lp fibrinoliza si trombofilie (1)

8/11/2019 LP Fibrinoliza Si Trombofilie (1)

http://slidepdf.com/reader/full/lp-fibrinoliza-si-trombofilie-1 1/67

!"#$%#&!# ()*&)+,$)-!)

!"#!" %&'()&"*

•

!+,-./ 01 /+23 4+ 5,-./ 01 /+23 3/ 67138./.+ 1.8/9:./+;+6

• !<9,:1/34=98<3>3

!"#!" )?)&@!@A"*

•

B1=1<,+;3<13 C&%D =C)D !EF3;5-/34,+;1+D C)F@

• B1=1<,+;3<13 CBG 4+ BF0+,1<+/9<



(./0.12341567 !'C H

-9/I-1-501

9<83;+4359; 9J

>:<+;981;K

('!!'L F

09,3+;

9<83;+4359; 9J

>:<+;981;K

G+:<+;981;./ M %C< ,3<1 69,-.43 0+; N -1<167+ 01 -9/+-1-501* E )!D E (" 4+ E# /183=1 +;=<1 1/1 -<+; EO 01

/183=.<+ #F#K C9/+-1-501/1 4.;= 9<+1;=3=1 +; 343 J1/ +;63= =93=1 61/1 P 63-1=1 ?F=1<,+;3/ 43 41 +;=3/;13463

-1;=<. 3 J9<,3 09,1;+./ " 61;=<3/K

E <18+.;+ 3/1 63-1=1/9< ! 71/+QF.<+/9< 41 +;5;0 01 >163<1 -3<=1 3 09,1;+./.+ "R >163<1 69;4=3 +;=<F.;

-1-50 )!D .;./ (" 4+ .;./ #K G+163<1 63-3= 41 =1<,+;3 +; 09,1;+./ 8/9:./3< B 61 69;5;1 63-1=1/1 AF

=1<,+;3/1 3/1 (" 4+ #D 4+ 9 -3<=1 3 )!K A3-3=./ AF=1<,+;3/ 3/ )! -<9=<.2+9;1323 0+; >163<1 09,1;+. B 63

9 63=1;3 /.;83R 3614=1 -<9=.:1<3;=1 )! -9= +;=1<3659;3 +;=<1 1/1 4+ 6. 09,1;+./ " +; 5,-./ /183<++

+;6<.6+43=1 3 67138./.+ 01 >:<+;3K A3-1=1/1 ?F=1<,+;3/1 3/1 )! 4+ (" 4.;= 6/+S3=1 01 =<9,:+;3

=<3;4J9<,3;0 >:<+;981;./ 49/.:+/ +; 81/./ 01 >:<+;3K '03=3 6/+S3=1 0+; >:<+;981;D 63-1=1/1 ?F=1<,+;3/1

4.;= 6.;946.=1 4.: ;.,1/1 01 >:<+;9-1-50 ) T01 /3 /3;=./ -9/+-150+6 )!U 4+ >:<+;9-1-50 ( T01 /3-9/+-1-50./ ("UK



(,&8#&!# ()*&)+!)

• @;01-3<=3<13 416S1;=1/9< ?F=1<,+;3/1 3/1 /3;=.<+/9< )V 4+ (W 1Q-.; /3 4.-<3J3=3 ,9/16./1+

;9+ 416S1;=1 ?F=1<,+;3/1 -1 /3;=.<+/1 )V 4+ (W /963/+23=1 +; 09,1;+./ "D 6.;946.=1 4.:;.,1/1 01 XY;9:4KX )614=13 -9= +;=1<3659;3 4-9;=3; 6. 09,1;++/1 B -1;=<. 3 J9<,3

-9/+,1<++ 01 >:<+;3K #.: +;Z.1;=3 G[@@@3 41 -<90.61 6<944F/+;YF./ T/183<13 +; <1=13U 3 3614=9<

-9/+,1<+ 01 >:<+;3 T-<+; /183=.<+ +;=<1 8/.=3,+;3 4+ /I4+;3U J9<,3;0.F41 +; 3614= ,90 >:<+;3

6<944F/+;Y10K

• )65S3<13 G[@@@ 01 63=<1 =<9,:+;3 14=1 3661/1<3=3 01 -<121;=3 >:<+;1+ ;9;H6<944F/+;Y3=1 03<

14=1 +;7+:3=3 01 >:<+;3 69,-/1= +;49/.:+/3 T6<944F/+;Y10UK

• C<9614./ 01 3.=9<18/3<1 /+,+=1323

365S+=3=13 G[@@@3 +; /96.<+/1 .;01 41

J9<,1323 67138.<+ 01 >:<+;3K

• C<+;6+-3/1/1 4+=.4.<+ 01 6<944F/+;Y381

+;0.41 01 G[@@@3 4.;= +;=<1 \F09,1;++/10+; 09,1;++/1 B 3/1 ,9;9,1<+/9< 01

>:<+;3 30+361;5 4+ +;=<1 63-1=1/1

63<:9Q+F=1<,+;3/1 3/1 /3;=.<+/9< V 3/1

,9;9,1<+/9< 01 >:<+;3K



9!:&#9#&!# ()*&)+!)9!:&#9#&!# ()*&)+,:!+%$%) ;. # ()*&)+!) +,+<=&,>> $)+?#@!

•

G+:<+;981;./ 14=1 018<303= 01 -/34,+;3 81;1<3;0.F41 9 41<+1 01

J<38,1;=1K

• B18<303<13 -3<53/3 3 /3;=./.+ \ 81;1<1323 J<38,1;=1/1 [ D +3< 0+81453

./=1<+93<3 3 3614=9< J<38,1;=1 01=1<,+;3 3-3<+53 J<38,1;=1/9< ]K

•

B+81453 J<38,1;=1/9< ]

81;1<1323 J<38,1;=1/1

" 4+ E J<38,1;=1 BK



9!:&#9#&!# ()*&)+!)9!:&#9#&!# ()*&)+,:!+%$%) ;. # ()*&)+!) =&,>> $)+?#@!

• Digestia fibrinei cross-linkate de catre plasmina generaza o varietate defragmente inclusiv D dimeri.

•

In fiecare etapa de rupere a legaturilor, legaturile ! –! sunt retinute si deci D-dimerii sunt prezenti. Desi diagrama arata D-dimerii izolati, in practica exista o

varietate de D-Dimeri continand oligomeri diferiti e.g. EDD.

• Procesul este dinamic: cu catprocesul avanseaza cu atat segenereaza mai multe fragmente.

•

D-dimerii creaza un neo-epitop si

acesta este recunoscut de ACspecifici folositi in diferitelesisteme de detectie a D-dimerilor.



()*&)+,$)-#

Polimerizarea si liza fibrinei: Zonele globulare ale domeniilorE se leaga de 1-4 zone ale

domeniilor D (liniile gri), formando retea lunga si cu multe ochiuri.Cheagul este apoi stabilizat princross-linkare.Cheagul este ulterior degradat,generand produsi de degradare

diferiti fata de produsii dedegradare ai retelei cross-linkate.



>)>@!8!$! 9! =,+@&,$ #$ =,#:%$#&))

(!!9*#=?<56 +!:#@)"7

Sistemul antitrombinelor (antitrombina III):

! Trombina stimuleaza ATIII careblocheaza:

! Formarea FXa

!

Formarea trombinei Antitrombina III este stimulata de heparina

La pacientii cu deficit de antitrombina III,heparina nu are efect anticoagulant, pentru ca iilipseste substratul pe care sa actioneze

Proteina C este activata tot de trombina si

inactivata de !1-antitripsinaProteina S

! Ambele au efecte de blocare atransformarii protrombinei in trombina

! Deficitul de proteina S sau C se traduceprintr-o deficienta a feedback-ului negativ

si aparitia unui status pro-coagulant

9!:&#9#&!# =A!#:%$%) 9!()*&)+#7

– Este procesul de transformare aplasminogenului in plasmina:

Plasmina = proteaza ce lizeaza cheagulde fibrina si transforma reteaua de fibrina

in factorii de degradare ai fibrineiEste inactivata de !2-antiplasmina si,cand aceasta este saturata, de !2-macroglobulina

Transformarea plasminogenului inplasmina este stimulata:

!

Direct de trombina! Prin intermediul factorului tisular de

activare a plasminogenului (utilizat infazele acute de IMA pentru distrugereatrombului)

! Acesta e activat de factori tisulari



$)8)@#&!# B&,=!>%$%) B&,=,#:%$#+@

A. Localizarea coagul!rii este posibil! pentru c!

numai cantit!" i foarte mici din factorii coagul!riisunt converti" i la forma activ!, factorii activa" i

sunt adsorbi" i pe suprafe" e membranare

activate #i fixa" i în cheagul în formare, iar fluxul

sanguin nu permite acumularea acestora în

exces în aria de formare.

B. În plus, o serie de factori plasmatici cu efect

anticoagulant sunt activa" i simultan.

Anticoagulan"ii naturali scad concentra" ia

factorilor activa" i ai coagul!rii #i reduc vitezareac" iilor enzimatice catalizate de ace#tia.

Antitrombina, proteinele C #i S #i inhibitorul c!ii

factorului tisular (TFPI – tissue factor pathway

inhibitor) au roluri importante în men" inerea

fluidit!" ii sângelui.

se realizeaz! prin:!

localizarea acestuia la

zona leziunii vasculare,

!

prin oprirea activ!riifactorilor coagul!rii (sub

ac" iunea anticoagulan" ilor

naturali)

!

prin dizolvarea cheagului

sanguin (prin fibrinoliz!)

dup! ce endoteliul vasculars-a ref !cut.



$)8)@#&!# B&,=!>%$%) B&,=,#:%$#+@

C. Liza cheagului #i refacerea peretelui vascular încep imediat dup! formarea acestuia.

Sistemul fibrinolitic este activat de fragmente

ale factorului XII, activatorul urinar al

plasminogenului (uPA) #i activatorul tisular alplasminogenului (t-PA).

Activatorii plasminogenului difuzeaz! din

celulele endoteliale #i convertesc

plasminogenul adsorbit pe re" eaua de fibrin! în

plasmin!.Plasminogenul degradeaz! polimerii de fibrin!

în fragmente care vor fi fagocitate de monocite/

macrofage.

Subtipul cel mai notabil al produ#ilor de

degradare a fibrinei este dimerul D.

se realizeaz! prin:!

localizarea acestuia la

zona leziunii vasculare,

!

prin oprirea activ!riifactorilor coagul!rii (sub

ac" iunea anticoagulan" ilor

naturali)

!

prin dizolvarea cheagului

sanguin (prin fibrinoliz!)

dup! ce endoteliul vasculars-a ref !cut.



)8B,&@#+@# ()*&)+,$)-!)

•

Fibrinoliza este esentiala pentru:!

Indepartarea cheagurilor in procesul de vindecare al plagilor

! Indepartarea cheagurilor intravasculare deja formate

! Limitarea procesului de ateroscleroza vasculara: Depunerea

intravasculara de fibrina este asociata procesului dedezvoltare a aterosclerozei.

! Limitarea proceselor de tromboza a vaselor lezate.

• Defectele de fibrinoliza cresc riscul de ateroscleroza sitromboze.

• Pot fi datorate:

! Nivelelor crescute ale inhibitorului 1

! Nivelelor scazute ale activatorului plasminogenului

! sau nivelelor scazute de plasminogen



()*&)+,$)-#=,8B,+!+@)) >)>@!8%$%) ()*&)+,$)@)=

G@(^@?'&@_) 14=1 -<9614./ -<+; 63<1 14=1 018<303=3 >:<+;3K

! C/34,+;981;./ TC&%UD

-<16.<9<./ -/34,+;1+

!

=FC) H 365S3=9<./ 54./3< 3/ C&%! .FC)F 365S3=9<./ .<+;3< 3/ C&%

! #6.FC) F 4+;8/1F673+; .<9Y+;341F

=I-1 -/34,+;981; 365S3=9<

! C)@ F` +;7+:+=9<./ 365S3=9<./.+

C&% T3=3= 3/ =FC) 63= 4+ 3/ .FC)U

!

!EF3;5-/34,+;3! G+:<+;981;./

! !)G@ T+;7+:+=9<./ >:<+;9/+21+

365S3:+/ 01 =<9,:+;3U

=<9,:96+=1



=,8B,+!+@!$! >)>@!8%$%) ()*&)+,$)@)=B$#>8)+,:!+%$

• %/+69-<9=1+;3 T%L M abFOb cBU 4+;=1523=3 +; >63= 4+ -<121;=3 +; -/34,3 4.: 09.3

J9<,1* –

%/.FC/34,+;981;

– &I4FC/34,+;981;K

• G9<,3 ;35S3 14=1 %/.FC/34,+;981;K

• L+8<1323 +; 29;3 dF8/9:./+;1/9< +; 1/16=<9J9<123K

•

A9;61;=<351 -/34,3563 M Ebb ,8e& TSK; /3 30./5UK • %/.FC&% 3<1 !f ghb7 +; 5,- 61 &I4 C&% 3<1 .; !f gEb7K

• G.;659;3/ -/34,+;981;./ TC&%U 1 /3 J1/ 01 +,-9<=3;= +; >:<+;9/+23 -1 63= 1 01

+,-9<=3;=3 -<9=<9,:+;3 +; 6938./3<1K

C&% 69;5;1 .; 4+=.4 365S 61 S3 69;45=.+

4+=.4./ 365S T-<9=132+6U 3/ -/34,+;1+ 4+ 3/=1 h,90./1 Y<+;8/1 i01;.,+=1 34j1/ -<+;

341,3;3<13 6. .; 5- 01 -34=1 463;0+;3S1UD

0+; 63<1 k 3. 4+=.4.<+ 01 /183<1 6. /I4+;3R -<+;

+;=1<,10+./ 3614=9< 4+=.4.<+ C&%

+;=1<3659;1323 6. 365S3=9<++ 43. +;7+:+=9<++

/.+K



=,8B,+!+@!$! >)>@!8%$%) ()*&)+,$)@)=B$#>8)+,:!+%$

•

)65S3<13 %/.FC&% iS+3 =FC) 4+ .FC)l 41 <13/+21323 -<+; 6/+S3<13 /3 )<8hP` 4+ m3/hPE<13/+23=3 >1 01 =FC) >1 01 .FC) 81;1<1323 9 ,9/16./3 365S3 6. E /3;=.<+ T%/.FC/34,+;3UK

! &3;=./ 8<1. 69;5;1 4+=.4.<+/1 01 /183<1 3 /+2+;1+ +3< /3;=./ .49< 3<1 365S+=3=1

-<9=132+63K #+=.4.<+/1 01 /183<1 3 /+2+;1+ ;. 4.;= 1Q-.41 4+D 01 36113D 36134=3 ,9/16./3

14=1 J.;659;3/ +;365S3K

•

A9;S1<4+3 3.=963=3/+563 3 %/.F-/34,+;1+ /3 &I4F-/34,+;3 41 <13/+21323 -<+; 6/+S3n./ /3;=./.+8<1. 3/ &I4oPF&I4Foo 61 01=1<,+;3 9 467+,:3<1 69;J9<,359;3/3 ,3n9<3 63<1 1Q-.;1

4+=.4.<+/1 01 /183<1 3 /I4+;1+ 4+ -1<,+=1 /183<13 01 67138./ 01 >:<+;3K

• )=3= &I4 63= 4+ %/.F-/34,+;3 -9= 6/+S3 /183=.<3

&I4oPF&I4Foo 3 %/.FC&C -1;=<. 3 J9<,3 &I4FC&%K

•

p<,1 01 -/34,+;3 =<3;4J9<,3 %/.FCC&% +; &I4FC&%

4+ &I4FC&% 1 ,./= ,3+ 4.461-5:+/ /3 365S3=9<++ C&%

T69;S1<4+1 ,3+ <3-+03 +; -/34,+;3UK

• C&% -93=1 > =<3;4J9<,3= +; -/34,+;3 4+ -<+; 365.;13

.<9Y+;321+D 3 G[@3 4+ G[@@3K



=,8B,+!+@!$! >)>@!8%$%) ()*&)+,$)@)=#=@)"#@,&)) B$#>8)+,:!+%$%)

•

C/34,+;981;./ 14=1 365S3= 01 09.3 ,9/16./1*!

)65S3=9<./ C&% .<9Y+;341F=I-1 T.C)U H +,-/+63= +; -<+,./ <3;0 +; <1,901/3<13 1Q=<3F

S346./3<3 4+ <1-3<3<13 54./3<3

!

)65S3=9<./ 54./3< 3/ C&% T=C)UK H -<+;6+-3/./ 365S3=9< 3/ C&%

" -<9=1323 416<1=3=3 69;45=.5S 01 61/./1/1 1;09=1/+3/1K

"

B.<3=3 46.<=3 01 S+3=3 +; -/34,3 03=9<+=3 365.;++ .;.+ +;7+:+=9< -9=1;= TC)@F`U"

)>;+=3=13 =FC) -1;=<. C&% 6<14=1 41,;+>635S +; -<121;=3 67138./.+ 01 >:<+;3

• )65S3=9<++ C&% 4.;= 1/+:1<35 0+; 61/./1/1 1;09=1/+3/1 +; -<121;=3 =<9,:+;1+ 43. 3

96/.2+1+ S1;9341K C<121;=3 67138./.+ 01 >:<+;3 6<14=1 1>6+1;=3 365.;++ =C) 34.-<3

C&%K

• =C) 4+ C&% 41 /1383 +,-<1.;3 01 -9/+,1<./ 01 >:<+;3K B.-3 365S3<13 C&% 4+

=<3;4J9<,3<13 /.+ +; -/34,+;3D 3<1 /96 6/+S3<13 >:<+;1+ /3 3;.,+=1 <12+0..<+ 01

/I4+;3 4+ 3<8+;+;3D 6. 0+49/.53 67138./.+ 01 >:<+;3K

• +.C4656 DEFCDG20.620 4 0436DG H4 .1I./.G20.. DEFCDG20.620J

• C&% 41 83414=1 +; -/34,3 +; 63;5=3=1 ,./= ,3+ ,3<1 0163= 613 3 365S3=9<+/9<R 01

36113D K20LD04D M6D;L.14. 4;G4 H4M41H41GD H4 1.C4656 DEFCDG20.620N H4M41H41G

H4 1.C4656 .1I./.G20.620J



)+A)*)@,&)) #=@)"#@,&%$%) B$#>8)+,:!+%$%)

•

^136=3;5 01 J323 36.=3

• #+;=123 1 45,./3=3 01 ;+S1/./ 6<146.= 01 +;4./+;3 43. 01 8/.6923

• "Q+4=3 61/ -.5; N +;7+:+=9<+ 4-16+>6+ 3+ 365S3=9<./.+ -/34,+;981;./.+*

! C)F@ ` T1;09=1/+3/U H -<90.4 43. 3496+3= 61/./1/9< 1;09=1/+3/1 61 -<90.6 =FC) 4+

-/3671=1/9<K

"4=1 9 8/+69-<9=1+;3 61 <1-<12+;=3 Pbq 0+; C)F@ 6+<6./3;=

! C)F@ E T:+;0+;8 -<9=1+;U F +;7+:3 =FC) 4+ .<9Y+;323

^1-<12+;=3 3-<9Q kbq 0+; C)F@ =9=3/R

! C)F@ N T-/361;=3<U H -<90.4 01 ,9;96+=1/1 -/361;=3<1

?+S1/ 6<146.= +; 43<6+;3• )6145 +;7+:+=9<+ 3659;1323 <3-+0 4+ 4.;= ,3+ 4-16+>6+ 0163= 3/5 +;7+:+=9<++ 3+ =FC)K

! .; ;+S1/ 6<146.= 3/ 3614=9< +;7+:+=9<+ T69;81;+=3/ 43. 09:3;0+=U +;0.61 69,-/+635+

=<9,:91,:9/+61K

!

p; ;+S1/ 4632.= +;0.61 69,-/+635+ 71,9<38+-3<1



=,8B,+!+@!$! >)>@!8%$%) ()*&)+,$)@)=B$#>8)+#

•

Plasmina poate digera mai multe proteineincluzand Fibrina, Fibrinogenul, FV si FVIII.

•

Plasmina actioneaza intotdeauna asupralantului Bß.

•

Daca substratul este fibrinogenul sau fibrinaI, fragmentul peptidic detasat este 1-42.

• Daca substratul este fibrina II (produsa prinliza trombinei cu eliberare de FPB),fragmentul detasat este cel 15 – 42.

• Cand plasmina actioneaza asupra fibrineistabilizate, sunt formati mai multi produsi dedegradare cross-linkati.Prototipul acestora este D-Dimer-ul.

•

O proteaza serica formata din doua lanturi ce deriva din liza limitata a PLG.• Situsul activ este plasat pe lantul usor. Lantul greu contine situsurile de legare

care pot fi blocate de diferiti inhitori ai fibrinolizei.

9<9)8!&)) >%+@ B&,9%>)) 9!

9!:&#9#&! #) ()*&)+!)



=,8B,+!+@!$! >)>@!8%$%) ()*&)+,$)@)=B$#>8)+#

•

Plasmina desface fibrina in mai multi produsi solubili de degradare ai fibrinei(PDF).

• PDF inhiba competitiv trombina si reduc astfel conversia fibrinogenului infibrina.Plasmina este responsibila atat de

degradarea cheagului cat si, indirect, de

reducerea formarii lui.

Alte roluri ale plasminei:•

clivarea fibronectinei, trombospondinei,lamininei

• clivarea FvW

•

clivarea unor colagenaze si a unorcomponente a sistemului complement.

• rol in vindecarea plagilorPlasmina e inactivata de a 2-antiplasmina.Poate fi convertita in angiostatina, uninhibitor al angiogenezei.



=,8B,+!+@!$! >)>@!8%$%) ()*&)+,$)@)=OP<#+@)B$#>8)+#N @#()

P< D1FM6D;L.1D* +;7+:+=9<./ ,3n9< 3/ -/34,+;1+K• "4=1 4+;=1523=3 +; >63= 4+ 14=1 1/+,+;3=3 0+; 8<3;./1/1 ! 3/1 -/3671=1/9< 365S3=1

G361 -3<=1 0+; 4.-1<J3,+/+3 #"^C@? i41<+;1 -<9=1341 +;7+:+=9<lK

• #1 /1383 +; 4-16+3/ 01 -/34,+;3 /+:1<3D 3 63<1+ 365.;1 9 3;+7+/1323

• #1 /1383 +;6<.6+43= 01 67138./ 01 >:<+;3 -<+; G[@@@3 4+ +,-+10+63 301<3<13 -/34,+;1+

/3 67138D J363;0.F/ ,3+ <12+4=1;= /3 >:<+;9/+23K

• C<1S+;1 /183<13 C&% 01 >:<+;3D -<+; /183<1 69,-155S3 01 4+=.4.<+/1 01 /I4+;3 3/1

C&%

@#()* )1I./.G2056 Q/0.126.R4. DEFCD/.6 H4 EDG04 G02L/.1D

• 2I,981; 61 -93=1 > 365S3= T!)G@3U 01 =<9,:+;3 43. -/34,+;3K

• C1 ,34.<3 61 >:<+;3 14=1 018<303=3 01 -/34,+;3D /I4+;1/1 AF=1<,+;3/1 4.;= 1Q-.41

4+ 3,-/+>63 365S3<13 4.-/+,1;=3<3 3 C&% +; -/34,+;3K !)G@3 +;01-3<=1323 /I4+;1/1

AF=1<,+;3/1 3/1 >:<+;1+ 4+D +; 3614= J1/D +;7+:3 365S+=3=13 01 69FJ36=9< 01 365S3<1 3

C&% 01 63=<1 >:<+;3 TJ361 +,-94+:+/3 /183<13 01 >:<+;3 3=3= 3 C&% 63= 4+ 3 =FC)U K



>)>@!8%$ ()*&)+,$)@)=

(#=@,&) #=@)"#@,&)

• t-PA – activatorul tisular al PLG

• u-PA- activatorul urinar al PLG

•

Trombina• Fibrina

• FXIIa

(#=@,&) )+A)*)@,&)

• !2- antiplasmina:

• inhibitorii specifici aiactivatorului PLG

• TAFI (Inhibitorul fibrinolizeiactivabil de catre trombina)

• a2- macroglobulina



@!>@! 9! !"#$%#&! # ()*&)+,$)-!)@!>@! :$,*#$!

1. Timpul de liza a cheagului

2.

Timpul de liza a cheagului euglobulinic(timpul de fibrinoliza)

3. Stabilitatea cheagului in uree

4.

Trombelastografia



@!>@! 9! !"#$%#&! # ()*&)+,$)-!)@!>@! :$,*#$!

1. TIMPUL DE LIZA a CHEAGULUI (V.n: 48-72h)

Hiperfibrinoliza: durata de liza scurta, astfel: - forma subacuta: durata <48h- forma acuta: durata < 1hObs: in forma supraacuta: nu se produce cheagul de sange

Hipofibrinoliza: creste durata de liza > 72 h

2. TLCE (TIMPUL DE LIZA AL CHEAGULUI EUGLOBULINIC) (V.n: 3h)- Metoda rapida: plasma e diluata, acidifiata cu ac. acetic precipitatulcontine: PLG, fibrinogen, tPA, uPA, F. coagulare inhibitorii activatorilorPLG raman in supernatant. Precipitatul se dizolva, se adauga CaCl2 si secronometreaza aparitia cheagului si liza acestuia.

-

Este un test de liza a cheagului fara PA-I.- Se poate efectua si pe sange heparinizatScade in - hiperfibrinoliza (tPA crescut), traumatisme, electrocutari

- desprindere de placenta, retentie de fat mort- CH, IH, neoplazii

- deficit de $1 antitripsina



@!>@! 9! !"#$%#&! # ()*&)+,$)-!)@)8B%$ 9! $)-S #$ !%:$,*)+!)

TLCE - utilizare

Reflecta activitatea globala fibrinolitica a plasmei. Este din ce in ce

mai mult inlocuit cu teste imunologice sau functionale specifice.!

Fibrinoliza cheagului în < 1 or ! este considerat! patologic!.

Este utilizat pentru monitorizarea fibrinolizei #i a terapiei cu

streptokinaz! /urokinaz! (enzime ce convertesc plasminogenul în

plasmin!).



@!>@! 9! !"#$%#&! # ()*&)+,$)-!)@)8B%$ 9! $)-S #$ !%:$,*)+!) < >!8+)()=#@)!

Fibrinoliza accentuata

[scurtarea TLCE]

Fibrinoliza diminuata

[alungirea TLCE]

Fiziologica Variatie normala diurna Variatie normala diurna

Efort fizic al treilea trimestru de sarcina

Ocluzie venoasa

Patologica Deficit de Factor XIII CID

In asociere cu terapia trombolitica

e.g. t-PA, streptokinase

B. hepatica

Dupa terapie cu Desmopressina Post operator

In asocierea cu obezitatea

Tromboze venoase recurente



@!>@! 9! !"#$%#&! # ()*&)+,$)-!)@!>@! :$,*#$!

3. STABILITATEA CHEAGULUI DE FIBRIN# în uree 5 M.

! Cre#te în deficit de factor XIII, sau

!

In fibrinolize intense.

Plasma pacientului este transformata in cheag prin adaugarea unui

exces de calciu (sau trombina si NaCl) si incubata la 37°C pentru 30

minute.

Cheagul este indepartat si plasat in uree 5M si incubat 24h la

temperatura camerei sau la 37°C. Daca cheagul se lizeaza posibil

deficit de FXIII impune efectuarea unui test specific de determinare

FXIII.



@!>@! 9! !"#$%#&! # ()*&)+,$)-!)@&,8*!$#>@,:&#()#

4. Inregistreaza modificarile fizice alesangelui/plasmei in momentulcoagularii in trombelastograf

- supraveghere vizuala si inregistrare pehartie fotosensibila

- evalueaza dinamica elasticitatii dupaformare, maturarea cheagului, retractiacheagului si liza cheagului

- evalueaza atat elementele celulare catsi cele umorale (temperatura, pH, Ca)

Modificat in:- Deficitul de FXIII, FIII- Fibrinoliza accentuata- Starile de hipercoagulabilitate- Este sensibil la prezenta de heparina

r31,9-7+/+3 TEbbaUD `kD ``ObH`Ebb



=,#:%$#&!< @!>@! 9! >=&!!+)+:()*&)+,:!+%$ B$#>8#@)=

Valori sc!zute ale

fibrinogenemiei

! afec" iuni hepatice,

!

coagulopatie deconsum,

!

prezen" a fibrinolizinelor,

!

malnutri" ie,

!

deficit congenital defibrinogen

Valori crescute ale

fibrinogenemiei

! inflama" ii/infec" ii acute,

!

sarcin!,! accident vascular cerebral,

!

infarct miocardic acut,

!

arteriopatie,

!

neoplazii,!

traumatisme etc.

"D620. 120LD647 Ebb F kbb ,8e0&



=,#:%$#&!< @!>@! 9! >=&!!+)+:()*&)+,:!+%$ B$#>8#@)=



+)"!$%$ ()*&)+,:!+%$%) )+@!&B&!@#&!

G+:<+;981; F ;+S1/ 4632.= +;*

A@B -<+; 69;4.,./ J36=9<+/9< 01 6938./3<1

(93/3 71-3563 -<+; 46301<13 4+;=121+

A<14=1<13 69;5;.=./.+ 01 36+0 4+3/+6 T+; @KrU

!<3;4J.2+1 ,34+S3 6. 6938./9-351 0+/.59;3/3

B1>6+1;=1 ,94=1;+=1 1K8K r+-9>:<+;981;1,+3D3>:<+;981;1,+3 4+ 0+4>:<+;981;1,+3 i46301 3=3= ;+S1/./

63= 4+ 365S+=3=13 >:<+;981;./.+l

B.-3 =1<3-+1 =<9,:9/+563

@; .;++ -36+1;5 +; =<3=3,1;= 6. 34-3<38+;323

G+:<+;981; F ;+S1/ 6<146.= +;*

'03=3 6. +;3+;=3<13 +; S3<4=3

G1,1+D 43<6+;3D 69;=<361-51 9<3/3

C94=F,1;9-3.23

^1365+ 01 J323 36.=3

?19-/32++ 0+41,+;3=1 i-93=1 > 4+ 4632.= -<+; A@B l

=,#:%$#&!< @!>@! 9! >=&!!+)+:()*&)+,:!+%$ B$#>8#@)=



@!>@! 9! !"#$%#&! # ()*&)+,$)-!)@!>@! #+#$)@)=!

1.

Determinarea PLG2. Determinarea tPA3. Determinarea a2-antiplasminei4. Determinarea PA-I5. PDF

6.

Dimerii de fibrina



CONJUNCTIVITIS LIGNOSA

Deficitul sever al PLG e asociat cu conjunctivitis lignosa:conjunctivita pseudomembranoasa caracterizata prin depozite masive defibrina;depozitele de fibrina se datoreaza absentei sau scaderii clearence-uluifibrinei de catre plasminogen



@!>@! 9! !"#$%#&! # ()*&)+,$)-!)D-DIMERI SI PRODUSII DE DEGRADARE AI FIBRINEI

Determinarea se face cu ajutorul testelor imunologice (latex, ELISA).Dimerii D se formeaz! în urma proteolizei catalizate de plasmin! alan" urilor de fibrin!.

!

Sunt absen" i în plasma normal!.

! Niveluri crescute caracterizeaz! afec" iunile asociate cuhipercoagulare ori fibrinoliz! excesiv!.

•

Plasmina degradeaza :! fibrina cross linkata la D-dimeri si PDF

! Fibrinogenul intact si fibrina solubila genereaza PDF •

Semnifica%ie:!

D-dimeri – degradare fibrina; au valoare predictiva pozitiva buna

(elimina dg de TVP, EP) dar valoare predictiva negativa slaba – pot fiprezenti la varstnici, postoperator, sdr inflamatorii

! PDF – degradare fibrina SAU fibrinogen;

• Valori normale:! D-dimeri < 0,5 micrograme/ml;

!

PDF < 5 micrograme/ml;



@!>@! 9! !"#$%#&! # ()*&)+,$)-!)9<9)8!&))

•

B 0+,1<++ 41 J9<,1323 63;0 <1=13.3 01 >:<+;3 T6<944F/+;Y10 >:<+;U 14=1

018<303=3D 01 36113 4.;= J.;03,1;=3/ 0+J1<+5 J3=3 -<90.4++ 01 018<303<1 3+

>:<+;981;./.+ 63<1 4.;= -<90.4+ 81;1<35 +;3+;=1 01 J9<,3<13 <1=1/1+ 01

>:<+;3K

! G<38,1;=./ B <12./=3 0+; 69,:+;3<13 3 E .;+=35 /183=1 -<+; /183=.<+/1 \F\

J9<,3=1 4.: 365.;13 G [@@@K

• !14=3<13 BFB+,1<+/9< 41 -93=1 <13/+23 -<+; =17;+6+ +,.;91;2+,3561 43.

<30+9+,.;9/98+61 61 J9/94146 3;569<-+ ,9;96/9;3/+K

• B923n./ BFB+,1<+/9< 3<1 3S3;=3n./D

69,-3<35S 6. =14=./ CBGD 63 41

<13/+21323 0+; -/34,3 <169/=3=3 -16+=<3=K

• C93=1 > 69;4+01<3= 63 ,3<Y1< 3/

365S3<++ =<16.=1 43. -<121;=1 3

6938./3<++K



@!>@! 9! !"#$%#&! # ()*&)+,$)-!)D-DIMERI SI PRODUSI DE DEGRADARE AI FIBRINEI

• Metodologie: –

Latex aglutinare – semicantitativa si cantitativa;

–

ELISA - cantitativa; – SimpliRed (sange integral) - semicantitativa;

• Nu se folosesc de rutina pentru monitorizarea terapieitrombolitice;

•

Nivele ridicate de FR pot conduce la rezultate fals pozitive (falseaglutin!ri);



A)B!&()*&)+,$)-#

-

Primara: (este datorata activarii preponderente a tPA fata de PA-I) in:- interventii chirurgicale pe organe bogate in tPA (uter, prostata, plaman)sau

-

post-traumatica

- Secundara: (proteoliza fibrinei, fibrinogenului, F V, F VIII)

- CID, neoplasme, I.H (prin deficit de inhibitorul fibrinolizei activat detrombina)

-

deficite ereditare PA-I, $2 antiplasmina

Evaluare – formele subacute si cronice

- formele acute/ supraacute – dificil de evaluat

Dg prin:

• timpul de euglobulina modificat,•

nivel crescut de D-dimeri si

•

nivel crescut al tPA

@!>@! 9! !"#$%#&! # ()*&)+,$)-!)



@!>@! 9! !"#$%#&! # ()*&)+,$)-!)9<9)8!&)) T )+@!&B&!@#&! &!-%$@#@!

1.

D-dimerii sunt crescuti in CID.

2.

D dimerii sunt folositi pentru a exclude tromboza venoasa profunda pentru ca au o inalta

valoare predictiva negativa. Chiar si asa, nu ar trebui sa fie folositi ca un criteriu deexcludere la pacientii cu probabilitate mare de tromboza venoasa profunda, decat in

corobarea cu alte teste sau investigatii.

3.

D-dimerii sunt crescuti in multe situatii clinice unde au o valoare predictiva scazuta

pentru trombembolismul venos:

–

Sarcina –

Malignitate

– Infectii, Arsuri

– CID

– Criza vaso-ocluziva din sicklemie, Boala tromboembolica venoasa, Disectia de aorta

–

Chirurgie

–

Boli hepatice

–

Dupa muscaturi de serpi

–

Fibrilatia atriala, Insuficienta cardiaca

–

Insuficienta renala

4.

Nivelul D dimerilor scade la patientii cu tromboza venoasa profunda tratati cu heparina.



@!>@! 9! !"#$%#&! # ()*&)+,$)-!)INHIBITORUL ACTIVATORULUI PLASMINOGENULUI – 1

• PAI-1 inhiba activatorul tisular al plasminogenului, t-PA, fiind produs dec!tre endoteliu &i ficat –

Nivele crescute de PAI-1 sunt asociate cu tromboza arterialadatorata inhibarii fibrinolizei;

–

Deficitul de PAI-1 se asociaza cu sindromul hemoragipar datoritafibrinolizei excesive;

PAI-1 prezinta ritm circadian – ridicat dimineata !!!

• Valori normale: – 4 – 40 ng/ml (metoda imunologica);

–

0 – 12 unitati/ml (metoda functionala).

• Creste dupa evenimente trombotice si in sarcina;

• Nu este un test de rutina in clinica medicala;

• Poate fi determinat la pacientii cu infarct miocardic la varste tinere.



@!>@! 9! !"#$%#&! # ()*&)+,$)-!)ANTIPLASMINA

•

Valori normale:! 48 – 80 mg/dl (metada imunologica);

! 80 – 130% (metoda functionala).

•

Deficit dobandit de antiplasmina:

! Disfunctie hepatica;

! Terapie trombolitica;

! Consum (CID)

•

Deficit ereditar de antiplasmina:! Cantitativ – tip I;

! Calitativ – tip II;

Nu este un test efectuat curent in clinica



!"#$%#&!# @&,8*,()$)!)

!"#!)^") )?!@!^'L(@?"@

!"#!)^") C^'!"@?"@ A

!"#!)^") C^'!"@?"@ #

)?!@A'^C@@ )?!@G'#G'&@C@B@A@

G)A!'^p& m &"@B"?



#+@)=,#:%$#+@)) < =$#>)()=#&!

# Naturali:

– Fiziologici:

•

Antitrombina• Proteina C

• Proteina S

– Patologici:

•

Anti-fosfolipidele (AntiPLp) ex: Lupus anticoagulant., AC anti cardiolipina

# De sinteza: (Medicamente)

– Heparinele

!3:/1 `K



(#=@,&)) 9! &)>= B!+@&% @"B >) !B

•

Obezitate

•

Imobilizare prelungita, Interventii chirurgicale, Spitalizare prelungita,Traumatism

• Zboruri de lunga durata

•

Fumat

•

Inaintarea in varsta (riscul se dubleaza pentru fiecare decada)

•

Sarcina• Boli cronice

• Insuficienta cardiaca congestiva

•

BPOC

•

Cancer

•

Boala inflamatorie a tubului digestiv: (B. Crohn, colita ulcero-hemoragica)• Lupus eritematos sistemic si alte boli autoimune

•

Boli mieloproliferative

•

Tratament hormonal, Contraceptive, Tratament de substitutie la menopauza

•

Alte boli ereditare sau dobandite ale coagularii



!"#$%#&!# @&,8*,()$)!)

TROMBOFILIA = tendinta de a forma cheaguri in exces

• Deficitul de proteina C apare in '1 din 200 - 500 persoane,• Deficitul de proteina S apare in '1 din 500 de persoane.• Deficitul de Antitrombina apare in '1 din 2000 - 5000 persoane.• Prezenta factorului Leiden

•

Mutatii ale genei protrombinei

Indivizii cu deficit ereditar de proteina C sau proteina S au un riscde 2 - 11 ori mai mare de a face tromboze venoase profunde sauembolii pulmonare in comparatie cu cei fara deficit. Aceasta se

traduce intr-o tromboza venoasa sau o embolie pulmonara la '1din fiecare 100 - 500 persoanele cu acest deficit/an.

Deficitul de antitrombina se asociaza cu un risc mai mare detromboze venoase profunde sau embolii pulmonare. Se estimeazaca pana la 50% din persoanele cu acest deficit vor avea trombozein timpul vietii.



B&,@!)+# =

• GPr cu doua lanturi dependenta de vitamina K (GM= 62 KD) circuland in

sange ca zimogen avand Concentratie serica: 0.4 mg/dL.•

Dupa clivajul trombinei la peptidul N-terminal al lantului greu, zimogenuleste transformat intr-o forma enzimatic activa (Proteina C activata sau APC). Pentru a putea activa proteina C, trombina se asociaza cu uncofactor de la suprafata celulelor endoteliale, trombomodulina

FUNCTIA ANTICOAGULANTA a proteinei C se datoreaza:

1. inactivarii proteolitice a FVa si FVIIIa

Pentru a-si exercita proprietatile anticoagulante necesita prezentaproteinei S (cofactor).

2. Stimularii fibrinolizei prin scaderea activitatii inhibitorului t-PA derivatdin endoteliu.

• DEFICITUL DE PROTEINA C este o cauza de tromboflebite superficiale side tromboze juvenile venoase in general.

•

Defectul se transmite autosomal dominant.

•

Se cunosc doua tipuri de deficiente: cantitative si calitative.



B&,@!)+# >

•

Proteina monocatenara plasmatica dependenta de vitamina K (GM = 64 KD). Forme:

!

libera (40%) – actioneaza ca un cofactor pentru proteina C activata!

Legata de proteina de legare a fractiunii C4b a complementului (60%) - este non

functionala

•

Deficitul de proteina S este transmis autosomal dominant.

! Homozigotii cu deficit de proteina S (nivelul proteinei S nu e detectabil) nu au manifestarile

clinice ale homozigotilor cu deficit de proteina C! Indivizii cu nivele plasmatice scazute de proteina S au un risc crescut de episoade

tromboembolice profunde.

!

Exista 4 tipuri de deficiente: unul este antigenic si 3 sunt functionale.

Nivelul plasmatic al proteinei S scade:

!

in sarcina,In tratamentul cu contraceptive orale

!

In tratamentul cu antagonisti de vitamina K

!

Boli hepatice (desi insuficienta hepatica poate fi cmpensata prin sinteza extra-hepatica)

!

In infectia cu vir HIV, varicela

!

In sickle cell prin absorbtia proteinei S de catre hematii (dar nu si in criza)

! In CID



=#$!# #+@)=,#:%$#+@#B&,@!)+!) =UB&,@!)+!) >

Complexul Trombina-trombomodulina (TM)activeaza proteina C.

Proteina C activata impreunacu cofactorul ei, proteina Slibera, degradeaza factorii Vasi VIIIa.In plus, cand trombina se

leaga de trombomodulina,trombina isi pierde functiileprocoagulante.



!"#$%#&!# @&,8*,()$)!)B&,@!)+# =

• Dozarea proteinelor C $i S.

Valori plasmatice sc!zute:

! la pacien" i cu trombembolism idiopatic

!

în coagulopatia intravascular ! diseminat!.

Deficitul congenital:Homozigoti – rar, se manifestala nou nascuti prin purpura

fulminantaHeterozigoti – pot prezentafenomene similare latratamentul cu warfarinaRezistenta la APC – apare inmutatia Leiden a FV



!"#$%#&!# @&,8*,()$)!)

9!@!&8)+#&!# #+@)@&,8*)+!)

Antitrombina plasmatica.

• Dozarea se realizeaz! prin radioimunodifuzie.

Valori plasmatice scazute:!

la pacien" i cu trombembolism venos idiopatic

! în coagulopatia intravascular ! diseminat!

! în timpul terapiei cu heparin!.

La indivizii cu test pozitiv, e importanta diferentierea tipuluide mutatie (I sau II) si daca mutatia afecteaza situs-ul de

legare a heparinei, prin secventierea genei antitrombinei

[SERPINC1].



!"#$%#&!# @&,8*,()$)!)#+@)=,&B)) #+@)(,>(,$)B)9)=)

AC Antifosfolipidici (AC- APLp) afecteaza coagularea prin:

1. prelungirea testelor de coagulare PLp dependente: e.g. APTT in vitro

DAR

2. in vivo pot promova tromboza (sindromul Antifosfolipidic [APS]).

Pot fi total asimptomatici sau pot provoca tromboze.

Determinarea lor e importanta pentru ca:

• pot explica avorturile spontane de prin trimestru.

• pot explica alungirea APTT ce poate fi interpretata ca deficit de factori

de coagulare

Lupus anticoagulant = anticorpi anti PLp si proteine asociate acestora.!

Apare mai frecvent la pacientii cu lupus eritematos sistemic sau in B.

inflamatorii ale colonului (B.Chron, Colita ulcero-hemoragica)

!

Pot apare dupa tratamente cu fenitoina, fenotiazine, amoxicilina

!

In vitro sunt anticoagulanti, in vivo sunt pro-coagulanti



)A H );5C&-

• AC Anti-PLp fac parte dintre-o familie larga de autoAC, carerecunosc proteine plasmatice care se leaga de PLp (atat izolat, catsi complexul Pr-PLp).

•

Principalele tipuri:

!

Lupusul anticoagulant – identificat la 50% din pacientii cu LESdar mai frecvent la pacienti fara vreo boala autoimuna

!

AC anti-cardiolipidici – serologie pozitiva pentru lues

• Indicatii de efectuare a testelor:

!

Pacienti cu trobembolism!

AVC la un pacient tanar sau la un pacient cu boala autoimuna

!

Tromboza venoasa cerebrala

! Avorturi spontane repetate

!

Tromboza arteriale la tineri, in absenta ATS



#-16+>6+=3=13 3;581;+63 3 )A 01=16=35 +; 41<./ -36+1;5/9<

6. 40< );5FC&-• C&-

–

);+9;+6 -794-79/+-+04 T1K8K 63<0+9/+-+;D -794-7350I/ 41<+;1U

–

_s+t1<+9;+6 -794-79/+-+04 T1K8K -794-7350I/ 1=73;9/3,+;1U

•

A9,-9;1;=4 3;0 <18./3=9<4 9J 6938./359; 3;0 >:<+;9/I4+4

– (1=3 E 8/I69-<9=1+; @

– C<9=7<9,:+;D !7<9,:+;

– );5F=7<9,:+; @@@e=7<9,:+; 69,-/1QD !+44.1 J36=9<eJ36=9< m@@3 69,-/1Q

–

r+87 3;0 /9s ,9/16./3< s1+87= Y+;+;981;D C<1Y3//+Y<1+;

– #./-735014

– C<9=1+; _e-<9=1+; _ -<9=1341 +;7+:+=9< 4I4=1,

– C<9=1+; AD C<9=1+; #

– !7<9,:9,90./+;

–

!+44.1 -/34,+;981; 365S3=9<

– );;1Q+; m

• &+-9-<9=1+;4

– 'Q+0+210 /9s 01;4+=I

– r+87 01;4+=I /+-9-<9=1+;

–

)-9/+-9-<9=1+; )F@



>)+9&,8%$ #+@)(,>(,$)B)9)=

=&)@!&)) =$)+)=!VW ;D5 XWY

• Tromboza vasculara

! Unul sau mai multe episoade detromboze arteriale, venoase, sau de

vase mici in orice tesut sau prgan• Morbiditate asociata sarcinii

!

Moarte subita a unui fat morfologicnormal la 10 sapt sau > 10 sapt degestatie

! Nastere prematura a unui fat

morfologic normal la sau inainte desapt 34 datorita unei preeclampsiisevere sau eclampsiei sau uneiinsuficiente placentare severe.

!

3 sau mai multe avorturi consecutivefara cauza aparenta, aparute inainte de

sapt 10 de gestatie

=&)@!&)) 9! $#*VW ;D5 XWY

•

AC Anticardiolipinici IgG sau IgMprezenti la nivele moderate sauinalte in 2 sau mai multe testari

separate intre ele de minimum 6sapt (> de 20 U de IgG sau IgM)

• Lupus anticoagulant, diagnosticatprin criteriile ISTH, detectat insange in 2 sau mai multe testariseparate intre ele de minimum 6sapt

•

Criterii indirecte: alungirea aPTT



#=@)%+!# #=<#+@) B$M

•

AC Anti-PLp:!

se leaga si activeaza celulele endoteliale,

! Interfera caile anticoagulantilor naturali

! Intrerup legatura annexinei V cu PLp anionice

! Interfera cu fibrinoliza

SEMNIFICATIA CLINICA a acestor mecanisme ramane incerta.

Dar ceea ce este cert, este paradoxul ca AC Anti-PLp:

# Prelungesc timpii de coagulare in vitro

# Determina tromboze in vivo

Criterii ISTH :[1] prelungirea testului de screening phospholipid-dependent;[2] evidente ale activitatii inhibitorii la mixing studies;[3] evidente ca activitatea inhibitorie e phospholipid-dependenta; si

[4] diferentierea fata de alte coagulopatii



!"#$%#&!# @&,8*,()$)!)8!=#+)>8%$ 9! #=@)%+! # #+@)=,&B)$,& #+@)<B$M

•

Mecanismul de actiune este variat in functie de tipul de AC si tintaacestuia.

• De exemplu, proteina C poate fi o tinta a acestor AC sau complexulProteina C -Proteina S, sau Proteina C activata.

• Efecte tot trombotice pot fi datorate si blocarii actiunii activatorului tisular alplasminogenului sau prekalicreinei.

•

In cascada coagularii, actiunea AC AntiPLp la mai multe nivele (atat procat si anticoagulant) inclina in favoarea actiunii procoagulante.



!"#$%#&!# @&,8*,()$)!)=&)@!&)) 9! $#*,&#@,& B!+@&% #= D1F<B$M

•

Directe: ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay)Cardiolipina se gaseste exclusiv in membrana mitocondriala interna unde regleazaenzime implicate in metabolismul energetic mitocondrial.(2-glicoproteina I (Apolipoproteina H) este o proteina multifunctionala care, inafarade legarea de cardiolipina si inducerea unei modificari conformationale relevante,

interfera cu agregarea plachetara prin inhibarea eliberarii serotoninei si prininterferarea altor etape din coagulare.

Subsetul de anticorpi care leaga (2GPI se coreleaza foarte bine cu complicatiiletrombotice ale sdr A-PLp.

•

Indirecte: AC Anti-PLp pot prelungi alte teste de coagulare. Acest fapt poate ficontracarat prin adaugarea unei cantitati suficiente de PLp.Demonstrarea prezentei AC Anti-PLp necesita:

a) existenta unui test dependent de PLp prelungitSI

b) Corectarea timpului prelungit prin adaugarea unui exces de PLPSAU

c) compararea cu un test independent pentru PLp.



MUTATIA G20210A A PROTROMBINEI

• Este o mutatie comuna de tip growth of function carepredispune la tromboza;

• Este prezenta in 2-8% din populatia caucasiana;

• Prezenta ei este asociata cu nivele ridicate de

protrombina si risc crescut de 2-3 ori mai mare detromboza venoasa fata de invidizii fara aceasta mutatie;

• Detectarea mutatiei se face prin metode de biologiemoleculara



(#=@,& " $!)9!+

Rezistenta la Proteina C activata [ARC] a fost initial observata prin modificarea APTT.

Ulterior s-a constatat ca cel mai frecvent rezistenta la APC aparea datorita uneimutatii missense G) A a nucleotidului 1691 in portiunea F5 a genei FV, ducand lainlocuirea argininei din pozitia 506 a FVa cu glutamina. Aceasta mutatie face sa dispara un situs de clivaj (si de inactivare) pentru APC.In diagrama sunt prezentate situsurile de clivaj pentru APC, FXa si Trombina in FVa.In mixturile de reactie purificate, Gln506-Fva, in comparatie cu Fva normal, arata o

scadere a susceptibilitatii la APC, pentru ca este inactivat aproximativ de 10-ori mailent decat Arg506-FVa (normal). Clivarea doar la Arg506 nu inactiveaza FV dar iiscade rata la care molecula este clivata in pozitia Arg306.

)+"!>@):#&!# @&,8*,()$)!)



)+"!>@):#&!# @&,8*,()$)!)(#=@,&%$ " $!)9!+

•

Factor V Leiden este o boala genetica caracterizata printr-un raspunsanticoagulant slab la APC. APC este o proteina cu efect anticoagulant natural

care cliveaza si inactiveaza factorii procoagulanti FVa si FVIIIa, downreguland

formarea ulterioara de trombina.

• APC inactiveaza FVa prin clivarea in 3 pozitii diferite ale secventei de

aminoacizi: R (arginina) 306, R 506,si R 679. Termenul “Factor V Leiden” serefera la o substitutie specifica a guaninei cu adenina la nucleotidul 1691 in

gena FV, care implica substituirea glutaminei cu arginina la locul de clivare al

APC (Arg 506). Datorita acestei unice substituiri de amino acid FVa devine

rezistent la APC si este inactivat de 10-ori mai lent decat in mod normal,

rezultand o crestere a trombinei generate.• FV clivat in pozitia 506 este si un cofactor (impreuna cu Protein S) pentru

inactivarea FVIIIa mediata de APC. Si aceasta functie anticoagulanta pierduta

de FV contribuie la generarea de trombina.

• Statusul usor protrombotic se reflecta in cresterea D-dimerilor, fragment F1

protrombinic si fragment F1 + 2, precum si ai alor markeri pro-coagulanti.



9)#:+,>@)=%$ 9! (" $!)9!+

•

TESTUL DE REZISTENTA APC: efectuarea unui aPTT in prezenta si inabsenta unui nivel standardizat de APC exogen. Cele doua rezultatesunt exprimate ca raport: (aPTT + APC/aPTT – APC).

Testul se bazeaza pe principiul ca, atunci cand se adauga plasmanormala, APC inactiveaza FVa si FVIIIa, care incetineste coagularea si

prelungeste aPTT.Fenotipul rezistent la APC se caracterizeaza printr-o minima prelungirea aPTT ca respuns la APC si deci un raport mic.

• TESTUL DE REZISTENTA MODIFICAT (“de a doua generatie”) includepredilutia in plasma cu Factor V-deficient pentru a o normaliza fata deceilalti factori care ar putea afecta raportul rezistentei la APC (ProteinaS, alti factori ai coagularii dependenti de vitamina-K, etc.). Testulmodificat poate fi utilizat si pentru pacientii care primescanticoagulante. Testul are o sensibilitate si o specificitate pentru FVLeiden ce se apropie de 100%.

•

analiza DNA pentru FV, pentru identificarea mutatiei Leiden



)+9)=#@)) 9! !(!=@%#&! # @!>@%$%)

• Un prim episod de trombembolie venoasa (TEV) indiferent de varsta (in

special la < 50 ani in absenta malignitatii sau a unui dispozitiv intravascularsau dupa folosirea de tamoxifen sau alt modulator selectiv al receptorilorestrogenici).

•

Istoric de trombembolii venoase recurente.

•

Tromboze venoase localizate neobisnuit (e.g., cerebrale, mezenterice,

hepatice, in sistemul port).• TEV in timpul sarcinii sau in post partum.

• TEV asociata cu folosirea contraceptivelor ce contin estrogen sau a terapieihormonale de substitutie.

•

Un prim episod de TEV la o persoana cu rude de gradul 1 cu TEV inainte de50 de ani.

• Femei cu avorturi repetate de prim trimestru sau sarcini cu fat mort in utero

•

Femei cu pre eclampsii, rupere placentara,

•

Membrii asimptomatici ai familiilor cu mutatie Factor V Leiden

• Femei fumatoare varsta < 50 ani cu un IMA sau AVC.

•

Nou nascuti si copii cu TEV sau AVC idiopatice.



9!@!&8)+#&!# )+A)*)@,&)$,& =,#:%$#&))8!@,9# 9! $%=&%

@5/ W @5/ P @5/ Z

-/34,3 ;9<,3/3 -/34,3 01 =14=3=S9/.,1 183/1 01 -/34,3

;9<,3/3 u =14=

"=3-3 ` @;6.:3<1 /3 NovA 5,- 01 ̀ Eb,+;.=1 @;6.:3<1 /3 NovA 5,- 01 ̀ Eb,+;.=1 @;6.:3<1 /3 NovA 5,- 01 ̀ Eb,+;.=1

"=3-3 E -<9:1/1 -.41 -1 8713=3 -<9:1/1 -.41 -1 8713=3 -<9:1/1 -.41 -1 8713=3

"=3-3 N C<1-3<3<1 S9/.,1 183/1 01 -/34,3 ;9<,3/3 u -/34,3 =14= +K1K !.: ` 4+ !.: E iM!.: kl

"=3-3 k #1 ,3493<3 )C!! +; !.:./ `D !.:./ ED !.:./ N 4+ !.:./ kK

Inhibitorii sunt AC indreptati impotriva- unor factori de coagulare specifici e.g. FVIII- PLp ex. lupus anticoagulant [cei mai multi sunt directionati impotriva unei combinatii

Proteina- PLp]Este in general suspectat prin anamneza sau printr-un timp de coagulare prelungit cenu se corecteaza la testul de mixica 50:50 cu plasma normala.

Screeningul presupune masurarea aPTT in plasma inainte si dupa incubare la 370C.



9!@!&8)+#&!# )+A)*)@,&)$,& =,#:%$#&)))+@!&B&!@#&!

@5/ #B@@

@5/ W [M6D;LD 120LD6D\ +20LD6 +20LD6 +20LD6 +20LD6

@5/ P [M6D;LD G4;GDGD\ +20LD6 B046513.G B046513.G B046513.G@5/ Z [M6D;LD G4;GDGD ]

120LD6D .1E5/DGD\+20LD6 +20LD6 B046513.G B046513.G

@5/4 ^ [M6D;LD G4;GDGD+21<.1E5/DGD ] M6D;LD

120LD6D\+20LD6 +20LD6 B046513.G +20LD6

)1G40M04GD04 +20LD6 94QE.G H4 KDEG20 H4E2D356D04 )1I./.G20 E5 DEF514.L4H.DGD )1I./.G20 E5DEF514 GD0H.CD



PANELUL DE HIPERCOAGULARE

• Rezistenta la proteina C activata si mutatia factorului V Leiden

•

Antitrombina

• Antiplasmina

•

Proteina C• Proteina S

• Plasminogen

• Inhibitorul activatorului plasminogenului – 1

•

Teste de agregare plachetara;• Timp de trombina;

• Timp de reptilaza;

• Anticorpi antifosfolipidici;

•

Mutatia G20210A a protrombinei;




Boala Prevalenta in

populatia generala

Prevalenta in

populatia cu TV

Deficienta de antitrombina 0,17 1-5

Deficienta de proteina C 0,14 – 0,5 3 - 9

Deficienta de proteina S 0,7 2-8

Protrombina G20210A 2-8 6-15

Hiperhomocisteinemie 5-10 10-25

Factor V Leiden 5 (Caucazieni) 20-50

Cauze ereditare




• Varsta inaintata;

• Boli de colagen;

•

Hiperhomocisteinemie;• Imobilizare/trauma;

• Boala Inflamatorie intestinala;

• Sindrom antifosfolipidic;

• Neoplazii;

• Sindrom nefrotic;

• Boli mieloproliferative;

• Postoperator;

• Obezitate.

Cauze dobândite



ANTICORPII ANTIFOSFOLIPIDICI

•

Anticorpi anti-cardiolipina: –

ELISA; – Reactioneaza incrucisat cu antigenele din sifilis;

• Lupusul anticoagulant: – Pare sa se lege de fosfolipide impiedicand actiunea acestora

de cofactor in cascada coagularii; –

Doua teste screening + test mixing (daca e +) + teste deconfirmare;

–

Daca LA este prezent testele de coagulare raman prelungitedupa efectuarea mixingului.

•

Teste screening:

–

APTT, timp de coagulare activat kaolin;

•

Teste de confirmare: – Testul de screening initial la care se adauga exces de

fosfolipide pentru saturarea anticorpilor, conducand lascurtarea timpului de coagulare folosit.



ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDICI

TESTE SCREENING

alungit normal

STUDII DE MIXING

scurtareDeficit de factori decoagulare

nemodificat

TESTE DE CONFIRMARE(cu fosfolipide in exces)

Scurtarea timpului

de coagulare



PANELUL CID

•

Timpul partial detromboplastina activata

(APTT);

• Timpul de protrombina

(PT);• Hemograma completa;

• D-dimeri;

•

Produsii de degradare

ai fibrinei/fibrinogenului(PDF)

•

Fibrinogen (Fg);

CID acut (traum. Majore, sepsis, accid.obstetricale):

•

Cresterea D-dimeri, PDF;• Prelungirea APTT (50% din cazuri) si PT(70% din cazuri);

• Scadere Fg (50% din cazuri);• Scaderea numarului deTr;• Este util! determinarea în dinamic! a

Fg %i Tr .

CID cronic (neoplazii, reten%ie de f !t

mort):• Cresterea Fg si Tr• Scurtarea PT si APTT;•

Cresterea D-dimeri, PDF;

lp fibrinoliza si trombofilie (1)

Documents