makalah fkl babe fix 19 revisi
TRANSCRIPT
-
7/25/2019 Makalah Fkl Babe Fix 19 Revisi
1/52
BAB I
PENDAHULUAN
1.1 Analisa Perencanaan
a. Suatu pabrik ingin melakukan uji BA (Bioavailabilitas) dan BE (Bioekivalensi)
yang berkaitan dengan beberapa hal berikut, yaitu :
1. ujuan !mum:
!ntuk menjamin e"ikasi, keamanan, dan mutu produk obat yang beredar.
#. ujuan $husus:
o !ntuk menentukan bioavailabilitas absolutdan relati" suatu %at kimia baru,
serta bioekivalensi %at tersebut dalam "ormulasi untuk uji klinik dan dalam
produk yang akan dipasarkan.
o !ntuk menjamin produk obat ©' yang akan mendapatkan i%in edar
bioekivalen dengan produk obat inovatornya.
Studi bioavailabilitasmenunjukkan suatu pengukuran laju dan jumlah bahan
akti" atau bagian akti" yang diabsorpsi dari suatu produk obat dan ketersediaan pada
site aksi (Shargel, #1#). enurut *B+ # studi bioavailabilitas merupakan
persentase dan ke-epatan %at akti" dalam suatu produk obat yang men-apai tersedia
dalam sirkulasi sistemik dalam bentuk utuh akti" setelah pemberian produk obat
tersebut, diukur dari kadarnya dalam darah terhadap /aktu atau dari ekskresinya
dalam urin. Bioavailabilitas absolut: bila dibandingkan dengan sediaa intravena
yang bioavailabilitasnya 10. Bioavailabilitas relatif: bila dibandingkan dengan
sediaan bukan intravena. Studi bioavailabilitasberguna dalam menetapkan pengaruh
perubahan si"at "isikokimia bahan obat dan pengaruh produk obat (bentuk sediaan)
pada "armakokinetik obat.
1
-
7/25/2019 Makalah Fkl Babe Fix 19 Revisi
2/52
Studi bioekivalensimenggambarkan produk ekuivalen "armasetik (dua produk
mengandung %at akti" yang sama dalam jumlah yang sama dan bentuk sediaan yang
sama ) atau alternati" "armasetik (dua produk obat mengandung %at akti" yang sama
tetapi berbeda dalam bentuk kimia (garam, ester, dsb.) atau bentuk sediaan atau
kekuatan) yang menunjukkan bioavailabilitas sebanding bila diteliti diba/ah kondisi
per-obaan yang sama (Shargel, #1#). enurut *B+ # dua produk obat
disebut bioekivalen jika keduanya mempunyai ekivalensi "armaseutik atau
merupakan alternati" "armaseutik dan pada pemberian dengan dosis moral yang sama
akan menghasilkan biovailabilitas yang sebanding sehingga e"eknya akan sama,
dalam hal e"ikasi maupun keamanan. Studi bioekivalensi bertujuan untuk
membandingkan bioavailabilitas obat yang sama dari berbagai produk obat. alam
melakukan studi bioekivalensi dipilih satu "ormula obat sebagai standar pembanding
terhadap "ormulasi obat lain yang dibandingkan. *roduk obat pembanding diberikan
rute yang sama sebagaimana "ormulasi pembanding, untuk studi bioekivalensi suatu
obat (Shargel, #1#).
!ji BA (Bioavailabilitas) dan BE (Bioekivalensi) ini diperlukan karena metode
pabrikasi dan "ormulasi dapat mempengaruhi bioavailabilitas suatu produk obat.
b. 2egulasi pemerintah (B*+ atau 3A) mempersyaratkan dilakukannya uji BA
(Bioavailabilitas) dan BE (Bioekivalensi) produk obat. enurut *eraturan $epala
B*+ 2epublik 4ndonesia ahun #11 tentang obat /ajib uji ekivalensi
menyatakan bah/a:
+bat Copy /ajib dilakukan !ji Ekivalensi
!ji Ekivalensi terhadap +bat Copy dilakukan dengan pembanding +bat
$omparator dengan tujuan untuk pembuktian ekivalensi suatu obat Copy
!ji Ekivalensi terdiri atas uji Bioekivalensi atau !ji isolusi erbanding
#
-
7/25/2019 Makalah Fkl Babe Fix 19 Revisi
3/52
!ji bioekivalensi /ajib dilakukan untuk obat Copy sesuai dengan kelas terapi
(tertera pada lampiran *eraturan $epala B*+ tahun #11 tentang +bat 5ajib
!ji Ekivalensi)
Selain obat Copy pada kelas terapi yang sama /ajib dilakukan uji disolusi
terbanding
erhadap +bat Copy pertama dapat dipersyaratkan untuk /ajib dilakukan !ji
Bioekivalensi berdasarkan hasil pengkajian
2egulasi obat dalam *eraturan $epala B*+ 2epublik 4ndonesia ahun #11
tentang obat /ajib uji ekivalensi tersebut dimaksudkan untuk menjamin e"ikasi,
keamanan dan mutu suatu produk obat (obat baru) sebelum dipasarkan. !ji BA6BE
ini juga digunakan untuk menjamin mutu suatu produk obat &-opy' apakah
bioekivalen dengan produk obat inovatornya agar mendapatkan i%in edar dan dapat
dipasarkan.
a"tar obat Copy yang mengandung %at akti" /ajib !ji Bioekivalensi menurut
*eraturan $epala B*+ 2epublik 4ndonesia ahun #11 tentang obat /ajib uji
ekivalensi yaitu :
+BA 4ABEES : A-arbose, 7liben-lamide, 7li-la%ide, 7limepiride,
7lipi%ide, 7li8uidone, et"ormin, 9ateglinide, *ioglita%one, 2epaglinide
A942+B+4$ : ilosta%ol, lopidogrel, 5ar"arin
+BA $A24+;AS$!4*E2E9S4
iuretik : 3urosemide, 4ndapamide, Spironolakton
Beta Bloker : Atenolol, Bisoprolol, arvedilol, etoprololAntagonis $alsium : 9i"edipine dan 9imodipine
*enghambat AE (Angiotensin onverting En%yme) : aptopril, Enalapril,
-
7/25/2019 Makalah Fkl Babe Fix 19 Revisi
4/52
+BA *E9!2!9 $AA2 +2+9A< S4SE4$ : esogestrel, Estradiol sipionat,
Ethynil estradiol, +bat untuk is"ungsi Ereksi : Sildena"il dan adala"il
+bat untuk B*> (Benign Prostatic Hypertrophy) : amsulosin dan era%osin
A94 493E$S4
Antibiotik Sistemik : A%ithromy-in, e"i=ime, e"podo=ime, ipro"lo=a-in,
o=y-y-line,
-
7/25/2019 Makalah Fkl Babe Fix 19 Revisi
5/52
dahulu dilakukan uji ekivalensi in vitro. !ji ekivalensi in vitro dilakukan dengan
uji disolusi terbanding, sebagai uji pendahuluan untuk memprediksi
bioavailabilitas dan bioekivalensi produk obat. Sebelum dilakukan uji disolusi
terbanding, terlebih dahulu dilakukan uji "isika dan kimia terhadap produk obat
inovator maupun produk uji. ang termasuk dalam uji "isika yaitu keseragaman
bobot, kekerasan, ketebalan, panjang, lebar, kerapuhan, disintegrasi dan !ji
kimia obat dilakukan dengan menggunakan metode spektro"otometri !; yang
telah divalidasi. $emudian dilakukan uji keseragaman kadar produk uji dan
produk pembanding. *erbedaan kadar produk uji dan produk pembanding tidak
boleh lebih dari 0.
*ersyaratn obat6obat yang hanya perlu dilakukan uji bioekivalens in vitro (biowaiver)
menurut B*+ # yaitu :
*roduk obat yang tidak memerlukan studi in vivoyaitu apabila produk obat ada
dalam sediaan yang sama tetapi dalam kekuatan yang berbeda, dan perbandingan
bahan inakti" dan akti" sama.
*roduk obat' -opy' yang hanya berbeda kekuatan uji disolusi terbanding dapat
diterima untuk kekuatan yang lebih rendah berdasarkan perbandingan pro"ildisolusi.
1) ablet lepas -epat produk obat &-opy' dengan kekuatan berbeda, yang dibuat
oleh pabrik obat yang sama di tempat produksi yang sama, jika:
6 semua kekuatan mempunyai proporsi %at akti" dan inakti" yang persis sama
atau untuk %at akti" yang sangat poten (sampai 1 mg persatuan dosis), %at
inakti"nya sama banyak untuk semua kekuatanC)
6 studi ekivalensi telah dilakukan sedikitnya pada salah satu kekuatan ( biasanya
kekuatan yang tertinggi, ke-uali untuk alasan keamanan dipilih kekuatan yang
lebih rendah)
-
7/25/2019 Makalah Fkl Babe Fix 19 Revisi
6/52
#) $apsul berisi butir6butir lepas lambat jika kekuatannya berbeda hanya dalam
jumlah butir yang mengandung %at akti", maka perbandingan pro"il disolusi ("#D
) dengan satu kondisi uji yang direkomendasi sudah -ukup.
?) ablet lepas lambat. ika produk uji dalam bentuk sediaan yang sama tetapi
berbeda hanya dalam jumlah butir yang mengandung %at akti" dan inakti" yang
persis sama atau untuk %at akti" yang sangat poten (sampai 1 mg persatuan
doses) %at inakti"nya sama banyak, dan mempunyai mekanisme pelepasan obat
yang sama, kekuatan yang lebih rendah tidak memerlukan studi in vivo jika
menunjukkan pro"il disolusi yang mirip, "#D dalam ? p> yang berbeda (antara
p> 1.# dan F.) dengan metode uji yang direkomendasi.
Berdasarkan sistem klasi"ikasi bio"armaseutik (Biopharmaceutic Classification
System G BS) dari %at akti" serta karakteristik disolusi dan pro"il disolusi dari
produk obat. Berlaku untuk produk obat oral lepas -epat, tetapi tidak berlaku untuk
produk obat lepas -epat yang bekerja se-ara sistemik
1) @at akti" memiliki kelarutan dalam air yang tinggi dan permeabilitas dalam usus
yang tinggi (BS kelas 1), serta:
6 *roduk obat memiliki disolusi yang sangat -epat, atauC6 *roduk obat memiliki disolusi yang -epat dan pro"il disolusinya mirip dengan
produk pembanding.
#) @at akti" memiliki kelarutan dalam air yang tinggi tetapi permeabilitas dalam
usus yang rendah (BS kelas ?) serta:
6 produk obat memiliki pro"il disolusi yang -epat pada p> H.I, danC
6 *roduk obat memiliki pro"il disolusi yang mirip dengan produk pembanding
(juga berlaku jika disolusi J 1 0 pada salah satu p>).
atatan :
BS dari %at akti"
6 kelas #: kelarutan dalam air tinggi, permeabilitas dalam usus tinggiC
6 kelas #: kelarutan dalam air rendah, permeabilitas dalam usus tinggiC
H
-
7/25/2019 Makalah Fkl Babe Fix 19 Revisi
7/52
6 kelas ? : kelarutan dalam air tinggi, permeabilitas dalam usus rendah)C
6 kelas : kelarutan dalam air rendah, permeabilitas dalam usus rendah.
$elarutan dalam air tinggi (dari %at akti"): ika dosis tertinggi yang
direkomendasi 5>+ (jika terdapat dalam a"tar +bat Esensial 5>+) atau
kekuatan dosis tertinggi (yang ada di pasar) dari produk obat larut dalam K #ml
media air pada kisaran p> 1,# sd H,I pada suhu ?F L 1 o. *enentuan kelarutan
pada setiap p> harus dilakukan minimal triplo.
$elarutan dalam usus tinggi (dari %at akti"): ika absorpsi pada manusia M I0
dibandingkan dosis intravena dari pembandingnya.
1.2 Perencanaan Riset
*eran-angan dosis suatu sediaan obat di Bagian 2iset dan *engembangan 4ndustri
+bat dan akan melakukan uji Bioavailibilitas dan Bioekivalensi (BABE).
a. Berkaitan dengan apa suatu pabrik ingin melakukan uji BA6BE N
b. Apakah regulasi pemerintah (B*+ atau 3A) mempersyaratkanN elaskan
dasarnyaO
-. !ji BA6BE dilakukan untuk menjamin mutu produk, maka sebelum uji BA6BE
harus dilakukan uji apa saja hingga suatu produk dinyatakan layak edar atau
tidakN elaskan se-ara bertahapO
d. arilah dan buatlah analisis data uji disolusi terbanding dari produk &me too
berikut ini:
i. Amlodipin
ii. lopidogrel
iii. 3enitoin
6 Susunlah metode untuk melakukan uji disolusi terbanding obat tersebut
berdasarkan persyaratan B*+, 3A, penelitian terdahulu yang
F
-
7/25/2019 Makalah Fkl Babe Fix 19 Revisi
8/52
dipublikasikan di jurnal terkini (minimal 1 tahun terakhir) dan pustaka.
*ustaka yang digunakan harus di-antumkan.
6 elaskan persyaratn obat6obat yang hanya perlu dilakukan uji bioekivalens in
vitro (biowaiver)
e. Buatlah analisis dan susunlah protokol uji BE obat tersebut berdasarkan
persyaratan B*+, 3A, penelitian terdahulu yang dipublikasikan di jurnal
terkini (minimal 1 tahun terakhir) dan pustaka. *ustaka yang digunakan harus
di-antumkan
BAB II
I
-
7/25/2019 Makalah Fkl Babe Fix 19 Revisi
9/52
UJI DISLUSI !ERBANDIN"
DAN S!UDI BIA#AILABILI!AS$BIE%I#ALENSI
2.1 U&i Disolusi !erban'in(
2.1.1 A)lo'i*in
Amlodipin merupakan obat antihipertensi dan antiangina yang tergolong dalam
obat antagonis kalsium golongan dihidropiridi.Amlodipin bekerja dengan selekti"
menghambat in"luks ion kalsium melalui membran ke dalam otot polos vaskular dan
otot jantung sehingga mempengaruhi kerja kontraksi otot polos vaskular dan otot
jantung. E"ek antihipertensi amlodipine, bekerja langsung sebagai vasodilator arteri
peri"er yang dapat menyebabkan terjadinya penurunan resistensi vaskular serta
penurunan tekanan darah. Sedangkan untuk e"ek antiangina amlodipine, melalui
dilatasi arteriol peri"er sehingga dapat menurunkan resistensi peri"er total. isamping
itu Amlodipin juga tidak mempengaruhi "rekuensi denyut jantung, pengurangan
beban dari jantung yang menyebabkan penurunan kebutuhan akan asupan oksigen
miokardial serta kebutuhan energy (7oodman dan 7ilman, #11)
A. Alat 'an ba+an
P
-
7/25/2019 Makalah Fkl Babe Fix 19 Revisi
10/52
Bahan: amlodipine mg generik dan innovator, baku amlodipine, methanol,
asetonitril, asam klorida ,1 9, trietanolamin (er-k), asam "os"at (er-k),
a8uadem.
Alat: alat disolusi (>anson), $$ (5aters), kolom 1I, detektor !; pada
panjang gelombang #?F nm.
B. %etentuan U&i Disolusi !erban'in( Se'iaan !ablet A)lo'i*in , )(
-e'ia 'isolusi
ml asam klorida ,1 9 (*> 1,#) (3A, #1C Shohin et al.#1), *> ,
(bu""er asetat) dan bu""er "os"at (H,I)
Alat
!S* apparatus 44 at F rpm (paddle6type) (Anumolu et al., #1), seperangkat
alat disolusi (>anson), $$ (5aters), kolom 1I, detektor !; pada panjang
gelombang #?F nm (Alegantina dan 4sna/ati, #1).
Su+u Pen(u&ian
?F L ,Q(Anumolu et al., #1).
La)a U&i
H menit (Anumolu et al., #1)
Prose'ur *eneta*an a'ar
$onsentrasi amlodipin diukur dengan >*
-
7/25/2019 Makalah Fkl Babe Fix 19 Revisi
11/52
(:?:1), pelarut metanol >*
-
7/25/2019 Makalah Fkl Babe Fix 19 Revisi
12/52
9o. $onsentrasi (ppm) Serapan
1 #,
# ? 1
1
#
. *enentuan ke-epatan disolusi tablet amlodipin mg (Alegantina dan 4sna/ati,
#1)a. 4si labu dengan media disolusi sebanyak ml
b. nyalakan alat uji, panaskan sampai suhu ?F L ,o
-. input data meliputi suhu, /aktu (1, #, ?, , dan H menit) dan rpm (Frpm)d. pasang alat pengaduk dengan ketinggian tertentu
e. setelah suhu men-apai ?F o
, masukkan amlodipin pada /adah dan segera
nyalakan alat
". ambil ml larutan media setiap interval /aktu (1, #, ?, , , dan H menit),
tiap pengambilan larutan media, perlu melakukan penggantian media disolusi
sebanyak yang diambil. *engambilan -uplikan pada daerah pertengahan antara
permukaan media disolusi dan bagian atas dari keranjang, tidak kurang 1-m dari
dinding /adah.g. ukur kadar tablet yang terlarut dengan Spektro"otometer !; pada panjang
gelombang maksimum #?F nm (*enetapan baku pembanding amlodipin dilakukan
dengan menimbang lebih kurang # mg amlodipin dan dimasukkan ke dalam labu
1 m< kemudian ditambahkan 1 m< metanol, dien-erkan sampai tanda.
Sebanyak # m< larutan dimasukkan dalam labu m< dan dien-erkan sampai
tanda (1 ppm)h. buat kurva 0 R vs t
mg yang terlarut
0R G = 10
osis
1#
-
7/25/2019 Makalah Fkl Babe Fix 19 Revisi
13/52
2.1.2 /lo*i'o(rel
lopidogrel adalah salah satu agen antiplatelet yang paling sering diresepkan.
kegunaan klinis dalam pen-egahan dan pengobatan penyakit kardiovaskular ( ; )
telah didirikan oleh beberapa uji klinis skala besar. Bentuk dasar -lopidogrel tidak
stabil, karena proton yang labil di pusat kiral dan rentan hidrolisis metil ester.
Selanjutnya, basis -lopidogrel memiliki kelarutan air rendah dan sulit untuk
dimurnikan karena tidak membentuk "ase kristal padat. karena si"at6si"at "isik dasar
-lopidogrel, "ormulasi garam yang berbeda telah disusun, termasuk hidrogen sul"at,
besylate, hidroklorida, resinate dan napadisilate garam. 3ormulasi garam spesi"ik
-lopidogrel dapat mempengaruhi sejauh mana itu diserap, didistribusikan, dan
dieliminasi oleh tubuh. Akibatnya, menentukan si"at "armakokinetik obat dan karena
itu potensi "armakodinamiknya. engan demikian, memodi"ikasi "ormulasi garam
-lopidogrel bisa berpotensi dan memiliki e"ikasi dan keamanan klinis .
*roduk inovator -lopidogrel (*lavi= 4s-over) adalah garam hidrogen sul"at. >al
ini dalam bentuk -rystaline dapat meningkatkan kelarutan dibandingkan dengan basis
-lopidogrel. enyusul berakhirnya hak paten atas nama6merek, sejumlah generik
"ormulasi garam -lopidogrel dikembangkan dan disetujui untuk pengobatan pasien
;. *enggunaan rutin "ormulasi -lopidogrel generik ini meningkat di seluruh
dunia, terutama karena biaya se-ara signi"ikan lebih rendah daripada produk inovator.
9amun, harus dinyatakan bah/a bahkan perbedaan ke-il dalam si"at "armakokinetik
"armakodinamik dari berbagai garam -lopidogrel generik dapat memiliki konsekuensi
klinis yang serius, terutama dalam situasi di mana keberhasilan terapeuti- sangat
1?
-
7/25/2019 Makalah Fkl Babe Fix 19 Revisi
14/52
penting, seperti intervensi koroner perkutan pas-a6a/al (*4). eskipun ini
kemungkinan konsekuensi, ada upaya terus6menerus di seluruh dunia untuk
meningkatkan penggunaan rutin garam -lopidogrel generik, terutama untuk alasan
biaya, meskipun ada data yang terbatas dalam ; pasien untuk mendukung
keberhasilan klinis mereka dan keselamatan. Beberapa studi telah menyuarakan
keprihatinan penting tentang potensi "armakodinamik atau kemanjuran klinis dari
"ormulasi generik -lopidogrel dibandingkan dengan garam inovator.
"a)bar 2.1 0 Strutur %i)ia /lo*i'o(rel Bisulfat
A. Alat 'an Ba+an
Bahan: lopidogrel inovator bran!, dangeneric bran!
B. %etentuan U&i Disolusi !erban'in( Se'iaan !ablet clo*i'o(rel , )(
-e'ia 'isolusiAsam klorida ,1 9 (*> 1,#) (3A, #1C Shohin et al.#1), *> , (bu""er
asetat) dan bu""er "os"at (H,I)
#olu)e
1 ml
1
-
7/25/2019 Makalah Fkl Babe Fix 19 Revisi
15/52
Alat
Apparatus tipe # (paddle) rpm
Su+u Pen(u&ian
?F L ,Q
atu
? menit (34 ;, #1)
Prose'ur *eneta*an a'ar
1Hl9+#S yang terlarut dengan mengukur
serapan alikuot dan jika perlu dien-erkan dengan media disolusi dan serapan larutan
baku pada panjang gelombang serapan maksimum lebih kurang # nm (34 ;, #1)
!oleransi
alam /aktu ? menit harus larut tidak kurang dari I0 1H>1Hl9+#S dari
jumlah yang tertera pada etiket (34 ;, #1)
/. /ara er&a u&i 'isolusi
1. *enyiapan media pada suhu ?F Q
#. *reparasi Baku untuk penetapan kadar tablet -lopidogrel.
a. H tablet -lopidogrel (F mg) dihaluskan
b. larutkan dalam larutan >l 1 ml.-. masukkan dalam labu ukur se-ara kuantitati" ad 1 ml (, mgml)
d. lakukan pengukuran kadar dengan -ara menyuntikkan se-ara terpisah larutan
baku -lopidogrel yang mengandung -lopidogrel bisul"at dengan menggunakan
>*
-
7/25/2019 Makalah Fkl Babe Fix 19 Revisi
16/52
e. buat pengen-eran ppm, ,P ppm, 1,I ppm, #,F ppm, ?,H ppm, , ppm dan
, ppm.?. *embuatan kurva baku
Baku induk: 1. lopidogrel mg1 ml G ppm
Baku kerja:
1. 1 ml1 ml = G ppmdipipet # ml1 ml G ,P ppm
#. # ml1 ml = G P ppmdipipet # ml1 ml G 1,I ppm
?. ? ml1 ml = G 1? ppmdipipet # ml1 ml G #,F ppm
. ml1 ml = G 1I ppmdipipet # ml1 ml G ?,H ppm
. ml1 ml = G ## ppmdipipet # ml1 ml G . ppm
H. H ml1ml = G #F ppmdipipet # ml1 ml G , ppm
$urva Baku
9o. $onsentrasi (ppm) Serapan
1
# ,P
? 1,I
#,F
?,H
H ,
F ,
. !ji disolusi
a. 4si labu dengan media disolusi sebanyak 1 ml
b. 9yalakan alat uji, panaskan sampai suhu ?F L ,o-. 4nput data meliputi suhu, /aktu (H menit) dan rpm (rpm)
d. *asang alat pengaduk dengan ketinggian tertentu
e. Setelah suhu men-apai ?Fo, masukkan lopidogrel pada /adah dan segera
nyalakan alat
". ambil ml larutan media setiap interval /aktu (1, #, ?, , , dan H
menit), tiap pengambilan larutan media, perlu melakukan penggantian media
disolusi sebanyak yang diambil. *engambilan -uplikan pada daerah
1H
-
7/25/2019 Makalah Fkl Babe Fix 19 Revisi
17/52
pertengahan antara permukaan media disolusi dan bagian atas dari keranjang,
tidak kurang 1-m dari dinding /adahg. !kur kadarnya dengan Spektro"otometer !; pada panjang gelombang #P
nmh. Buat kurva 0 R vs t
mg yang terlarut
0R G = 10 osis
2.1.3 4enitoin
3enitoin (,6di"enilhidantoin) mengandung tidak kurang dari PI,0 dan tidak
lebih dari 1,0 1>119#+#, dihitung terhadap %at yang telah dikeringkan. 3enitoin
merupakan serbuk putih, tidak berbau, dan melebur pada suhu lebih kurang #P.
$elarutannya praktis tidak larut dalam airC larut dalam etanol panasC sukar larut dalam
etanol dingin, dalam kloro"orm dan dalam eter (3armakope 4ndonesia 4;, 1PP).
A. Alat 'an ba+an
Alat yang digunakan dalam melaksanakan uji disolusi terbanding, yaitu:
apparatus tipe 44 pengaduk bentuk paddle, labu ukur, kuvet, pengaduk, -orong, beaker
glass, pipet. Bahan yang digunakan dalam melaksanakan uji disolusi terbanding,
yaitu: $apsul "enitoin 1 mg, A8uadest
B. %etentuan u&i *elarutan se'iaan a*sul fenitoin 155 )( )enurut USP 2515
1F
-
7/25/2019 Makalah Fkl Babe Fix 19 Revisi
18/52
-e'ia 'isolusi
Asam klorida ,1 9 (*> 1,#) (3A, #1C Shohin et al.#1), *> , (bu""er
asetat) dan bu""er "os"at (H,I)
Alat
ipe 44: rpm
Su+u *en(u&ian
?FL,
La)a u&i
H menit
Prose'ur *eneta*an a'ar
ilakukan penetapan jumlah 1>119#9a+#yang terlarut se-ara >*itung kadarnya dalam mg.
!oleransi(untuk produk dengan label kapsul 1 mg)
alam /aktu ? menit harus larut tidak lebih dari 0, H0 dalam H menit,
dan tidak kurang dari F0 dalam 1# menit (R) 1H>1P9?+S dari jumlah yang tertera
pada etiket.
/. /ara er&a
1. *enyiapan media pada suhu ?F Q
#. *reparasi Baku untuk penetapan kadar kapsul "enitoin.
1I
-
7/25/2019 Makalah Fkl Babe Fix 19 Revisi
19/52
a. kapsul "enitoin (1 mg)
b. larutkan dalam air
-. masukkan dalam labu ukur se-ara kuantitati" ad 1 ml ( mgml)d. lakukan pengukuran kadar dengan -ara menyuntikkan se-ara terpisah larutan
baku "enitoin dengan menggunakan >*
-
7/25/2019 Makalah Fkl Babe Fix 19 Revisi
20/52
e. Setelah suhu men-apai ?F o, masukkan 3enitoin pada /adah dan segera
nyalakan alat". Ambil ml larutan media setiap interval /aktu (1, #, ?, , , dan H
menit). iap pengambilan larutan media, perlu dilakukan penggantian media
disolusi sebanyak yang diambil. *engambilan -uplikan pada daerah
pertengahan antara permukaan media disolusi dan bagian atas dari keranjang,
tidak kurang 1-m dari dinding /adah
g. !kur kadarnya dengan Spektro"otometer !; pada panjang gelombang ?16
?# nm
h. Buat kurva 0 R vs t mg yang terlarut
0R G = 10
osis
2.2 Stu'6 Bioavailabilitas$Bioeivalensi
2.2.1 Protool Bioavailabilitas 'an Bioeivalensi A)lo'i*in
Latar belaan(
Amlodipine merupakan obat antihipertensi golongan Bs yang bekerja
sebagai vasodilator dengan menghambat masuknya ion kalsium pada sel otot polos
vaskuler dan miokard sehingga tahanan peri"er turun dan otot relaksasi.
#
-
7/25/2019 Makalah Fkl Babe Fix 19 Revisi
21/52
"a)bar 2.2 Strutur A)lo'i*in
Bioavailabilitas amlodipine relati" tinggi dibanding Bs yang lain. Absorpsi
amlodipine terjadi se-ara pelan6pelan sehingga dapat men-egah penurunan tekanan
darah yang mendadak. $adar amlodipine pada jam ke # masih #? dari kadar
pun-ak. 5aktu paruhnya panjang sehingga -ukup diberikan sekali sehari. +bat ini
tidak perlu penyesuaian dosis pada gangguan "ungsi ginjal karena dimetabolisme di
hati dan hanya sedikit sekali yang diekskresi dalam bentuk utuh le/at ginjal.
!u&uan *enelitian
6 enjamin e"ikasi, keamanan dan mutu produk obat yang telah diran-ang.6 enentukan bioavailabilitas absolut dan relati" suatu %at kimia, serta bioekivalensi
%at tersebut dalam "ormulasi untuk uji klinik dan dalam produk yang akan
dipasarkan (B*+, #).
Rancan(an Penelitian
1. esain studi yang digunakan untuk obat Amlodipin merupakan ran-angan
penelitian single blin! crossover (masing6masing subjek diberi masing6masing
obat yang disajikan se-ara a-ak dengan adanya /aktu eliminasi obat sebelum
pemberian obat selanjutnya, variasi subjek dapat dikontrol dan dikurangi, subjek
dapat menjadi kontrol bagi dirinya, 1 subjek menerima produk yang diuji dan
#1
-
7/25/2019 Makalah Fkl Babe Fix 19 Revisi
22/52
standar pembanding, subjekpenelititenaga medis tidak tahu obat apa yang
diterima apakah produk uji atau standar pembanding).#. Studi dilakukan pada subyek yang sama (dengan desain menyilang) untuk
menghilangkan variasi biologik antar subyek (karena tiap subyek menjadi
kontrolnya sendiri). >al ini akan memperke-il jumlah subyek yang diperlukan.
adi untuk membandingkan # produk obat dilakukan study menyilang two way (#
periode untuk pemberian # produk obat pada setiap subyek).
?. *emberian obat yang pertama harus dilakukan se-ara a-ak agar e"ek urutan
(or!er effect), maupun e"ek /aktu (perio! effect), bila ada dibuat seimbang.
. $edua perlakuan dipisahkan oleh periode wash out yang -ukup untuk eliminasi
produk obat yang pertama diberikan (biasanya M = tU eliminasi) dari obat, atau
lebih lama jika mempunyai metabolit akti" dengan tU lebih panjang. ika obat
mempunyai ke-epatan eliminasi yang sangat bervariasi antar subjek, maka
periode /ash out yang diperlukan lebih lama untuk meperhitungkan ke-epatan
eliminasi yang lebih rendah pada beberapasubjek. $arena itu untuk obat dengan
/aktu paruh eliminasi yang panjang (M# jam) dapat dipertimbangkan
penggunaan desain # kelompok parallel.
. Semua e"ek samping yang tidak diharapkan dilaporkan, diperiksa, atau
didapatkan dari /a/an-ara langsung maupun tidak langsung harus di-atat.
H. alam penelitian ini digunakan periode wash outselama ? minggu:
Sub&ePro'u obat
atu I Wash out
period
721 +ari8
atu II
1
#?
A
BA
B
A
B
AB
A
B
##
-
7/25/2019 Makalah Fkl Babe Fix 19 Revisi
23/52
H
F
IP
111
1#
B
A
BA
BA
B
A
B
AB
AB
A
Pe)ili+an Sub&e
a. umlah subjek: minimal 1# orang, ke-uali dalam kondisi khusus yang perlu
penjelasan. *ada umumnya dibutuhkan 1I6# subyek.
b. $riteria:
2ela/an sehat de/asa laki6laki atau perempuan berusia 1I6 tahunC subjek
bukan perokok atau perokok sedang (kurang dari 1 batang sehari) selama minimal ?
bulanC tidak mengkonsumsi al-oholC beratnya setidaknya H kg untuk laki6laki
dan # kg untuk /anita dan dalam 10 dari bobot ideal mereka (B4 1F.V#H.
kgm#)C sukarela/an bersedia mengisi persetujuan tertulis untuk berpartisipasi dalam
penelitian iniC kadar hemoglobin D 1? gmd, simetidin, dikumarol, dan beberapa sul"onamide
??
-
7/25/2019 Makalah Fkl Babe Fix 19 Revisi
34/52
tertentu, karena obat6obat tersebut menghambat biotrans"ormasi "enitoin. Sedangkan
sul"isoksa%ol, "enilbuta%on, salisilat dan asam valproat akan mempengaruhi ikatan
protein plasma "enitoin sehingga meninggikan kadar obat bebas dalam plasma.
3enitoin diindikasikan terutama untuk bangkitan tonik6klonik dan bangkitan
parsial atau "okal. 3enitoin juga berman"aat terhadap bangkitan parsial kompleks.
4ndikasi lain "enitoin ialah untuk neuralgia trigeminal, dan aritmia jantung. *asien
yang pertama kali mendapat "enitoin, tidak segera memperoleh e"ek, karena adanya
tenggang /aktu (time lag). +leh karena itu, terapi se-ara periodi- umpamanya pada
bangkitan yang berkaitan dengan haid, seyogyanya tidak menunggu sampai
datangnya aura. !ntuk mengganti terapi epilepsy dari "enobarbital menjadi "enitoin,
penghentian "enobarbital juga harus berangsur6angsur, sebab penghentian se-ara tiba6
tiba dapat menyebabkan bangkitan berupa status epileptikus yang berbahaya.
!u&uan *enelitian
6 enjamin e"ikasi, keamanan dan mutu produk obat yang telah diran-ang.
6 enentukan bioavailabilitas absolut dan relati" suatu %at kimia, serta bioekivalensi
%at tersebut dalam "ormulasi untuk uji klinik dan dalam produk yang akan
dipasarkan (B*+, #).
Rancan(an Penelitian
esain studi yang digunakan untuk obat 3enitoin merupakan ran-angan
penelitian !ouble blin! crossover (masing6masing subjek diberi masing6masing obat
yang disajikan se-ara a-ak dengan adanya /aktu eliminasi obat sebelum pemberian
?
-
7/25/2019 Makalah Fkl Babe Fix 19 Revisi
35/52
obat selanjutnya, variasi subjek dapat dikontrol dan dikurangi, subjek dapat menjadi
kontrol bagi dirinya, 1 subjek menerima produk yang diuji dan standar pembanding,
subjekpenelititenaga medis tidak tahu obat apa yang diterima apakah produk uji atau
standar pembanding). esain studi kali ini menggunakan
-
7/25/2019 Makalah Fkl Babe Fix 19 Revisi
36/52
period
7 +ari8
1
#
?
H
F
IP
1
11
1#1?
111H
1F
1I1P
#
#1
##
A
B
AB
AB
A
BA
B
A
BA
BAB
A
BA
B
A
B
B
A
BA
BA
B
AB
A
B
AB
ABA
B
AB
A
B
A
Pe)ili+an Sub&e
a. umlah subjek: ## orangb. $riteria inklusi sampel:
*asien laki6lakiC sehatC usia 1I6 tahunC berat badan L #0 dari berat badan
idealC hasil pemeriksaan "isik normal (dalam # minggu selama studi)C hasil tes
biokimia, hematologis, urin, dan E7 semua berada dalam nilai normalC >BsAg
dan >4; negati"C bersedia untuk tidak mengkonsumsi ka"ein pada saat studi
dilakukanC tidak menggunakan obat lain selama 1 minggu sebelum studi dan
selama studiC tidak mengkonsumsi AlkoholC tidak mempunyai penyakit tertentuC
tidak sedang menjalani pengobatan tertentu
?H
-
7/25/2019 Makalah Fkl Babe Fix 19 Revisi
37/52
-. $riteria ekslusi sampel
$ontraindikasi atau hipersensiti" terhadap obatC memiliki ri/ayat konsumsi
alkohol atau ketergantungan obatC merokokC pada saat penelitian mengalami e"ek
samping dari obatC menderita penyakit akut tertentu, sehingga harus meminum
obat lain (-ontoh: diare, demam berdarah)C pada saat penelitian sedang mengalami
kehamilan, menyusui, atau memakai kontrasepsiC memiliki -atatan gangguan
gastrointestinal, hepar, ginjal, atau hematologiC mendonorkan darahnya selama ?
bulan terakhirC sedang mengikuti studi tentang obat baru dalam H bulan terakhir
dan studi bioavailabilitas dalam ? bulan terakhirC mengkonsumsi agen induser
en%im dalam ? hari terakhir.
Prose'ur
A. Perlauan ter+a'a* sub&e
1. Setiap subjek diharuskan berpuasa pada malam harinya.
#. iga tablet "enitoin 1 mg (? mg dosis tunggal) diberikan pada subjek oleh
"armasis dalam penga/asan peneliti.
?. Subjek mendapat makan yang telah diatur pada 1, , dan 1# jam setelah
pemberian obat.
. Sampel darah diambil pada /aktu6/aktu tertentu yakni , 1, #, ?, , , H, I, 1,
1#, #, ?H, I, H, dan F# jam.
?F
-
7/25/2019 Makalah Fkl Babe Fix 19 Revisi
38/52
. *lasma kemudian dipisahkan (disentri"ugasi) dan disimpan pada suhu 6F
sampai analisis dilakukan.
Sampel darah harus diambil, pada /aktu6/aktu tertentu, sehingga dapat
menggambarkan "ase6"ase absorpsi, distribusi, dan eliminasi obat. enurut B*+,
untuk kebanyakan obat diperlukan minimal 1# sampel darah, yakni:
W 1 sampel sebelum obat: pada /aktu nol (to)
W #6? sampel sebelum kadar maksimal ( ma=)
W 6H sampel sekitar ma=
W 6I sampel setelah ma=, sampai sedikitnya ? atau lebih /aktu paruh
eliminasi obat dalam plasma, (M ?=t U).
engan demikian akan diperoleh A! (luas area diba/ah kurva kadar obat
terhadap /aktu) sedikitnya I0 dari A! yang diekstrapolasi ke tidak terhingga (X)
5aktu *engambilan Sample *engambilan Sample
t , 1 titik saat t1 1 jam
# titik sampel sebelum ma=t# # jam
t? ? jam
titik sampel sekitar ma=
t jam
t jam
tH H jam
tF Ijam
tI 1 jam
F titik sampel setelah ma= (? = tU G
HH jam)
tP 1# jam
t1 # jam
t11 ?H jam
t1# I jam
t1? H
t1 F#
?I
-
7/25/2019 Makalah Fkl Babe Fix 19 Revisi
39/52
B. Perlauan ter+a'a* sa)*el 'ara+
Sampel darah yang telah didapat dalam setiap satuan /aktunya, kemudian akan
disentri"ugasi dan dibekukan pada suhu 6F sampai analisis dilakukan. $onsentrasi
"enitoin selanjutnya diukur menggunakan >* sampai p> , dengan m $>#*+: metanol (:),
laju alir 1 mlmin dengan total run time untuk tiap sampel 1# menit. Sampel
kemudian dianalisis pada panjang gelombang ## nm menggunakan karbamasepin
sebagai standar.
/. %riteria Pen(eluaran Sa)*el
ika pada tditemukan obat dengan kadar K 0 ma=, maka data dari subjek ini
dapat dimasukkan dalam analisis tanpa penyesuaian. 9amun jika M 0 ma=,
maka subjek harus dikeluarkan dari analisis.
ika subjek muntah atau sebelum #= median tma=pada studi ini, maka data subjek
ini harus dikeluarkan dari analisis.
D. Para)eter
6 ma= G kadar pun-ak maksimal obat yang teramati (mgl)
6 tma= G /aktu yang dibutuhkan obat untuk men-apai ma=(h)
?P
-
7/25/2019 Makalah Fkl Babe Fix 19 Revisi
40/52
6 A! t G Area di ba/ah kurva kadar obat dalam plasma (atau serum atau
darah) terhadap /aktu (mg.hl)
6 A!oo G A! dari /aktu sampai /aktu tidak terhingga.
BAB IIIANALISIS HASIL
a. U&i Disolusi
*ro"il disolusi antara produk uji dan produk pembanding dibandingkan dengan
menggunakan "aktor kemiripan ("#), jika nilai "# M maka hasil kedua pro"il
disolusi sebanding. Adapun rumus "# adalah sebagai berikut:
$eterangan:
2t G persentase kumulati" obat yang larut pada setiap /aktu sampling dari produk
pembanding (2 G re"eren-e), dan t G persentase kumulati" obat yang larut pada
setiap /aktu sampling dari produk uji ( G test). 9ilai "# sama dengan atau lebih
besar (61) menunjukkan kesamaan atau ekivalensi kedua kurva yang berarti
kemiripan pro"il disolusi kedua produk
-
7/25/2019 Makalah Fkl Babe Fix 19 Revisi
41/52
b. U&i BA$BE
*arameter bioavailabilitas yang dibandingkan untuk penilaian bioekivalensi adalah
A!, ma=, dan tma=. ata yang bergantung pada kadar yakni A! dan ma=, harus
ditrans"ormasi logaritmik (ln) terlebih dahulu sebelum dilakukan analisis statistik
karena kinetik obat mengikuti kinetik first or!er sehingga dalam skala logaritmik
akan diperoleh distribusi yang normal dan varians yang homogen. Selanjutnya nilai6
nilai ln A! ke6# produk dibandingkan menggunakan analisis varians (A9+;A)
untuk desain menyilang #6/ay yang memperhitungkan sumber6sumber variasi
berikut: produk obat yang dibandingkan (test dan re"eren-e), periode pemberian obat
(4 dan 44). emikian juga nilai6nilai ln ma=ke6# produk dibandingkan dengan -ara
yang sama.
!ntuk tma=biasanya hanya dilakukan statistik deskripti". ika perlu dibandingkan,
digunakan statistik non6parametrik pada data yang asli (tidak ditrans"ormasi), dengan
[ G 0. !ntuk ketiga parameter tersebut di atas, selain dihitung P0 4 untuk
perbandingan kedua produk, juga dihitung statistik ringkasan seperti nilai rata6rata
aritmetik dan geometri-, (untuk A! dan ma=)atau median (untuk tma=), serta nilai6
nilai minimum dan maksimum. !ntuk parameter6parameter lainnya seperti min,
"luktuasi, t1# dsb, berlaku pertimbangan6pertimbangan yang sama untuk
menggunakan data yang ditrans"ormasi logaritmik (ln) atau yang tidak
ditrans"ormasi.
1
-
7/25/2019 Makalah Fkl Babe Fix 19 Revisi
42/52
BAB I#
PE-BAHASAN
*arameter penting untuk menentukan mutu kimia obat adalah penetapan kadar
dan uji disolusi (Siregar dan 5ikarsA, #1). Setelat obat berada dalam bentuk
terdisolusi, berulah men-apai sirkulasi sistemik dan menghasilkan e"ek. Absorpsi %at
akti" dari suatu sediaan erat kaitannya dengan terdisolusinya %at tersebut dari
sediaannya. +leh karena itu semakin -epat %at akti" terdisolusi, maka semakin -epat
pula terjadi absorpsi, sehingga obat akan -epat memberikan e"ek. !ntuk maksud
tersebut diperlukan suatu usaha agar %at akti" dapat terlepas dan melarut dalam -airan
saluran -erna se-epat mungkin (Siregar dan 5ikarsA, #1).
E"ekti"itas pengobatan merupakan salah satu dari persyaratan mutu sediaan
obat. $eberhasilan pen-apaian e"ek terapeutik tergantung paa kadar obat yang
men-apai reseptor yang dinyatakan dalam laju dan jumlah %at obat akti" yang
men-apai sirkulasi sistemik. Sebagian besar sirkulasi sistemik terdiri -airan yang
#
-
7/25/2019 Makalah Fkl Babe Fix 19 Revisi
43/52
bersi"ak a#ueoussehingga bagi obat6obat yang mempunyai kelarutan ke-il dalam air,
disolusi adalah tahap penentu dari proses absorpsi obat itu sendiri (Shargel etal.
#1).
*engujian ini menggunakan tablet generik amlodipin, lopidogrel, dan
3enitoin yang diketahui banyak beredar diindonesia, sehingga melalui pengujian ini
diharapkan dapat membandingkan pro"il disolusi dari produk -opy dan produk
pembanding. Setiap produk obat copyyang beredar di indonesia, harus memenuhi
standar mutu dan bioekivalen dengan produk pembanding yang telah diketahui dan
dijamin e"ikasi serta keamanannya. Sebelum dilakukan uji bioekivalensi, terlebih
dahulu dilakukan uji disulusi terbanding.
!ji ekivalensi in vitro yakni uji disolusi terbanding dilakukan dalam media
>< p> 1,# yang merupakan simulasi kondisi "isiologis lambung manusiaC p> ,
yang merupakan simulasi dari p> -airan lambung (bu""er asetat) dan p> H,I yang
merupakan simulasi dari kondisi "iologis usus halus (bu""er "os"at), menurut B*+,
suatu produk copy yang akan dilakukan pengujian disolusi invitro, kandungan %at
akti" suatu produk uji terhadap produk pembanding tidak boleh berbeda selisih 0,
hal ini dikarenakan perbedaan kadar lebih dari 0 dapat mempengaruhi pro"il
disolusi yang dapat menyebabkan hasilnya tidak ekivalen dengan pembanding.
$emudian bandingkan pro"il disolusinya, berdasarkan "aktor kemiripan.
?
-
7/25/2019 Makalah Fkl Babe Fix 19 Revisi
44/52
BAB #
LA-PIRAN
La)*iran
Hasil Penentuan La&u Disolusi Pro'u U&i *a'a Larutan 'a*ar *H 192
atu
7)enit8
Ju)la+ bat 6an( ter'isolusi 7:8
Pro'u U&i Pro'u Pe)ban'in(
Batc+ I Batc+ II Batc+ I Batc+ II H1 H? H
1 I I HF F
1 PH P IH IP
# PP PI PP PH
# 1 PP 1 1
? 11 PP 1 PP
Hasil Penentuan La&u Disolusi Pro'u U&i *a'a Larutan 'a*ar *H ;9,
atu7)enit8
Ju)la+ bat 6an( ter'isolusi 7:8
Pro'u U&i Pro'u Pe)ban'in(
Batc+ I Batc+ II Batc+ I Batc+ II
? ?? ?
1 # P F
1 F FF F HI
# II P IH I#
-
7/25/2019 Makalah Fkl Babe Fix 19 Revisi
45/52
# PP PP P P?
? 11 PP 1 PP
Hasil Penentuan La&u Disolusi Pro'u U&i *a'a Larutan 'a*ar *H
-
7/25/2019 Makalah Fkl Babe Fix 19 Revisi
46/52
menit dalam ke6? media dengan metode uji yang dianjurkan), perbandingan pro"il
disolusi tidak diperlukan (B*+, #). enurut 3A #? salah satu persyaratan
untuk melakukan perbandingan pro"il disolusi menggunakan "aktor kemiripan ("#)
adalah perhitungan dilakukan dengan memperhatikan tidak lebih satu titik yang
persen %at terdisolusinya lebih besar dari I0.
Profil 'isolusi Pro'u u&i *a'a larutan 'a*ar *H 192
atu
7)enit8
Rata$rataRt $ !t 7Rt > !t82Pro'u U&i
7!t8
Pro'u
Pe)ban'in(
7Rt8
H# F, 6, #,#
1 I#, HI, 61 1PH
1 P? IF, 6. ?,#
# PI, PF, 61 1
# PP, 1 , ,#
? 1 PP, 6, ,#
G 1,??x
S G FH,I*ro"il laju disolusi antara produk uji dan produk pembanding dibandingkan dengan
menggunakan nilai "# melalui persamaan diatas yaitu P,??.
Profil 'isolusi Pro'u u&i *a'a larutan 'a*ar *H ;9,
atu
7)enit8
Rata$rata
Rt $ !t 7Rt > !t82Pro'u U&i
7!t8
Pro'u
Pe)ban'in(
7Rt8 ?F, ??, 6 1H
1 1 I 6? P
1 FH HP 6F P
# IP I 6 #
# PP P 6 #
? 1 PP, 6, ,#
H
-
7/25/2019 Makalah Fkl Babe Fix 19 Revisi
47/52
G #,F1xS G 1H,I#
*ro"il laju disolusi antara produk uji dan produk pembanding dibandingkan
dengan menggunakan nilai "# melalui persamaan diatas yaitu HH,I.
Profil 'isolusi Pro'u u&i *a'a larutan 'a*ar *H !t82Pro'u U&i
7!t8
Pro'u
Pe)ban'in(7Rt8
F1, I 61?, 1I#,#
1 P1 I# 6P I1
1 PI, IP, 6P I1
# PI, PP, 1 1
# 1, 1,
? 1, PP, 61 1
G F,F1xS G F#,H1
*ro"il laju disolusi antara produk uji dan produk pembanding dibandingkan dengan
menggunakan nilai "# melalui persamaan diatas yaitu ,FI.
F
-
7/25/2019 Makalah Fkl Babe Fix 19 Revisi
48/52
"a)bar Profil la&u 'isolusi Pro'u u&i *a'a larutan 'a*ar *H 192? *H ;9,? *H
asil uji disolusi terbanding produk obat uji dalam larutan dapar p> 1,#C p> ,C
p> H,I sampai dengan ? menit lebih dari I 0, sehingga uji disolusi terbanding
dalam larutan tersebut -ukup adekuat untuk melakukan perbandingan pro"il disolusi
produk obat. !ji disolusi terbanding produk obat uji dalam larutan dapar p> 1,#
menghasilkan nilai "# P,??, produk obat uji dalam larutan dapar p> ,
menghasilkan nilai "# HH,I, produk obat uji dalam larutan dapar p> H,I
menghasilkan nilai "#,FI sehingga pada data nilai "#dari ketiga media tersebut
menunjukkan bah/a adanya kesamaan atau ekivalensi antara produk uji dan produk
pembanding. >al ini dikarenakan metode pabrikasi dan "ormulasi dapat
mempengaruhi laju disolusi suatu produk obat.
I
-
7/25/2019 Makalah Fkl Babe Fix 19 Revisi
49/52
DA4!AR RUJU%AN
Alegantina S dan 4sna/ati A, #1, *ro"ile Amlodipine ablet and omparison
o" /o 7eneri- *rod-ts 5ith 4nnovator *rodu-t, urnal $e"armasian 4ndonesia, ;ol.
(1): 1161I
P
-
7/25/2019 Makalah Fkl Babe Fix 19 Revisi
50/52
Anumolu *, 9elli S, Anugati > et al., #1,evelopment o" issolution est
ethod "or a elmisartan Amlodipine Besylate ombination !sing Syn-hronous
erivative Spe-tro"lorometry, Bra%illan ounal o" *harma-euti-al S-ien-es. ;ol
(#):??6??H
Badan *enga/as +bat dan akanan 2epublik 4ndonesia (B*+) (#),
*edoman !ji Bioekivalensi. -etakan 4, Badan penga/as obat dan makan 24. l.
*er-etakan 9egara 9o. #?. akarta.
Badan *enga/as +bat dan akanan 2epublik 4ndonesia (B*+) (#),
*edoman !ji Bioekivalensi. -etakan 4, Badan penga/as obat dan makan 24. l.
*er-etakan 9egara 9o. #?. akarta.
Badan *enga/as +bat dan akanan 2epublik 4ndonesia (B*+) (#),
*edoman !ji Bioekivalensi. -etakan 4, Badan penga/as obat dan makan 24. l.
*er-etakan 9egara 9o. #?. akarta.
Badan *+ 2epublik 4ndonesia, *edoman !ji bioekivalens4, #.
B*+ 9omor: >$...?.1I1I tentang *edoman !ji Bioekivalensi.
epartemen 3armakologi 3$!4, #F, 3armakologi dan erapi Edisi ;, akarta,
3$!4.
irektorat enderal Bina $e"armasian dan Alat $esehatan, 1PP, 3armakope
4ndonesia Edisi 4;, akarta, $ementerian $esehatan 2epublik 4ndonesia.
oshi S, 9aik AA, ehta 2, et al., #1?, hree6/ay, three period, -rossover
bioe8uivalen-e study o" single oral dose o" three brands o" ? mg ohenytoin sodium
-
7/25/2019 Makalah Fkl Babe Fix 19 Revisi
51/52
tablets marketed in 4ndia, on healthy 4ndian human volunteers, ournal o"
*harma-ology and *harma-otherapeuti-s, (): #?6#H.
3A6enter "or rug Evaluation and 2esear-h (E2), 7uidan-e "or 4ndustry
Bioavailability and Bioe8uivalen-e Studies "or +rally Administered rug *rodu-ts
7eneral onsiderations, http:///."da.gov-derguidan-einde=.htm, #?.
as-oli et al., #1?, *harma-okineti-s o" a 9ovel +rodispersible ablet o"
Amlodipine in >ealthy Subje-ts, Bioe8uiv Availab ;olume (#). *. FH6FP
http:d=.doi.org1.1F#jbb.11?I
*eraturan $epala Badan *enga/as +bat dan akanan 2epublik 4ndonesia, #,
*edoman !ji Bioekivalensi, akarta
Setia/ati et al., #P, Bioe8uivalen-e Study o" /o Amlodipine ablet
3ormulations, ajalah $edokteran 4ndonesia ;olume I ( #). *. 16H
Shohin 4 E, 2amenskaya 7 ;, ;asilenko 7 3 et al., #1, 4n ;itro
issoltion$ineti-s o" Amlodipine ablets arketed in 2ussia !nder Bio/aiver
onditions, issoltion e-hnologies.
Soryal 4 dan 2i-hens A, 1PP#, Bioavailability and dissolution o" proprietary and
generi- "ormulations o" phenytoin, ournal o" 9eurology, 9eurosurgery, and
*sy-hiatry, :HII6HP1.
S/eetman S, #P, artindale he omplete rug 2e"eren-e ?Fth edition,
*harma-euti-al *ress. *.1#1
!ji Bioekivalensi, #, akarta: $epala Badan *enga/as +bat dan akanan
1
-
7/25/2019 Makalah Fkl Babe Fix 19 Revisi
52/52
///.n-bi.nlm.nih.govpubmed1FI?H. omparative bioavailability o" t/o
amlodipine "ormulation in healthy volunteers. iakses tahun #F.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17803060http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17803060http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17803060