İnvaziv lobuler

karsinom

Dr.Onur ERTUNÇ

Öğrenim Hedefleri

• Memenin histomorfolojisi-anatomisi• Normal meme parankimi• Meme karsinomu epidemiyolojisi ve risk faktörleri

nelerdir ?• Moleküler temelleri nelerdir?• İnvaziv lobuler karsinom tipleri, görüntüleme

metodları ?• Gradelemesi• Ayrıcı tanısı

Meme parankimi normal fazları

• Aktif: gland/stroma oranı %50=50

• Laktasyon:gland (tiroid benzeri) >>>%50/50• Atrofi: stroma <<< %50/50

Tarihçe • Deri bulgusuyla varlığı anlaşılan kokan, ülserleşen ve nekroza

giden içinden kokuşan karanlık sıvının aktığı ölümcül bir hastalık ve ilahi bir ceza (17th) 18. yüzyılda ise neden olarak çok seks yapmanın, cinsel aktivite eksikliği, lenfatik drenajı bozan sıkı kıyafetlerin giyilmesi, anne sütünün pıhtılaşması, meme fiziksel yaralanması vb. nedenlerle oluştuğu ileri sürüldü. 19. yüzyılda da İskoç cerrah John Rodman kanser korkusunun kansere yol açtığını annesi kanser olan olgudaki gibi ailesel bir geçişin öğrenildiğini ileri sürmüştür.

• İlk olarak eski Mısır’da millattan önce 1600’lü yıllarda Edwin Smith Papyrus (eski Mısır’da tedavi rehberi)’da bahsi geçen ve tedavisi aslında olmayan 8 olguda koterizasyonun uygulandığı bir hastalık.

• İlk mastektomide millattan sonra 568’li yıllarda Amida’lı (Diyarbakırlı) doktor ve filozof Aetius tarafından Bizans İmparatoru I. Justinian’in eşi Theodora’ ya yapılmıştır.

Tarihçe

• 17. yüzyılda dolaşım sisteminin ve meme kanserinde lenfatik yayılımın bağlantısının anlaşılması sonucu Fransız cerrah Jean Louis Petit (1674–1750) ve sonra İskoçyalı cerrah Benjamin Bell (1749–1806) tarafından meme kanserinde ilk lenf nodu diseksiyonu yapılmıştır.

• İlk başarılı radikal mastektomiyi, anestezi ve aseptik şartlarda, Amerikalı cerrah William Stewart Halsted tarafından yapılmıştır (1882).

• İlk Meme kanseri evrelemesi de 1920-1930’lu yıllarda yapılıyor.

Meme Kanseri

• Epidemiyoloji:– Meme kanseri dünyada kadınlar arasında en sık görülen ve ölüme neden

olan kanser tipidir. WHO ve IARC’ın (International Agency for Research on Cancer) ortak raporuna göre her yıl dünyada ortalama 1.000.000 kadında meme kanseri gelişmekte ve 370.000 kadın ise bu hastalıktan ölmektedir.

– Avrupa’da her yıl ortalama 340.000 yeni meme kanseri olgusu gözlenmektedir. ABD’de ise yılda ortalama 184.000 yeni meme kanseri gözlenmekte olup, akciğer kanserinden sonra tüm kanser ölümleri arasında %13 ile kadınlarda ikinci ölüm nedeni olarak bildirilmektedir.

– Dünya genelinde, kadınlarda görülen tüm kanserlerin %23’ünü oluşturmakta, gelişmiş zengin toplumlarda bu oran %27.

– Avrupa, Avustralya ve Kuzey Amerika gibi zengin gelişmiş toplumlarda kadınlarda 75 yaş öncesinde invaziv meme neoplazmı gelişme oranı %6’dır.

FIGURE 1. Ten Leading Cancer Types for the Estimated New Cancer Cases and Deaths by Sex, United States, 2012.*Estimates are rounded to the nearest 10 and exclude basal and squamous cell skin cancers and in situ carcinoma except urinary bladder.

Meme Kanseri Risk Faktörleri• Incidence increases with age – Peaks at

75 – 80 yrs. YAŞ

• Only 1 % incidence men.CİNSİYET

• Early menarche, Late menopause increased risk.

MENARŞ VE MENAPOZ YAŞI

• Nulliparous women /Late pregnancy proliferation of cells with pre neoplastic changes.

İLK GEBELİK YAŞI

• Mother,sister increased risk.1. DERECE AKRABALARDA MEME

CA

Meme Kanseri Risk Faktörleri• In previous biopsies => increased risk.

Proliferative breast changes without atypia – smaller risk.

ATİPİK HİPERPLAZİ

• Non-Hispanic white women highest rates of breast cancer.ETNİK KÖKEN

• Increases the risk of breast cancer.POSTMENAPOZAL HRT

• High breast density --d/t less complete involution of lobules at the end of each menstrual cycle increases no. of cells potentially susceptible to neoplastic transformation.

MEME DANSİTESİ

• To chest - d/t cancer therapy, atomic bomb exposure, or nuclear accidents.

RADYASYON MARUZİYETİ

Meme Kanseri Risk Faktörleri• 1% of women with breast cancer second

contralateral breast carcinoma / year. Risk - higher for women with germline mutations in BRCA1 and BRCA2

KARŞI TARAF MEME CA VEYA ENDOMETRİUM CA

• United States and Europe – higher incidence.

COĞRAFYA

• Alcohol consumption higher estrogen levels and lower folate levels.DİET

• Postmenopausal obese women increased synthesis of estrogens in fat depots.OBESİTE

• The longer women breastfeed, the greater the reduction in riskEMZİRME SÜRESİ

• Organochlorine pesticides estrogenic ÇEVRESEL TOKSİNLER

• Increased risk.TÜTÜN VE SİGARA

(RR:1,5–2,5)

(RR: 4–5)(RR: 6,9–12)

(RR: 11)

HORMON MARUZİYETİ

GENETİK FAKTÖR

EN ÖNEMLİ RİSK

FAKTÖRLERİ

•onkogenler (ras, c-myc genleri), tümör supresör genleri (p53, BRCA1, BRCA2, nm23),•büyüme faktörü reseptör genleri (HER2), hücre döngüsünün düzenlenmesinde rol alan genler•(telomeraz) ve apopitoziste rol alan genler (bcl gen ailesi) sayılabilir.22.kr17.kr

17.kr 13.kr

LCIS, ILC, FEA, ADH, DCIS, düşük dereceli IDC’larda aynı moleküler değişiklikler, 1p kromozonunda artış 16q delesyonu izlenir.( lobuler neoplazide özellikle pleomorfik tipte artmış kayıpları söz konusu)

CHD1 ve CHK2 germline mutasyonu familyal lobüler neoplazilere yol açar.

BRCA1, BRCA2, MLH1 ve MSH2 ile ilgili familyal lobüler neoplazilere yol açtığına dair kanıt bulunmamaktadır.

Breast profile:A ductsB lobulesC dilated section of duct to hold milkD nippleE fatF pectoralis major muscleG chest wall/rib cage

Enlargement:A normal lobular cellsB lobular cancer cellsC basement membrane

LCIS ILC

2012

2003

İnvaziv Lobüler Karsinom

• İlk olarak 1941 yılında LCIS ardından ILC 1946 yılında Foote ve Stewart tarafından tanımlanmıştır.

• Epidemiyoloji:– İnvaziv meme karsinomlarının %5-15– Yeni çalışmalarda insidansı: %5 (varyant vakalar

eklendiğinde %10-15 yaklaşmakta)– İnsidansın artmasının nedeni son zamanlarda artmış

hormon replasman tadavisi olabilir.– 2003 verilerine göre 5 yıllık overall survi %85 yaklaşmakta.

İnvaziv Lobüler Karsinom

• Klinik Bulgular: – Bir çok vaka düzensiz sınırlı palpabl kitle şeklinde,– Bulgular değişken olabilir; tümör saptanabilir bir boyutta

olabileceği gibi dens ve yaygın nodüler görünümde olabilir, mamografi ile korele edilmezse tanıda geçikmelere yol açabilir.

– Yaş :duktal ve mikst karsinomlardan daha ileri, (50-59 yaş)– Memenin tüm kadranlarını tutabilir; fakat IDC’a göre daha

sık santral yerleşimlidir.– Daha sık multifokal ve bilateraldir (multisentrisite klasik

tip ILC’da daha sık izlenir).

İnvaziv Lobüler Karsinom

• Görüntüleme:– Mamografi:

• Belirsiz, asimetrik sınırlı dansite şeklinde (%24-63)• Diffüz büyüme patterni nedeniyle İndirekt malignite bulguları:

yapısal distorsiyon (%10-28), kalsifikasyon (genellikle olmamakla birlikte %4-24)

• Multiple nodüller oluşum yapma eğilimi nedeniyle düşük radyoopasite izlenir.

• Sensitivitesi düşük (%41 yalancı negatif)• Retrospektif bir çalışmada ILC vakalarda ≤%29 oranında tespit• Tümör gerçek boyutunu saptamada başarısız ( 29 vakada

literatürde sadece %4 oranında başarı)

İnvaziv Lobüler Karsinom• Görüntüleme:– USG:

• Rutin değerlendirmede mamografiye ek olarak kullanılabilir.• Tümör boyutunu ve multifokaliteyi saptamada mamografiden daha

sensitif ve doğru. ( literatürde mamografik olarak negatif 11 vakanın 9’unun USG ile pozitif)

• Sensitivitesi mamografi ile birlikte %94,7’dir.• %60’a yakın sonografik olarak belirsiz sınırlı, posterior akustik

gölgelenmenin izlendiği hipoekoik kitle şeklinde görülür.• %9-13 oranında iyi sınırlı bir kitle şeklinde,• %15-18 oranında posterior akustik gölgelenmenin olmadığı bir kitle

şeklinde,• Yaklaşık %10 oranında da sonografik olarak kitle izlenemez.• %36 yalancı negatiflik.

İnvaziv Lobüler Karsinom• Görüntüleme :– MRI:

• Tümör boyutu, sınırları ve multifokaliteyi USG ve mamografiden daha iyi belirleyebilme.

• MRI segmental rezeksiyon sonrası rezüdüel tümörü belirlemede daha efektif.

• Literatürde vakaların %95’inde spiküle ve diğer yöntemlerden daha heterojen kontraslanan kitleler şeklinde görülür, bu yüzden küçük odaklar gizli kalabilir.

• MRI görüntülenme patternleriyle histolojik ILCs subtiplerinde bazı eşleşmeler söz konusudur: ayna izdüşümü büyüme patterni, dominant nodül olmaksızın septa formasyonu, akustik gölge ve asimetrik dansite klasik ILC düşündürürken; iyi sınırlı kitle ILC varyantlarını düşündürür.

• Yanlış negatifliği ile ilgili yeterli veri bulunmuyor.

EN SIK RASTLANAN MAMOGRAFİ BULGUSU

SPİKÜLE KİTLE VE YAPISAL DİSTORSİYON

EN SIK USG BULGUSU

GÖLGELENME VE HİPOEKOİK KİTLE

İnvaziv Lobüler Karsinom

• Makroskopi:– Orta-sert, irregüler-belirsiz sınırlı kitle şeklinde görülür.– Tümör boyutu, mikroskopik boyuttan tüm memeyi dolduran

büyüklüğe kadar ulaşabilir. (bazı serilerde ILC tümör boyutu IDC boyutundan büyüktür).

– Bazen tümör boyutunu saptamada inspeksiyon yetersiz olabilir palpasyonla tespit etmek daha doğru olabilir,

– Hatta görünen tümör olmayabilir; meme parankiminde ve yağ dokuda küçük, hafif sert alanlar veya mikroskopik diffüz tutulum izlenebilir.

– Bu nedenlerle intraoperatif değerlendirme tanı ve tümör boyutunu belirlemede geçikmelere yol açabilir.

İnvaziv Lobüler Karsinom

• Histolojik varyantları:– 1)Klasik varyant,– 2)Alveoler varyant,– 3)Solid varyant,– 4)Trabeküler varyant,– 5)Mikst varyant,– 6)Pleomorfik varyant,– 7)Tubulolobüler varyant,

İnvaziv Lobüler Karsinom• Mikroskopi:• Klasik Varyant:– Hiposellüler tümörler, küçük-orta büyüklükte, yuvarlak

diskoheziv, belli belirsiz nükleollü hücrelerden oluşur,– Tümör hücreleri fibrokonnektif doku içine gömülü tek tek

sıra halinde izlenir “indian file pattern”– Tümör hücreleri rezidüel duktal ve lobüler yapılarda

destrüksiyon yapmadan invazyon yapar,– Bazen hafif reaktif değişiklikler gözlenir,– Genellikle desmoplazi ve lenfosit infiltrasyonu eşlik etmez,– İnfiltratif hücreler duktuslar çevresinde konsantrik sıralanma

gösterir “targetoid pattern”

İnvaziv Lobüler Karsinom/Klasik Varyant:

• Lobuler hücrelerde “intrasitoplazmik lümen” (müsin droplet) oluşumu hatta bazen taşlı yüzük görünümünün baskın oluşu izlenir.

• Sitolojik olarak LCIS hücreleri ile aynı özelliklere sahiptir.

• Bu hücrelerin düşük dereceli nükleer atipi ve ince kenarlı, bol sitoplazmalı, yuvarlak veya çentikli oval nükleusları var.

• Mitoz izlenmekle birlikte kolayca bulunamaz!

• Klasik ILC olgularının çoğunda morfoloji genellikle LCIS ile ilişkilidir; fakat Pleomorfik tipte de bu ilişki görülebilir!

İnvaziv Lobüler Karsinom/Klasik Varyant:

• DCIS ve FEA eşlik edebilir; ama özellikle klasik varyantta mutat değildir.

• Olguların çoğunda mikst büyüme patterni izlenmekte olup bu tanı problemlerine yol açar!

• Bu nedenle tümörü oluşturan patternin en az %70’i klasik görünümde olmalıdır.

• Bazı otörler konservativ bir yaklaşım sergileyip klasik varyant ILC nükleer grade 1 olgular olarak klasifiye etmektedir. Bu yaklaşım klinik olarak ve subklasifikasyon açısından kullanışsızdır; çünkü vakaların çoğunun (%75) nükleer grade 2’dir.

İnvaziv Lobüler Karsinom/Diğer Histolojik Varyantları:

• Trabeküler varyantta invaziv tümör hücreleri klasik varyant gibi olup, band tarzında geniş infiltrasyon oluşturur.

• Alveoler varyantta globuler tarzda en az 20 hücreden oluşan aggregatlar ince fibröz bir stromayla ayrılmıştır.

• Solid varyant belkide ayrımı en zor varyant olup, büyük kümeler şeklinde araya az miktarda stromanın girdiği lobüler morfolojide uniform hücrelerden oluşur.

• Tümör hücrelerinde homojenite, diskohesivlik ve intrasitoplazmik lümen oluşumu yardımcı olabilir.

Trabeküler varyant: 2-3 hücre kalınlığında diziler/bandlar

Solid varyant

Pleomorfik varyant

Alveoler varyant

İnvaziv Lobüler Karsinom/Diğer Histolojik Varyantları

• Pleomorfik varyant mitotik olarak aktif, daha yüksek oranda pleomorfizmin görüldüğü, apokrin hücre değişikliğinin, tipik single-file patterni ile targetoid büyüme patternin ve solid büyüme patterninin genellikle izlendiği ILC olup, • Hücreler daha genişsitoplazmalı, histiositoid ve plamositoid görünümdedir.• Pleomorfik tümöre PLCISalanları ve solid ILC alanları eşlik edebilir overlaplar görülebilir.

• Mikst varyantta farklı büyüme patternleri izlenir ve baskın pattern yoktur.

• Tubülolobüler varyantta düşük dereceli tübül benzeri glandlar ile diskohesiv lobule benzeri hücrelerin single-file patterni izlenir. Tubul alanları tipik tübüler karsinomaya göre daha küçük, kapalı ve oval görünümdedir. (E-cadherin /b-catenin membranöz +)

İnvaziv Lobüler Karsinom/Diğer Histolojik Varyantları

• Sınıflamada, literatürde ve raporlamada ,yetersiz data ve klinik deneyim, nedeniyle yer almayan sitolojiye göre tiplendirmeler de yapılmıştır: Taşlı yüzük hücreli, apokrin ve histiyositoid varyantlar.

• Son çalışmalar solid varyant ve özellikle pleomorfik varyantın kötü prognozla ilişkili olduğunu göstermiştir.

A B

A:Miks varyant, artmış pleomorfizm,B:Mikst varyant, intrasitoplamik vakuol ve histiyositoid morfoloji

Type Prevalence Description

Classical 40%

round or ovoid cells with little cytoplasm in a single-file infiltrating pattern, sometimes concentrically giving a targetoid pattern

Alveolar 5% Aggregates of classical-appearing cells

Solid 10%Sheets of classical-appearing cells with little intervening stroma

Tubulolobular 5%Cells form microtubules in >90% of tumor (smaller than in tubular carcinoma)

Pleomorphic Classical-appearing but with pleomorphic cells

Mixed 40% No dominant pattern

İnvaziv Lobüler Karsinom/Histolojik Grade

• Histolojik gradeleme The Nottingham (Elston-Ellis, modifiye Scarff-Bloom-Richardson) modifikasyonuna göre yapılmalıdır.

• ILC karsinomlu vakaların literatürde daha çok Grade 2 tümörler olduğu izlenmiştir.

• Yapılan çalışmalar nükleer gradelemenin tek başına yetersiz olduğu göstermiştir.

• Özellikle gradeleme parametrelerinden en öne çıkanı mitotik indekstir. • Çalışmalar göstermiştir ki raporlamada grade ve ILC varyantı

verilmelidir. Tek başına gradelemede yeterli olmayabilir, çünkü serilerde grade2 pleomorfik ILC vakaları bildirilmiştir.

• Solid ve pleomorfik varyanttlar daha yüksek grade sahipken; tubulo-lobüler, alveoler ve kalsik varyattanlar görece daha düşük gradelidir.

İyi prognoz

Kötü prognoz

Nottingham (Elston-Ellis) /modifiye Scarff-Bloom-Richardsongradelemesi

İnvaziv Lobüler Karsinom/İHK

• LCIS ile aynı immünprofili sergiler:– ER(+)– PR(+)

• %82-94 arası değişir (%70-80 duktal lezyonlarda)

– Her-2(-)• Her-2 %5’i geçmeyen oranda

pozitif izlenebilir (literatürde grade1-2 vakalarda)

• Literatürde grade-3 vakalarda % 50-80 arasında bildirilmiştir.

• Pleomorfik varyantta ER ve PR hormon reseptör ekspresyonu daha düşük ( %75) olup, HER-2 over ∼ekspresyonu vakaların %15 inde izlenmektedir.

• Bazı pür klasik varyant ILC’larda hormon reseptörleride negatif olabilmektedir ve bu durum karışıklığa yol açabilir.

• Klasik LN/LKİS:

• ER: %90 (+)• PR: %90 (+)• c-erbB2 (HER2): (-)• p53: (-)• Ki67: Düşük

- E-kaderin: %80-90 (-)- Beta-katenin: (-)

• Pleomorfik LN/LKİS• ER: (-)• PR: (-)• c-erbB2 (HER2): (+)• p53: (+)• Ki67: Yüksek

- E-kaderin: (-)- Apokrin diferansiasyon

(+) GCDFP-15 (+)

İnvaziv Lobüler Karsinom/İHK

• Pleomorfik ILCmun %15 inde p53 ekspresyonu bildirilmiştir. (p53+)

• Pleomorfik ILC GCDFP-15 (+) (%70)

• Ki-67 proliferasyon indeksi duktal lezyonlarda düşük!– %15-20 klasik ILC– %30 nonklasik ILC

• E-cadherin kaybı izlenir, diğer adhezyon molekülleri (p120catenin*, β-catenin ve α-catenin)

• E-cadherin zayıf ve aberan membranöz ekspresyonu duktal lezyonların eşlik ettiği vakalardaki gibi (%5-15 arası) görülebilir.

İnvaziv Lobüler Karsinom/Ayrıcı Tanı

ILC IDC

ER +++ +++

PR +++ +++

GCDFP-15 -/+ -/+

Her 2/Neu - -/+

E-cadherin - +

Katepsin D + ++

• ILC’un IDC ile ayrımı önemlidir. İkisinde de targetoid pattern ve tubul yapabilir, çevre stromayı infiltre edebilir, benzer histomorfoloji gösterebilr. Ancak artefektüel sorunlar, neoadjuvan kemoterapi değişiklikleri ve fiksasyon sorunları olmadığı müddetçe diskohezivlik ILC gösterir.

• ILC hücreleri pleomorfik varyantı dışında, küçük ve IDC’a göre daha az pleomorfiktir. Bunun yanı sıra intrasitoplazmik vakuol de ILC’un sitolojik özelliğidir.

Normal E-cadherin boyanması

İnvasiv Lobüler Karsinom/Ayrıcı TanıClasic ILC Pleomorfic IDC

ER +++ ++

PR +++ ++

GCDFP-15 -/+ ++

Her 2/Neu - -/+ (%81)

E-cadherin - -

ER

Non klasik ILC’lar içinde ER pozitifliği en yüksek (%100) alveoler tipte görünürken, en düşük (%10) pleomorfik tipte izlenir.

İnvasiv Lobüler Karsinom/Ayrıcı Tanı

• İHKsal olarak E-cadherin, β-catenin ve p120 catenin yardımcıdır; ama dikkatli değerlendirilmelidir. β-catenin fiksasyon problemlerinde endotelyal hücreleri güzel gösterir. p120 catenin kuvvetli sitoplazmik pozitifliği LC tipleri lehinedir.

• E-cadhherin down regülasyonundan TGF-b aktivasyonu sorumludur, E-cadherin azalışıyla negatif feed back ile diğer adhezyon molekülleri artar (özellikle p120 catenin)

• Adhezyon molekülü olan , β-catenin ve α-catenin lobuler lezyonlarda ekspresyonu azalırken, p120 catenin’in lobuler lezyonlarda ekspresyonu artar.

β-catenin

Dual İHK; p120 catenin kırmızı sitoplazmik pozitif, e-cadherin kahverengi negatif

İnvaziv Lobüler Karsinom/Ayrıcı Tanı

• Küçük hücreli, sınırlı pleomorfik ve diskohesiv oluşu nedeniyle lenfositik-lenfohistiositik bir lezyon sanılabilir! Değerlendirmek için;

• Mikroinvazyon (<1mm küçük invaziv alan) değerlendirmek için; • Metastazları değerlendirmek için;• Yardımcı İHK markerlar:

– (-)P53 ve Bazal markerlar(CK14, CK5/6, EGFR)– (-)P63 ve SMA (myoepitelyal marker)– (+)Sitokeratinler(panck, CK8/18 )– (-/+)GCDFP-15,– CD45(LCA), Lizozim, CD68, Alfa1 antitripsin (+) (lenfohistiositik lezyonlarda)

İnvaziv Lobüler Karsinom/Ayrıcı Tanı

• Tubul formasyonu göstermeyen diffüz tutulum yapan nonepiteloid proliferasyonlar da E-cadherin negatif olabilir.

• Epiteloid Myofibroblastom gibi diffüz stromal proliferasyon gösteren, ER ve PR pozitifliğinin izlendiği epiteloid tümörlerden ayırmada çoğunlukla iyi sınırlı rezidüel meme dokusu yapıları LCIS lehinedir; fakat infiltratif alanlar olabilir. Bu alanlar keratinlerle pozitiftir. Miyofibroblastom da vimentin, SMA, desmin ve CD34 ile pozitifliği izlenir.

• Çalışmalarda lobüler neoplazilere FEA (flat epitelyal atipi)’lerin eşlik ettiği ve bunların benzer immün markerları eksperese ettiği izlenmiştir:• ER• Sitokeratinler (19 ve 8/18)• Bcl2 ve cyclin-D1• Azalmış eks: Her-2 ve p53 ve bazal myoepitelyal marker.

• Lobüler karsinom diğer meme karsinomları ile karşılaştırıldığında farklı metastaz patternine sahiptir. Bu karsinomlar akciğer ve plevraya daha az metastaz yapar. Periton, retropaeriton, leptomeninksler (karsinomatöz menenjit), GİS, GÜS daha sık metastaz yapabilirler.

• Aksiller lenf nodu metaztazı sıklığı invaziv karsinoma NST’den daha düşük olabilir.

• Uzun süreli takiplerinde daha sık uzak metastaz yapma eğilimindedirler ve özellikle 10 yıllın üzerindeki survi karşılaştırmalarında daha kötü seyirlidirler.

ÖZET

ÖZET

Kaynakça • Breast Pathology By David J. Dabbs, MD • O’Malley Breast Pathology, 2nd Edition By By Frances P.

O'Malley, MB, FRCPC, FCAP, Sarah E. Pinder, MBChB, FRCPath and Anne Marie Mulligan

• WHO Classification of Tumours of the Breast• Invasive lobular carcinoma: to grade or not to grade; Modern

Pathology (2005) 18 621–628• Invasive lobular breast cancer: subtypes and outcome; Breast

Cancer Res Treat (2012) 133:713–723• Immunohistochemical Visualisation of Cathepsin-D Expression

in Breast Cancer ANTICANCER RESEARCH 27: 2035-2040 (2007)• Histologic grading is an independent prognostic factor in

invasive lobular carcinoma of the breast; Breast Cancer Res Treat (2008) 111:121–127

• Cancer Statistics, 2012; CA CANCER J CLIN 2012;00:000–000• Memenin invazif lobüler karsinomu: mamografi ve sonografi

ile değerlendirme; Diagn Interv Radiol 2011; 17:232–238• http://www.slideshare.net, http://www.dermprep.com• Wikipedia, the free encyclopedia

TEŞEKKÜR EDERİM