UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE DIN CRAIOVA

FACULTATEA DE MEDICINĂ

TEZĂ DE DOCTORAT

”Evaluarea riscului tromboembolic şi a particularităţilor

anestezice la gravidele cu trombofilie ereditară”

Conducător științific: Prof.Univ. Dr. LILIANA NOVAC

Doctorand: Dr. GAVRILĂ ALICE OLGUȚA

CRAIOVA 2012

2

CUPRINS

Introducere............................................................................................................... 1 I. STADIUL CUNOAŞTERII................................................................................ 2 Capitolul 1. Modificări fiziologice ale sistemului coagulării în timpul sarcinii........ 2 Capitolul 2. Trombofilia ereditară şi impactul acesteia asupra sarcinii..................... 2 Capitolul 3. Investigații paraclinice la gravidele cu trombofilie ereditară................ 3 Capitolul 4. Managementul gravidei cu trombofilie................................................. 3 Capitolul 5. Tipuri de anestezie în trombofilie.......................................................... 4 II. CONTRIBUŢII PERSONALE......................................................................... 4 Scopul şi importanţa studiului................................................................................... 4 Rezultate şi discuţii.................................................................................................... 5 Studiul tipului de trombofilie ereditară..................................................................... 6 Studiul riscului tromboembolic................................................................................. 8 Studiul evaluării coagulostatului corelat cu managementul anestezic...................... 9 Durata ferestrei terapeutice........................................................................................ 13 CONCLUZII FINALE............................................................................................ 16 BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ............................................................................. 19 Cuvinte cheie : trombofilie, risc tromboembolic, sarcină, anestezie epidurală, rahianestezie. Introducere

Anestezia la o gravidă cu trombofilie implică o atenție deosebită din partea medicului

anestezist în special datorită statusului coagulant al gravidei care a primit tratament

anticoagulant pe parcursul sarcinii. Medicul anestezist este pus în fața unui caz în urgență

imediată sau nu și trebuie să managerieze cazul și să ia decizia corectă. Anamneza și

examenul preanestezic, va duce la decizia corectă în privința tipului de anestezie pe care un

anestezist îl va alege. În general, există un risc trombotic crescut de 4 până la 10 ori mai mare

pe parcursul sarcinii şi în timpul perioadei postpartum.

Sarcina reprezintă o stare de hipercoagulabilitate. Există o creştere a factorilor

procoagulanți şi chiar mai mult, o reducere a activităţii anticoagulanților endogeni precum şi

o suprimare a fibrinolizei.

Important în ceea ce priveşte cercetarea în trombofilie este evaluarea corectă a

funcţionării hemostazei. Hemostaza este definită ca fiind un „echilibru hemostatic”, o

terminologie care se referă la o vastă serie de mecanisme fiziologice care vizează menţinerea

fluidului sanghin în timp ce acesta se găsește în sistemul vascular, dar prevenind totodată

pierderea excesivă de sânge în urma unei lezări endoteliale sau a peretelui vasului sanghin.

3

De peste 100 de ani, este studiat rolul stazei şi al injuriei vasculare în patogenia

trombozei, ceea ce a dus la dezvoltarea unui tratament al acestor dezordini tromboembolice. O

înțelegere mai aprofundată a cascadei coagulării în asociere cu investigații la nivel molecular

au clarificat statusurile hipercoagulante, considerate ca dezordini ereditare asociate cu

trombozele.

Peste 15% din populația europeană prezintă una din formele de trombofilie ereditară

care poate predispune în timpul sarcinii, la evenimente trombotice, avort recurent, nașteri

premature, restricție de creștere intrauterină, preeclampsii severe.

Există persoane care au o predispoziție genetică pentru tromboze, aceasta a fost

denumită stare de hipercoagulabilitate sau trombofilie.

În 50% din cazuri testele de laborator pot decela o simplă deficiență monofactorială

care poate implica unul din inhibitorii naturali ai coagulării, un factor al sistemului fibrinolitic

sau structura fibrinogenului.

Aceste situații reprezintă stări de hipercoagulabilitate primară sau trombofilii ereditare

în care anomaliile moleculare subiacente sunt heredo-familiale. Restul sunt reprezentate de

cauze complexe multifactoriale, asociate sau provocate de boli sau de alți factori de risc ce

predispun la tromboze și poartă numele de trombofilii secundare sau dobândite.

Dacă tulburările trombofilice sunt considerare împreună, mai mult de 50% dintre

femeile cu sarcină asociată cu trombembolism venos vor avea un test de trombofilie

identificat.

Stadiul cunoaşterii Capitolul I.

În acest capitol intitulat „Modificări fiziologice ale sistemului coagulării în timpul

sarcinii”, sunt prezentate modificările fiziologice ale sistemului coagulării în timpul sarcinii,

principalii factori ai modificărilor hematologice în sarcina normală.

Capitolul II.

În capitolul 2 sunt prezentate date recente despre trombofilia ereditară şi impactul

acesteia asupra sarcinii, fiziopatologia trombofiliei ereditare, mutaţiile genetice asociate cu

trombofilia ereditară, trombofilia şi complicaţiile sarcinii. Trombofiliile ereditare sunt însoțite

de numeroase complicații în sarcină dintre care cele mai întâlnite sunt trombozele, avorturile

precoce sau tardive și preeclamsia. Efectul trombofiliei este tromboza care se dezvoltă rapid

și este însoțit de numeroase efecte atât asupra mamei cât și a fătului. Toate aceste condiţii

sunt asociate cu leziuni trombotice în patul placentar.

4

Capitolul III.

Acest capitol se axează pe investigatiile paraclinice efectuate la gravidele cu

trombofilie ereditară. Printre principalele forme ereditare de trombofilie recunoscute în

prezent se numără deficienţa endogenă de anticoagulanți naturali-antitrombină, proteină C şi

S, anomalii ale factorilor procoagulanți –factorul V Leiden, mutația genei protrombinei

G20210A şi homozigoziţia pentru metilentetrahidrofolat reductază, C677T, care coroborat cu

un aport alimentar insuficient de vitamine B, este asociat cu hiperhomocisteinemie, crescând

riscul vascular.

Având în vedere riscul crescut de tromboză maternă şi/sau complicatiile sarcinii care

derivă din asocierea cu trombofilia, mai ales după primul trimestru de sarcină, fiecare gravidă

sau femeie care îşi planifică o sarcină, trebuie să efectueze un screening pentru trombofilie,

dacă prezintă factori de risc. Screening-ul este recomandat pentru trombofiliile ereditare sau

dobândite la femeile cu antecedente personale sau familiale de TEV în timpul sau în afara

sarcinii, în special dacă există un istoric de tromboembolism neprovocat sau idiopatic.

Capitolul IV.

Acest capitol se referă la managementul gravidei cu trombofilie. Este prezentată

importanța terapiei antitrombotice la gravidele cu trombofilie, evaluarea și managementul

sarcinii cu risc crescut la femeile cu trombofilie, date despre profilaxia trombembolismului

venos şi a complicaţiilor sarcinii. Un subcapitol important face referire la utilizarea

anticoagulantelor în sarcina cu trombofilie.

Riscul de tromboembolism este de 6 ori mai mare la pacientele gravide cu trombofilie

decât la cele neînsărcinate și este cauză majoră de mortalitate maternă în sarcină sau în

lehuzie. Embolia pulmonară apare la aproximativ 16% din pacientele fără tratament pentru

tromboze venoase profunde. Femeile cu antecedente de trombembolism venos au un risc de 3-

4 ori mai mare a unei recurențe a TEV în timpul sarcinii ulterioare decât în afara sarcinii.

Tratamentul cu anticoagulante în timpul sarcinii prin urmare, trebuie analizat cu

atenție, cu o selecție judicioasă a agentului, ținând cont și de modificările fiziologice ale

sarcinii, pentru a asigura o dozare corespunzătoare.

Capitolul V.

Capitolul tratează „Implicaţiile anestezice în trombofilie”. Astăzi, pentru că testarea

genetică pentru trombofilia ereditară este din ce în ce mai banală, anesteziştii sunt puşi în

postura de a vedea mai multe date genetice adăugate la analizele de laborator preoperatorii.

5

Acest lucru, de multe ori, lasă loc la o nelămurire şi anume ce efect ar trebui să aibă asupra

managementului perioperator aceste defecte genetice trombofilice.

Anestezia la pacienta cu trombofilie implică o atenție deosebită din partea medicului

anestezist în special datorită statusului coagulant al gravidei care a primit tratament

anticoagulant pe parcursul sarcinii. Medicul anestezist este pus în fața unui caz în urgența

imediată și trebuie să managerieze eficient cazul și să ia decizia corectă. Anamneza și

examenul preanestezic de urgență, va duce la decizia corectă în privința tipului de anestezie

pe care medicul anestezist îl va alege.

Contribuţii personale

Scopul şi importanţa studiului

Deoarece nu există recomandări specifice pentru practica anestezică la pacientele care

au primit tratament anticoagulant în doze profilactice și pornind de la necesitatea de a

identifica o posibilă rezolvare a complicțiilor ridicate de aspectul complex al acestei

probleme, am hotărât cercetarea acestei patologii, trombofilia asociată sarcinii, prin riscurile

pe care le implică, în special riscul tromboembolic, în corelație cu implicarea metodei

anestezice utilizate la aceste paciente. Modificările fiziologice apărute pe parcursul sarcinii

sunt susceptibile de a afecta farmacokinetica și farmacodinamica multor anticoagulante.

Timpul impredictibil al duratei travaliului și nașterii, patologia asociată, poate modifica

planning-ul și deciziile anestezice la pacientele care primesc medicație anticoagulantă.

Scopul urmărit a fost acela de a preciza implicaţiile fiziopatologice şi importanţa

practică a monitorizării cazurilor cu trombofilie asociată sarcinii, pentru a putea stabili un

plan anestezic, în funcție de evoluția sarcinii, complicațiile specifice asociate cu trombofilia,

în funcție de toate aceste date fiind stabilit și tipul de anestezie sau analgezie utilizat în

momentul nașterii.

Stabilirea unui plan anestezic este extrem de important, deoarece utilizarea de

medicamente anticoagulante la pacientele gravide presupune provocări importante pentru

anesteziștii obstetricieni. Tehnicile de anestezie regională sunt de obicei utilizate pentru a

oferi analgezie în timpul travaliului și anestezie pentru operația cezariană.

Am ales aceasta temă deoarece efectuarea anesteziei la nivelul canalului rahidian la

gravidele care primesc medicamente anticoagulante este controversată din cauza riscului

crescut de hematom epidural spinal.

6

Problema care se pune este intervalul de timp recomandat dintre administrarea de

anticoagulante, blocada de la nivelul canalului rahidian si îndepărtarea cateterului în cazul

aplicării anesteziei peridurale, toate acestea fiind gândite pentru a îmbunătăți siguranța

pacienților și a reduce riscul de hematom.

În acest sens am investigat o serie de parametri care ar putea fi folosiţi pentru stabilirea

momentului optim de efectuare a anesteziei regionale la o gravidă cu trombofilie ereditară.

Rezultate şi discuţii

Studiul prospectiv efectuat, a cuprins un lot de 98 paciente gravide cu trombofilie

studiate în perioada ianuarie 2006 – decembrie 2011. Studiul s-a desfăşurat în Clinica de

Obstetrică și Ginecologie şi serviciul ATI a Spitalului Clinic Municipal Filantropia Craiova,

cele 98 de paciente gravide cu trombofilie ereditară luate în studiu, reprezentând un procent

de doar 0,89% din totalul naşterilor din aceeaşi perioadă.

Dintr-un număr total de 268 paciente cu trombofilie, au fost selecţionate 136 paciente

care aveau un diagnostic stabilit de trombofilie ereditară şi beneficiau de terapie profilactică

anticoagulantă, la recomandarea medicului specialist hematolog, în concordanţă cu normele

medicale prevăzute în ghidurile de practică internaţionale.

Lotul de studiu a cuprins doar gravide cu trombofilie ereditară, deoarece la ora actuală

se cunoaște cu certitudine rolul jucat de sindromul antifosfolipidic (trombofilia dobândită) în

evoluția sarcinii și instalarea complicațiilor.

Lotul gravidelor studiate, a cuprins gravidele aflate în trimestrul III de sarcină, cu o

vârstă gestaţională cuprinsă între 32 și 40 săptămâni de gestație. Cele 98 gravide care au fost

luate în studiu, reprezintă gravidele cu trombofilie ereditară cu terapie anticoagulantă, care au

beneficiat la naştere de anestezie regională sau generală pentru operaţie cezariană sau de

anestezie peridurală în cazul naşterii vaginale şi care au reprezentat un procent de 36,56 % din

totalul gravidelor cu trombofilie.

Lotul de studiu cuprinzând 98 gravide au fost diagnosticate cu trombofilie ereditară în

urma analizei mutațiilor genetice pentru factorul V Leiden, ale protrombinei, ale genei

MTHFR, ale genei PAI-1, proteinei S și dozarea homocisteinei.

Toate aceste gravide cu trombofilie din studiul efectuat în această perioadă, au fost

monitorizate din punct de vedere al statusului coagulant, având în vedere o eventuală

necesitate a efectuării unui tip de anestezie pentru terminarea nașterii, fie prin operație

cezariană, fie naștere naturală.

7

S-a stabilit protocolul de investigare iniţial, setul de parametri cuantificabili şi

parametrii specifici de urmărire a cazurilor. S-a efectuat evaluarea clinică, evaluarea de

laborator şi managementul anestezic al fiecărui caz.

Pentru o mai bună acurateţe a studiului, am luat în considerare o serie de criterii de

includere şi criterii de excludere, studiul fiind astfel mai bine delimitat şi centrat pe un anumit

grup reprezentativ.

Tromboprofilaxia realizată prin terapie anticoagulantă cu Enoxoparin (Clexane), a fost

efectuată prin respectarea unor criterii și luarea în considerare a riscului de trombembolism

venos, calculat la sarcina actuală.

Criteriile după care s-a ghidat tratamentul anticoagulant au fost o serie de criterii

stabilite de Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG), the American

College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG), and the American College of Chest

Physicians (ACCP), referitor la riscul producerii trombembolismului venos la gravidele cu

trombofilie și care au fost adaptate la cazurile cu trombofilie ereditară studiate.

S-a ținut cont în recomandarea tromboprofilaxiei antepartum de prezența a cel puțin 2

factori de risc major sau a unui factor de risc major și 3 sau mai mulți factori de risc minori

pentru producerea trombemboliei venoase.

Studiul tipului de trombofilie ereditară

Dintre mutațiile genetice trombofilice prezente la cazurile studiate, cel mai frecvent

întâlnită a fost mutația genei MTHFR, la79,59 % din cazuri, mutația factorului V Leiden a

fost găsită în 19,38 % din cazuri, deficitul de proteină S la 12,24 % din gravide, mutația genei

protrombinei G20210A la 14,28 % din cazuri. Am mai întâlnit și ale genei PAI-1

(polimorfism 675 4G/5G) la 7,14 % din cazurile studiate. Am găsit și o heterozigoție

combinată a FVL si PT G20210A la 7,14 % din cazuri.

În 46 cazuri (46,93%) a fost implicat un singur tip de defect trombofilic, fiind vorba în

aceste cazuri de mutații ale genei MTHFR- 17 cazuri , FVL- 8 cazuri, PT G20210A- 8 cazuri,

mutația genei PAI-1 3 cazuri și deficitul de Proteina S- 5 cazuri.

Este important să subliniem faptul că prezența polimorfismului unei alele, numai prin

aceasta de sine, nu este suficientă pentru apariția trombozei. Toate studiile sunt de acord cu

etiologia multifactorială a bolii, astfel încât riscul de boală tromboembolică crește

proporțional cu numărul de factori de risc.

8

Tabel 1. Tipul de defect trombofilic la lotul studiat Defect trombofilic N (%)

FVL 19 (19,38)

homozigot 7 (7,14)

heterozigot 12 (12,24)

PT G20210A 14 (14,28)

homozigot 4 (4,08)

heterozigot 10 (10,20)

MTHFR C677T 63 (64.29)

homozigot 30(30.61)

heterozigot 33 (30.61)

MTHFR A1298C 28 (28.57)

homozigot 6 (6.12)

heterozigot 22 (22.45)

Proteina S (deficit) 12 (12,24)

Gena PAI-1 (675 4G/5G) 12 (12,24)

Heterozigoţie compusă FV Leiden + PT G20210A

7 (7,14)

Hiperhomocisteinemie 25 (25,51)

În cazuistica noastră am întâlnit 2 cazuri (2,04%) care au dezvoltat o tromboză

venoasă profundă în postpartum și care au avut o mutație homozigotă a FVL şi 1 caz (1,02%)

cu o tromboflebită superficială instalată pe parcursul sarcinii la o gravidă cu varice

voluminoase la nivelul membrelor inferioare, care a prezentat o mutație heterozigotă a FVL.

Deși scorul de risc pentru trombembolism a fost ridicat la cazurile studiate, nu am

întâlnit nici un caz cu trombembolism asociat acestei mutații. Mutația poate determina o

cantitate mai mare de trombină în fluxul sanghin. Mecanismul exact prin care mutația

genetică a protrombinei poate determina o tromboză, este neclar.

Studiul riscului tromboembolic

În stabilirea factorilor de risc pentru TEV ne-am ghidat dupa protocoalele elaborate de

Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG), American College of

Obstetricians and Gynecologists (ACOG), American College of Chest Physicians (ACCP).

Mai mulți factori sunt cunoscuți pentru creșterea riscului obstetrical de TEV, cum ar fi

antecedentele personale sau familiale de TEV, trombofilia, vârsta maternă > 35 ani, IMC >

28-30, imobilizarea, intervențiile chirurgicale, fumatul, nuliparitatea, etc.

În acest studiu am utilizat în principal scorul ponderat de risc la care am adăugat

coroborarea cu factorii de risc majori și minori.

9

Pentru a facilita evaluarea riscului de TEV în timpul sarcinii și perioada puerperală,

sistemul de notare a fost creat prin adăugarea importanței diferite a factorilor de risc pentru

TEV obstetrical.

Trebuie să facem mențiunea ca în cazuistica studiată am remarcat prezența mai multor

factori de risc majori sau/și minori asociați.

Am constatat prezența mutației homozigote a factorului V Leiden la 7 cazuri (7,14%),

ca factor major de risc, iar mutația heterozigotă la 19 cazuri (19,38%), luând în considerare și

asocierea mutației heterozigote întâlnită în asociere cu mutația genei protrombinei ca factor

minor de risc.

Punctajul final al scorului de risc este reprezentat de suma punctelor realizată prin

prezența mai multor parametri.

În 54,08% din cazuri defectele trombofilice au fost asociate, fiind prezente 2 sau 3

mutații genetice asociate.

În studiul nostru defectele trombofilice ereditare combinate au fost prezente la 41,

83% din cazuri. La 6 cazuri (6,12%) am avut antecedente familiale de TEV, preeclampsia a

fost prezentă la 36 cazuri, iar gravidele cu un IMC > 28 au reprezentat un procent de 31,63%.

Alți factori de risc minori, dar care nu pot fi neglijați, au fost vârsta maternă > 35 ani

care a fost întâlnită la 24 gravide (24,48%), varicele voluminoase, prin potențialul lor

trombogen, au fost întâlnite la 4 gravide (4,08%), iar sarcina multiplă a fost prezentă la doar 2

cazuri (2,04%).

Tabel 2. Factorii de risc pentru TEV la lotul de studiu Factori de risc majori Factori de risc minori

Parametru N (%) Parametru N (%)

Trombofilia ereditară – defecte trombofilice cu risc crescut

Trombofilia ereditară – defecte

trombofilice cu risc scăzut

FV Leiden homozigot 7 (7,14) FV Leiden heterozigot 19 (19,38)

Proteina S deficit 12 (12,24) Mutaţia genei protrombinei G20210A 14 (14,28)

Defecte trombofilice ereditare combinate

41 (41,83) Vârsta maternă > 35 ani

24 (24,48)

IMC > 28 31 (31,63) Varice voluminoase 4 (4,08)

Istoric familial de TEV 6 (6,12) Sarcina multiplă 2 (2,04)

Preeclampsia 36 (36,73)

În funcție de toate aceste elemente, efectuarea scorului de risc la lotul studiat, a arătat

că cele mai multe cazuri 31,63%, au prezentat un scor de risc egal cu 2, apoi 24,48 % din

cazuri au avut un scor de risc 3. Cazurile cu un scor de risc maxim au fost în număr de 20, 7

10

cazuri (7,14%) având un risc considerat ca foarte ridicat pentru TEV, ca și cele 13 cazuri

(13,26%), care au avut un scor de risc ≥ 4.

La grupa de risc foarte crescut, nu am întâlnit decât 1 caz cu fenomene trombotice

recurente, cele 2 cazuri (2,04%) cu mutații genetice unice fiind reprezentate de homozigoția

pentru FVL și PT G20210A.

Studiul evaluării coagulostatului corelat cu managementul anestezic

Evaluarea coagulostatului la femeia gravidă este extrem de importantă, cu atât mai

mult la gravida care are și trombofilie asociată, pentru că sarcina în sine este un factor de risc

suplimentar pentru TEV, combinația dintre naștere şi repaus la pat sunt motive suficiente

pentru a asigura profilaxia TEV.

Anestezia regională la nivelul canalului rahidian este relativ contraindicată la

pacientele care au primit tratament anticoagulant. Dar Societatea Americană de Anestezie

Regională și Medicina Durerii la a 2-a Conferința de Consens a anesteziei neuroaxiale și

anticoagulantele în 2002 a concluzionat că tromboprofilaxia cu doze mici, subcutanate nu

contraindică utilizarea unor tehnici de anestezie nivelul canalului rahidian.

Hematomul spinal după aplicarea anesteziei regionale la nivelul canalului rahidian, în

practica anestezică modernă este rar întâlnit. La lotul studiat nu am întâlnit nici un caz care să

evolueze cu hematom spinal dupa anestezia rahidiană sau epidurală.

Finalizarea nașterii prin operație cezariană crește riscul apariției evenimentelor

tromboembolice prin trauma operatorie și prin imobilizarea care totuși este relativ scurtă.

În momentul de față nu există un model de investigații de laborator pentru a studia

această problemă, iar raritatea ei nu poate determina un studiu prospectiv randomizat.

Prin urmare, am considerat importantă evaluarea preoperatorie corectă a

coagulostatului și un management anestezic individualizat fiecarui caz.

Valorile găsite la fiecare parametru al coagulostatului au fost corelate cu tipul de

anestezie efectuat şi cu modalitatea de naștere, pentru a stabili care dintre acești markeri

prezintă o semnificație statistică, în vederea obținerii unor date cu înaltă semnificație statistică

în scopul utilizării lor ulterioare ca markeri de screening pentru monitorizarea terapiei

anticoagulante și a tipului de anestezie.

Valorile hemoglobinei și hematocritului nu sunt necesare pentru evaluarea

coagulostatului, dar nivelul acestor doi parametri este obligatoriu sa fie evaluat în timpul

sarcinii și înainte de momentul nașterii sau intervenției chirurgicale.

11

Conform testului statistic Tukey și Fisher nu există o semnificație statistică

semnificativă între valorile pre și postpartum ale hemoglobinei.

Coreland statistic valoarea Ht înainte de naşterea normală şi naşterea prin operaţie

cezariană, am remarcat valoarea lui p, ca fiind > 0,05 și anume 0,333, ceea ce nu reprezintă o

valoare semnificativă statistic în ceea ce priveşte corelarea Ht înainte de naştere cu

modalitatea de naştere.

Unii anesteziști se bazează pe numărul de trombocite ca un test de screening pentru

anomaliile de coagulare, la gravidele sănătoase înainte de anestezia neuraxiala. Cu toate

acestea, American Society of Anesthesiologists Practice Guidelines for Obstetric Anesthesia,

statuează că numărul de trombocite nu este esențial înainte de anestezie regională la gravidele

sănătoase, fără factori de risc pentru sângerare.

Nu am remarcat o diferență semnificativ statistică la pacientele care au născut normal

față de pacientele care au finalizat nașterea prin operație cezariană, în ceea ce privește

numărul de trombocite, ceea ce arată ca modalitatea de naștere nu influențează numarul de

trombocite.

Timpul de tromboplastină parțial activată (APTT) este o metodă utilă și eficientă

pentru screeningul pacientelor cu o tendință de sângerare, pentru evaluarea efectului

tratamentului în afecțiunile procoagulante şi atunci când se suspecteazăa un status

hipercoagulant.

La lotul studiat am recoltat proba pentru dozarea preoperatorie, în funcție de momentul

prezentării la spital fie după administrarea anticoagulantului la 4-6 ore sau cu 1-2 ore înainte

de ora administrării.

Tabel 3. Valoarea APTT la lotul studiat Parametru Nr.pac. Minimum Maximum Medie Dev.

Sstandard C.V. (%) p

Student Semnificaţie

APTT înainte | Cezariană 86 14.000 46.000 28.509 5.101 17.89% 0.028 S APTT înainte | Naştere normală 12 18.000 35.000 25.000 5.080 20.32% APTT după | Cezariană 86 15.000 39.000 26.475 4.290 16.20% 0.024 S APTT după | Naştere normală 12 17.000 30.700 23.458 4.064 17.33%

Am găsit o diferenţă medie de -1.974 între valorile pre şi postpartum, după aplicarea

unei metode anestezice, peridurală pentru naşterea pe căi naturale şi anestezie regională sau

generală pentru operaţia cezariană. Calculul p ANOVA = 0,026 – înainte de naştere, p

12

ANOVA = 0,019 – după naştere, sunt semnificative statistic doar în strânsă legătură cu

momentul naşterii, dar nu are o semnificaţie statistică prin compararea mediilor (p=0,829,

p>0,05).

Protrombina este o substanță proteica (factorul II) ce trebuie convertită la trombină

pentru a putea fi eficace în formarea cheagului de fibrina. Valoarea normală a indicelui de

protrombină este de 85-100%.

Determinând valorile IP la lotul studiat, am găsit valori de peste 100%, mai crescut

(105,33%) la pacientele care au născut natural. Valoarea normală a IP fiind de > 70%; valorile

de > 100% nu prezintă semnificație clinică. Dar avem o valoare semnificativ statistică,

p=0,044 (p<0,05) referitor la valorile găsite preoperator, atât la nașterile naturale cât și la

nașterea prin operație cezariană.

Tabel 4. Tukey's HSD test Contrast Difference Standardized

difference Critical value Pr > Diff Significant

Nastere normala vs Cezariană

0.053 2.036 1.985 0.044 Yes

Tukey's d critical value: 2.807

O corelare semnificativ statistică a fost realizată între cele două tipuri de anestezie

regională, rahianestezia versus anestezia peridurală la nașterea pe căi naturale cu p<0,05.

Pentru a compensa variabilitatea rezultatelor diferitelor laboratoare, raportul dintre

valorile normale ale fiecarui laborator raportat la valoarea pacientului, timpul de protrombină

este prezentat ca International Normalized Ratio (INR), iar un INR de 1,0 este normal.

Nu am găsit valori semnificative statistic ale INR inainte de naștere la cele două

categorii de cazuri, cele care au născut prin operație cezariană sau cele care au născut natural.

Deşi la calculul valorilor, INR după naştere a prezentat p=0,020, p<0,05, totuşi

aplicarea testului t Student ne-a arătat că nu avem o diferenţă semnificativ statistică, având un

p=0,260, p>0,05.

Fibrinogenul reprezintă un factor de coagulare care contribuie la calea comună a

coagulării. Nivelul ridicat al acestui factor a fost identificat ca fiind un factor independent

pentru TEV, la care se adaugă și trombofilia împreună cu alți factori de risc.

Nu am găsit nici o diferență semnificativă statistic între valorile fibrinogenului înainte

de naștere, în funcție de tipul de naștere, naturală sau prin operație cezariană.

Homocisteina este un produs intermediar metabolismului carbonului, care se formează

în timpul metabolizării metioninei în ciclul de metilare. Este posibil ca mecanismele care stau

13

la baza hiperhomocisteinemiei (ex. polimorfismele MTHFR C677T) atunci când

homocisteina este crescută în prealabil preconcepțional sunt exprimate în timpul sarcinii.

Statusul hipercoagulant produs de homocisteină și ulterior, terapia anticoagulantă,

creează o circumstanţă anestezică unică care trebuie să fie gestionată cu atenție.

Pentru homocisteină am constatat că, înainte de anestezie, nu există diferenţe

semnificative din punct de vedere statistic între pacientele la care s-a stabilit că se va efectua

anestezie generală, peridurală sau rahianestezie (p ANOVA=0,235).

Comparând statistic situația homocisteinei între diferitele tipuri de anestezie, efectuând

testul t al lui Student, pentru a compara media valorilor homocisteinei între pacientele care au

născut prin cezariană cu anestezie generală cu IOT versus rahianestezie am observat că,

diferenţa era semnificativă statistic (p < 0.0001). De asemenea, p < 0.0001 și în cazul

pacientelor care au născut prin operație cezariană vs cele care au beneficiat de anestezie

peridurală la naștere.

După efectuarea anesteziei generale, valorile homocisteinei au crescut, în timp ce

pentru anestezia peridurală sau rahianestezie au scăzut, mediile valorilor pentru cele 3 grupuri

de paciente devenind semnificativ diferite (p ANOVA < 0.0001).

Dozarea Anti-FXa (activitate reziduală Factor Xa)

Cele mai frecvent utilizate anticoagulante în practica clinică, acționează pentru a

inhiba acțiunea factorului Xa în diferite grade. Monitorizarea de rutina a tratamentului cu

HGMM nu este recomandată, dar aceasta este indicată la gravide.

De asemenea, testul anti-factor Xa , a fost calibrat pentru produsul utilizat şi anume,

pentru Clexane.

În cazul factorului X activat, înainte de anestezie valorile erau semnificativ mai mari

pentru pacientele cărora urma să le fie administrată anestezie generală decât celor cu anestezie

peridurală şi rahianestezie ( p ANOVA = 0,025). Aceasta situație am considerat că se înscrie

în limitele normale, deoarece alegerea tipului de anestezie s-a efectuat și în funcție de valorile

acestui test.

Durata ferestrei terapeutice

Anestezia în obstetrică este în general considerată a fi una dintre zonele cu riscul mai

mare din practica anestezică. Modificările apărute în fiziologia maternă în timpul sarcinii,

faptul că este vorba de doi pacienţi, mama şi fătul, reprezintă provocări unice pentru

anesteziști în obstetrică.

14

Ambele tipuri de anestezie, atât cea regională cât și anestezia generală pot determina o

serie de complicații potențiale, care, desi rare, pot fi grave, punând în pericol uneori viaţa sau

determinând dizabilităţi permanente.

Ultima oră a administrării anticoagulantului trebuie să fie cunoscută. Daca intervenţia

chirurgicală, în general, este hemoragică (naşterea, operaţia cezariană), aceasta ar trebui să fie

întârziată cu până la de două ori , uneori chiar de trei ori timpul de înjumătățire a eliminării

anticoagulantului, sau trebuie să ne bazăm pe un test sensibil.

Durata ferestrei terapeutice la lotul studiat a fost diferenţiat în funcție de tipul de

anestezie utilizat. Astfel, la cazurile la care am aplicat anestezia generală cu IOT, durata

medie a timpului scurs de la ultima administrare a anticoagulantului, până la inducția

anestezică a fost de 9 ore. În cazul anesteziei rahidiene, timpul mediu a fost de 11 ore, iar în

cazul nașterii naturale cu anestezie peridurală, timpul mediu al ferestrei terapeutice a fost de

13 ore şi 30 minute.

Grafic 1. Durata ferestrei terapeutice la lotul studiat

Indicația pentru anestezia generală a fost stabilită împreună cu medicul obstetrician și a

cuprins indicații materne și/sau fetale, sau a decurs din contraindicații ale rahianesteziei. Am

evitat anestezia cu protoxid de azot la pacientele cu hiperhomocisteinemie, deoarece se

cunoaște cș N2O inhibă ireversibil metionin sintetaza , încetinind astfel conversia

homocisteinei la metionină, creșterea acută a nivelulului de homocisteină, precum și

reducerea în continuare a nivelului de metionină.

17

18

19

20

21

22

AG+IOT periduralarahianestezie

9

13.5 11

Opr

ire a

ntic

oagu

lant

(ore

)

15

Grafic 2. Fereastra terapeutică la cazurile cu AG+IOT

Dintre cele 12 cazuri care au născut sub anestezie peridurală, la 1 singur caz am avut

un interval de 8 ore şi la 4 cazuri un interval de 10 ore de la ultima doză de anticoagulant. La

restul cazurilor am aplicat cateterul epidural la 12 ore (2 cazuri), la 15 ore (1 caz), la 16 ore (3

cazuri) şi la 17 ore (1 caz) de la ultima doză de anticoagulant, încadrându-ne astfel în

recomandările naţionale şi internationale.

Grafic 3. Fereastra terapeutică la cazurile cu anestezie peridurală

În decizia de a efectua rahianestezie la pacientele care au primit anticoagulante m-am

bazat pe principiul că orice gravidă care este sub anticoagulante prezintă un risc cât de mic de

tulburare a statusului coagulant.

Grafic 4. Fereastra terapeutică la cazurile cu rahianestezie

10

1619

12

46

1315

117

9

37 8

57

14

0

5

10

15

20

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17Opr

ire a

ntic

oagu

lant

(o

re)

Nr. caz AG+IOT

17 1510 10

16 1612

8

16

10 1012

05

101520

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Opr

ire a

ntic

oagu

lant

(o

re)

Nr. caz peridurala

03 2 3

812 11

16

38

1 1 0 1 0 10

6 7 89

10 1112

1314

15 16 17 18 19 20

0

10

20

30

Opr

ire a

ntic

oagu

lant

(o

re)

Nr. caz rahianestezie

Rahianestezie Oprire anticoagulant (ore)

16

Însă s-a constatat ca administrarea de HGMM seara, înainte de intervenția chirurgicală

nu interferă cu procedurile anestezice la nivelul canalului rahidian în ziua intervenției

chirurgicale.

Am întâlnit 8 cazuri la care ultima doză de anticoagulant a fost administrată cu 6-8 ore

înainte de intervenţia chirurgicală, 8 cazuri la care operația cezariană a fost efectuată la 9 ore

de la ultima doză de anticoagulant şi 12 cazuri la care au trecut 10 ore de la ultima doză. La

restul cazurilor perioada de timp în care s-a efectuat rahianestezia, a fost cuprinsă între 11 şi

20 ore (42 cazuri), depaşind astfel recomandarea de a depăşi timpul de înjumătăţire al

anticoagulantului administrat (Clexane) cu dublul/triplul valorii.

Calendarul imprevizibil al naşterii poate modifica, managementul anestezic și luarea

deciziilor pentru gravidele care au primit anticoagulante. În acest sens, am stabilit o serie de

protocoale anestezice de intervenție pentru analgezia din travaliu și alegerea tipului de

anestezie din operaţia cezariană la toate gravidele care au primit tratament anticoagulant. Dar,

nu toate aceste protocoale au putut fi îndeplinite, deoarece a intervenit tocmai acest caracter

imprevizibil al naşterii, astfel că tipul de anestezie nu poate fi decis decât în momentul

declanşării travaliului, în funcție de condiţiile de la acel moment.

CONCLUZII FINALE

1) Stabilirea unui plan anestezic este extrem de important, deoarece utilizarea de

medicamente anticoagulante la pacientele gravide presupune provocări importante pentru

anesteziștii obstetricieni.

2) În cazuistica noastră am întâlnit 2 cazuri (2,04%) care au dezvoltat o tromboză

venoasă profundă în postpartum şi care au avut o mutaţie homozigotă a FVL şi 1 caz (1,02%)

cu o tromboflebită superficială instalată pe parcursul sarcinii la o gravidă cu varice

voluminoase la nivelul membrelor inferioare, care a prezentat o mutaţie heterozigotă a FVL,

ştiind că homozigoţia FVL creşte riscul de TEV de 50 - 100 de ori.

3) Deşi scorul de risc pentru tromboembolism a fost ridicat la cazurile cu mutaţia

genei protrombinei întâlnită la 14,28% din cazuri, nu am întâlnit nici un caz cu

tromboembolism asociat acestei mutaţii. Formele homozigote au prezentat un risc foarte

crescut de trombembolism venos, egal cu 4 sau peste 4, conform scorului de risc calculat.

4) Chiar dacă este descrisă creşterea riscului relativ de TEV în trombofilia cu

mutaţiile FV Leiden + PT G20210A, se pare că totuşi riscul absolut de TEV în timpul sarcinii

în aceste condiții este mic, nu am găsit în contextul mutaţiilor asociate sau a expresiei

singulare, nici un scor de risc crescut pentru TEV şi nici un fenomen de tromboză venoasă.

17

5) La lotul studiat am întâlnit prezenţa polimorfismului heterozigot 4G/5G, în

cadrul mutaţiei genei PAI-1 la 10 gravide (10,20%), nefiind întâlnită nici o formă

homozigotă. La toate cazurile mutaţia a fost de tip compus, fiind asociată cu mutaţii ale genei

MTHFR şi mutaţia genei protrombinei. La cele 10 paciente care au prezentat mutaţia genei

PAI-1 cu polimorfism heterogen, asocierea cu alte mutaţii trombofilice, a fost considerată un

factor de risc crescut pentru fenomene trombotice.

6) Consideram că prezența polimorfismului unei alele, numai prin aceasta în sine,

nu este suficientă pentru apariția trombozei, deoarece tromboza are o etiologie multifactorială,

astfel încât riscul de boală tromboembolică crește proporțional cu numărul de factori de risc,

care trebuie să fie corect depistaţi.

7) Mutaţia genei MTHFR a fost întâlnită la 67 de gravide (68.37%), fiind cea mai

frecventă mutaţie întâlnită. Statusul homozigot pentru mutaţia C667T a fost asociată cu

niveluri crescute de homocisteină la 8 cazuri (8,16%). Se pare ca asocierea cu TEV este

limitată pentru varianta homozigotă C667T.

8) Efectuarea scorului de risc la lotul studiat, a arătat că cele mai multe cazuri,

31,63%, au prezentat un scor de risc egal cu 2, apoi 24,48 % din cazuri au avut un scor de risc

3. Cazurile cu un scor de risc maxim au fost în număr de 20, din care 7 cazuri (7,14%) având

un risc considerat ca foarte ridicat pentru TEV, ca şi cele 13 cazuri (13,26%), care au avut un

scor de risc ≥ 4.

9) Studiind implicarea vârstei la cazurile studiate cu trombofilie ereditară, am

constatat că un procent important, 23,47%, a fost reprezentat de vârsta cuprinsă între 35-39

ani, având un scor de risc ≥ 4sau un scor de risc crescut ceea ce a pus o serie de probleme

anestezice datorate complicaţiilor materno-fetale apărute şi riscului anestezic. Nu a existat o

semnificaţie statistică corelând vârsta cu modalitatea de naştere la gravidele cu trombofilie

ereditară care au beneficiat de una dintre metodele anestezice amintite, vârsta având valori

apropiate la ambele tipuri de naştere.

10) Un alt parametru important în cadrul scorului de risc tromboembolic studiat, a

fost Indicele de Masă Corporală (IMC), care a reprezentat valoarea stabilită în perioada

precoce a sarcinii. 23,47 % din cazuri (23 gravide) s-au prezentat la începutul sarcinii ca fiind

supraponderale, 13,27 % (13 gravide) au prezentat obezitate gradul I, 5 gravide (5,10 %) au

avut obezitate gradul II şi 3 gravide (3,06%) au prezentat obezitate gradul III, încă de la

debutul sarcinii. Obezitatea este un factor de risc moderat pentru TEV, dar important, din

cauza prevalenței ridicate în cadrul populației.

18

11) În cazul corelării valorilor hematocritului pre și postpartum, am găsit o

diferenţă între cele două categorii de paciente, diferenţă care a devenit semnificativă statistic

(p=0,048 < 0,5), putând afirma că, în cazul naşterilor prin cezariană, scăderea hematocritului

este semnificativ mai mare decât în cazul naşterilor pe cale normală.

12) Pentru a compara media valorilor APTT între pacientele care au născut prin

cezariană şi cele care au născut normal, am efectuat testul t al lui Student şi am observat că,

atât înainte, cât şi după naştere, diferenţa a fost semnificativă statistic (p=0,028 > 0,5,

respectiv p=0,024 > 0,5).

13) În ceea ce priveşte Indicele de protrombină (IP), am constatat că mediile

valorilor înregistrate pentru pacientele cărora urmau să li se administreze tipuri diferite de

anestezie diferă în mod semnificativ atât înainte, cât şi după efectuarea anesteziei (p ANOVA

= 0,028 – înainte, p ANOVA = 0,044 – după), deci IP este influenţat de tipul de anestezie şi

modalitatea de naştere.

14) Dacă înainte de operaţie nu am remarcat o semnificaţie statistică statistic (p

ANOVA = 0,158) a diferenţelor dintre valoarea medie a INR-ului între cele 3 categorii de

paciente, grupate în funcţie de tipul anesteziei, după efectuarea anesteziei am constatat

existenţa unor diferenţe semnificative statistic (p ANOVA = 0,020 p< 0,05). În funcţie de tipul

de anestezie folosit, am găsit o diferenţă semnificativă statistic, între anestezia generală şi

anestezia regională.

15) După efectuarea anesteziei generale, valorile homocisteinei au crescut, în timp

ce pentru anestezia peridurală sau rahianestezie au scăzut, mediile valorilor pentru cele 3

grupuri de paciente (tip anestezie) devenind semnificativ diferite (p ANOVA < 0.0001).

16) Din punct de vedere al tipului de anestezie necesară în momentul nașterii prin

operație cezariană s-a constatat influența tehnicii anestezice asupra evoluției statusului

procoagulant. Am constatat că anestezia locoregională (rahianestezia sau anestezia peridurală)

influențează cel mai puțin coagulostatul.

17) Am constatat că deși manevra anestezică s-a practicat într-o fereastră

terapeutică de 6 - 12 ore de la ultima administrare de heparină cu greutate moleculară mică, la

majoritatea cazurilor, nu au apărut incidente sau complicaţii specifice manevrei anestezice,

ceea ce ne conduce la ideea ca o monitorizare dinamică a coagulostatului gravidei în ultimele

4 săptămâni de sarcină poate fi benefică pentru statusul intra și postoperator.

18) Considerăm, în urma studiului efectuat, că la pacientele cu trombofilie

indicația de naștere vaginală cu anestezie peridurală ar putea să scadă riscurile, incidentele și

accidentele tromboembolice intra și postpartum, anestezia generală urmând să fie utilizată

19

doar pentru cazuri de urgență maximă, când nu există suficient timp pentru o tehnică

regională, iar folosirea protoxidului de azot o considerăm ca o contraindicație în tehnica

anesteziei generale la parturienta cu trombofilie.

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ

1. American College of Obstetricians and Gynecologists. Inherited thrombophilias in

pregnancy; practice bulletin No. 124, Obstet Gynecol, 2011;118:730-740

2. Bates SM, Greer IA, Middeldorp S, Veenstra DL, Prabulos AM, Vandvik PO;

American College of Chest Physicians, VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy,

and pregnancy: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed:

American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines.

Chest, 2012;141(2 suppl):e691S–e736S.

3. Bauer M, George III JE, Seif J, Farag E, Recent Advances in Epidural Analgesia,

Anesthesiology Research and Practice, Volume 2012, 1-14; Article ID 309219

4. Gavrilă A, Novac M, Cernea D, Regional anesthesia or general anesthesia in a

pregnant woman affected by obesity and hyperhomocysteinemia. Case report and

review of the literature. Continous Medical Education, Vol. 8, No.30 (4/2012),

pag.181-183.Gineco.ro

5. Gavrilă A, Manolea M., Cernea D.,Hyperhomocysteinemia in pregnancy and type of

anesthesia Current Health Science Journal, 2012, 38, 3 , pp 156-160.

6. Heit JA, Predicting the risk of venous thromboembolism recurrence, Am J Hematol,

2012;87 Suppl 1:S63-7

7. Hui C, Lili M, Libin C, Rui Z, Fang G, Ling G, Jianping Z, Changes in coagulation

and hemodynamics during pregnancy: a prospective longitudinal study of 58 cases,

Arch Gynecol Obstet, 2012 ;285(5):1231-6

8. Kaur L, Puri M, Kaushik S, Sachdeva MP, Trivedi SS, Saraswathy KN, Genetic

thromobophilia in pregnancy: a case-control study among North Indian women, J

Thromb Thrombolysis, 2012 Aug 24.

9. Koenderman JS, Reitsma PH, Inherited Thrombophilia: Past, Present, and Future

Research, Thrombophilia, Andrea Luigi Tranquilli (Ed.), InTech, 2011, 2-22, ISBN:

978-953-307-872-4

10. Kreidy R, Factor V-LeidenMutation: A Common Risk Factor for Venous Thrombosis

among Lebanese Patients, Thrombosis, 2012;2012:380681

20

11. Linkins LA, Dans AL, Moores LK, et al, American College of Chest Physicians.

Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: antithrombotic

therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians

evidence-based clinical practice guidelines. Chest, 2012;141(2):e495S-e530S.

12. Manolea MM, Gavrilă OA, Popescu FC, Novac L, Mateescu GO.The importance of

immunohistochemical evaluation of the vascular changes from the decidua and

placenta in recurrent pregnancy loss. Romanian Journal of Morphology and

Embryology 2012;53(2):363-8.

13. Markoff A, Bogdanova N, Samama MM, Hereditary Thrombophilic Risk Factors for

Recurrent Pregnancy Loss, Hereditary Genetics, 2012; S1:001

14. McLintock C, Brighton T, Chunilal S, Dekker G, McDonnell N, McRae S, Muller P,

Tran H, Walters BN, Young L; Councils of the Society of Obstetric Medicine of

Australia and New Zealand; Australasian Society of Thrombosis and Haemostasis,

Recommendations for the prevention of pregnancy-associated venous

thromboembolism, Aust NZ J Obstet Gynaecol, 2012; 52(1):3-13.

15. Mitic G, Kovac M, Jurisic D, Djordjevic V, Ilic V, Salatic I, Spasic D, Novakov Mikic

A, Clinical characteristics and type of thrombophilia in women with pregnancy-related

venous thromboembolic disease, Gynecol Obstet Invest, 2011;72(2):103-8

16. Schoenbeck D, Nicolle A, Newbegin K, Hanley J, Loughney AD, The Use of a

Scoring System to Guide Thromboprophylaxis in a High-Risk Pregnant Population,

Thrombosis, 2011; 1:1-8

17. Shapiro N, Kominiarek M, Nutescu E, Chevalier A, Hibbard J, Dosing and

Monitoring of Low-molecular-weight Heparin in High-risc Pregnancy,

Pharmacotherapy, 2011; 31(7): 678-685

18. Sørensen B, Ingerslev J, Dynamic APTT parameters: applications in thrombophilia, J

Thromb Haemost, 2012; 10: 244–50

19. Suppa E, Valente A, Catarci S, Zanfini BA, Draisci G, A study of low-dose S-

ketamine infusion as "preventive" pain treatment for cesarean section with spinal

anesthesia: benefits and side effects, Minerva Anestesiol, 2012 ;78(7):774-81

20. Yakub M, Moti N, Parveen S, Chaudhry B, Azam I, Iqbal MP, Polymorphisms in

MTHFR, MS and CBS genes and homocysteine levels in a Pakistani population, PLoS

One, 2012;7(3):e33222