Lucía Delgado

Prof. Agda. Servicio de Oncología ClínicaHospital de Clínicas, Facultad de Medicina

TRATAMIENTOS SISTEMICOS

DEL CANCER

Cefa, 2008

TRATAMIENTO DEL CANCER

interdisciplinario

Radioterapia T. sistémico

Cirugía

Tratamientos sistémicos del

cáncer

• 60-70% de los pacientes con cáncer desarrollan metástasis

Papel de los Tratamientos Sistémicos

prevención

neo-adyuvancia

conservación de órganos

Paliativo

a/v curativo

Cirugía/RT

adyuvancia

curativo

Enf diseminadaEnf local/regionalPresunt sano

QT concurrente con RT

Breve historia de los tratamientos sistémicos del

cáncer

18901890

Toxina de Coley:

Comienzos de la

inmuno-terapia

18961896

Beatson: Comienzos

de la hormono-

terapia

Huggins:Orquiectomí

a en ca. próstata

19411941WW WW IIII 19561956

Curación del primer

cáncer diseminado: coriocarci-

noma

20020077

19971997

Rituximab:

Comienzo de la “era”

de las terapias

moleculares

Tratamientos sistémicos del cáncer

• Endocrinoterapia

• Quimioterapia

• Terapias dirigidas contra blancos moleculares

• Inmunoterapia

• Terapia génica

• Radioisótopos (Ej: tratamiento con 131I del cáncer de

Tiroides)

Endocrinoterapia

Tumores hormonodependientes

• Mama

• Próstata

• Endometrio

Hormonas implicadas

• Estrógenos

• Andrógenos

Unión a receptores intracelulares específicos

• RE

• RA

Hormonas esteroideas sexuales

Mecanismo de acción

Factores de transcripción

Endocrinoterapia: Mecanismos de Acción

Antitumoral

• Supresión de la producción hormonal

• Bloqueo de los receptores hormonales

Endocrinoterapia: Mecanismos de Acción

Antitumoral• Supresión de la producción hormonal

1- ooforectomía (premenop), orquiectomía

- quirúrgica

- radiante

- agonistas LH-RH

2- inhibidores aromatasa (postmenopáusica)

Endocrinoterapia: Mecanismos de Acción

Antitumoral

• Bloqueo de los receptores hormonales

- antiestrógenos: Tamoxifeno

- antiandrógenos: esteroideos (ciproterona)

no esteroideos (flutamida)

• Cáncer de mama

RE+ aprox 70%

RP: indicador de un RE funcionante

RE+RP+ aprox 40%

Expresión Tumoral de los Receptores

Hormonales

• Cáncer de próstata

RA+

% Respuestas

RE+ RP+ (40%) 50% - 80%

RE+ RP- (25%) 30%

RE- RP- (30%) < 10%

RE y RP: factores predictivos de la eficacia de

la Hormonoterapia

Quimioterapia

ARN proteínas

nucleótidos

Agentes QuimioterápicosClasificación según su Mecanismo de

Acciónantimetabolitos

Alquilantes Sales de platino

Inhibidores de topo-isomerasa

antimicrotúbulo

- Ciclo dependientes

- Fase inespecíficos o específicos

antimetabolitos

antimicrotúbulo

Ciclo dependientes pero fase inespecíficos Ej: alquilantes

Ciclo independientes (también actúan en G0) Ej: antraciclinas

Agentes que causan daño directo del ADN

• alquilantes CICLOFOSFAMIDA

• sales de platino CISPLATINO

• inhibidores de la topoisomerasa

Topo II

ANTRACICLINAS

ETOPOSIDO

Topo I

ANALOGOS DE LA CAMPTOTECINA: CPT11 (irinotecan)

Antimetabolitos

• Inhibidores de enzimas claves en la

síntesis de purinas o pirimidinas

- 5-FLUOROURACILO (Timidilato sintetasa)

Capecitabina

- METOTREXATE (DHFR)

• Análogos de bases

- GEMCITABINA

Agentes antimicrotúbulo

• Alcaloides de la vinca

- VINCRISTINA

• Taxanos

- PACLITAXEL

- DOCETAXEL

Factores Determinantes de la Eficacia de la Quimioterapia

I- Características del tumor

II- Características del tratamiento

III- Características del paciente

Factores Determinantes de la Eficacia de la Quimioterapia

I- Características del tumor

• fracción de crecimiento

• resistencia a drogas (heterogeneidad celular)

tiempo de evolución tratamientos

previos

Cinética del Crecimiento Tumoral

109

106

Masa de 1 cm (1g)

Masa de 1 mm (1mg)

Sin tratamiento

Tratamiento curativo

Tratamiento no curativo

Recidiva clínica

resistencia

Resistencia a Drogas

• Mecanismos

1- Resistencia a una droga

- en la acumulación de la droga por déficit del transportador específico

- alteración del metabolismo de la droga

- de la reparación del daño o de la tolerancia al daño

- modificación del blanco terapéutico (ej: amplificación, etc)

• Primaria o Secundaria

2- Resistencia a Múltiples Drogas

membrana celular

citoplasma

citotoxina

Glicoproteína-P

• Clasico: Fenotipo MDR1 • Otros:

- MRP (multidrug resistance protein)

- Alteración de mecanismos de apoptosis

-etc

Eficacia de la Quimioterapia

1- Cánceres quimiocurables

• Coriocarcinoma

• Tumores germinales testiculares

• LLA del niño

• Enf de Hodgking

• Algunos LNH

VARIABLE SEGÚN EL TIPO DE TUMOR

Tipo de tumor y eficacia de la quimioterapia

3- Cánceres en general quimioresistentes• Melanoma• Adenocarcinoma de riñón

2- Cánceres inicialmente quimiosensibles y refractarios en la evolución (la quimioterapia prolonga la sobrevida)

• Adenocarcinoma de mama

• Adenocarcinoma de ovario

• Cáncer de pulmón a células pequeñas

Factores Determinantes de la Eficacia de la Quimioterapia

II- Características del tratamiento

• Mono vs Poliquimioterapia

• Dosis

• Frecuencia de administración

Factores Determinantes de la Eficacia de la Quimioterapia

III- Características del paciente

• Estado general

• Edad

• Comorbilidades

Terapias Dirigidas Contra Blancos Moleculares

Agentes dirigidos contra una molécula o vía molecular específica implicada en el

crecimiento y progresión tumoral

1. Receptores de Factores de Crecimiento

2. Tirosino-Kinasas que forman parte de las

vías de transducción de señales entre los

receptores de membrana y el núcleo

3. Proteínas relacionadas con la angiogénesis

4. Proteínas antiapoptóticas , etc.

Terapias Dirigidas Contra Blancos Moleculares

Terapias Dirigidas Contra Receptores de Factores de

Crecimiento

1. Agentes anti-EGFR

2. Agentes anti- erbB2/HER2

Her4erbB4

Her3erbB3

Her2erbB2

EGFR y erbB2/HER2 forman parte de la familia

erb

EGFRerbB1

14-91%

25-77%

40-80%

80-100%

PORCENTAJE QUE EXPRESAN EGFR

Pobre

Pobre

Pobre Cabeza y cuello

Pobre Mama

Colon

CBP cels. no pequeñas

PRONÓSTICOTUMOR

Expresión de EGFR en los tumores

más frecuentes

Núcleo

Membrana plasmática

Proliferación

Angiogénesis

Inv. y metástasis

Mecanismos de inhibición de EGFRCetuximab

(Erbitux®)

Gefitinib(Iressa®)

Erlotinib(Tarceva®)

XX

Inhibición de erbB2/HER2

• AcMo anti Her2: Trastuzumab (Herceptin®)

• Her2 / erbB2: sobreexpresado en el 20-25% de las pacientes con cáncer de mama

• Trastuzumab: Util en las pacientes con tumores Her2 +++

Agentes contra otras TK

IMATINIB (Glivec®) STI571

• Pequeña molécula inhibidora de la actividad TK de

- Bcr/abl: proteína quimérica resultante de la t 9:22

(Cr Filadelfia) - otras TK como c-kit

Translocación recíproca entre cr 9 y cr 22 formando un cr 9 extra largo y el Cr Filadelfia (Ph1) que contiene el gen de fusión abl-bcr

• Aprobado como monodroga para el tratamiento de:

- LMC (LLA Cr. Filadelfia+)

- GIST : tumores gastrointestinales estromales - metastásico o irresecable kit +

IMATINIB (Glivec®)

Disponible y aceptado a nivel

mundial

Imatinib: 50-70% respuestas

Primer paciente tratada con

Imatinib

2000 2003

QT: 5% respuestas

GIST M1

• Es la TM de mayor eficacia en el tratamiento de tumores sólidos

• Administración diaria v/o

Terapias Dirigidas Contra Proteínas inductoras de Angiogénesis

Adaptado de Folkman. J Cancer Biol Ther, 2003

Bloqueo de la

producción de VEGF

Ej: inhib de m-TOR

AcMo contra VEGF

Ej: Bevacizumab

Inhibición de la proliferación, migración y sobrevida de

las células endoteliales bloqueando la angiogénesis

Inhibidores del receptor de VEGF

Ej: Sunitinib Sorafenib

Celula tumoral

Cél tumoral

cél endotel

BEVACIZUMAB (Avastin®)

• AcMo anti VEGF

• 1er agente antiangiogénico que ha demostrado mejorar la SV en el cáncer humano

• Administración i/v cada 15 días

• No requiere test previo

• Combinado con QT mejora la SV en el cáncer de colon metastásico

Terapias Dirigidas Contra Blancos Moleculares

• Su desarrollo es el resultado de una estrecha interacción básico-clínica

• Mayor especificidad sobre las células tumorales.

• Buenos resultados y excelente tolerancia

• Alto costo

• La adecuada selección de los pacientes es crítica para su éxito

Selección del Tratamiento Sistémico

• Depende del - tipo de tumor - extensión

lesional - factores predictivos

• Basado en los resultados de ensayos clínicos (empírico)

• Tomando en cuenta las características (Edad, estado general, comorbilidades) y preferencia del paciente bien informado

Gracias!!!Gracias!!!

IMATINIB (Glivec®) STI571

Bcl-Abr como Blanco Terapéutico en la LMC

LMC LMC

ANGIOGENESIS

IMATINIB (Glivec®)

• AcMo anti-VEGF

• Aprobado en combinación con IFL (USA) o 5Fu-LV

(Europa) para el tratamiento de 1ª línea del CCR M1

BEVACIZUMAB (Avastin®)

• Primer agente antiangiogénico en demostrar beneficio en SV en el cáncer humano

• Administración i/v cada 15 días

• No requiere test previoN Engl J Med 2004, 350:2335

IFL + Bevacizumab

IFL

n = 813

CCR E. IV

1ª línea 15,6 m35%

20,3 m45%

SV MdRespuestas

R

* p0.05

RITUXIMAB (Mabthera®)

En combinación con CHOP para el tratamiento de 1ª línea de LNH agresivo y de LNH indolente E. III-IV (CD20+)

J Clin Oncol 1998, 16:2825N Engl J Med 2002,346:235

• AcMo anti-CD20, administración i/v semanal, previa determinación de CD20 por IHQ o CF

• Empleado:

62% *76% *

51%63%

SV 2 aRespuestas

* p0.05

CHOP

R-CHOP

Como monodroga en el tratamiento del LNH indolente CD20 + en recaída

50% respuestas

Terapias Dirigidas Contra Blancos Moleculares

• Su desarrollo es el resultado de una estrecha interacción básico-clínica

• Buenos resultados y excelente tolerancia

• Alto costo Probablemente pocos sistemas sanitarios en el

mundo puedan hacer frente a los costos que esto implicaría

• La adecuada selección de los pacientes es crítica para su éxito

Cinética del Crecimiento Tumoral

Fase pre clínica

Log Nº Células

Tiempo

Fase clínica

1 cm (1 g)

12

9

6

3

0

1 kg

What does Coley toxin therapy involve?  Coley toxins were developed by William B. Coley, MD, in 1890 According to available historical background literature, after reviewing one hundred cases of sarcoma treated in his hospital, Dr. Coley noted that patients who developed infections fared better than those who did not.  Dr. Coley mixed toxins of the streptococcus and bacillus prodigious bacteria and administered them to patients.  Regressions of cancer were noted by Dr. Coley, but the treatment fell out of disuse with the advent of chemotherapy. How are Coley toxins thought to treat cancer?  Coley toxins are designed to stimulate the immune system to better fight existing malignant cells and enhance survival.