraction of inspired oxygen; SpO2, pulse oximetric saturation



Table 3. Precipitating factor of ACLF

Infection (bacterial, fungal, or viral)Reactivation of hepatitis B (or C) or superimposed viral hepatitis (e.g., hepatitis E in india)AlcoholDrug-induced liver injury (e.g., herbal medicines)Gastrointestinal bleedingPortal vein thrombosisSurgeryIschemiaFlare of autoimmune hepatitis or Wilson disease

Table 4. Differences in current definition of acute-on-chronic liver failure37

APASL AASLD/EASL

Qualification for chronic liver disease Chronic liver disease with/without Only cirrhosis, including prior decompensation only compensated cirrhosisQualification for precipitating events

Alcohol, drugs, hepatotrophic viruses, Yes YesSurgery, trauma

Sepsis No Yes Variceal bleeding No consensus YesDuration between insult and ACLF 4 weeks Not definedDuration in which there is Not defined 3 months

higher mortality

management of acute on chronic liver failurekasl.org/pdf/2014_liverweek/clinical2-2.pdf · 2015. 5....

Documents