L’INTEGRAZIONE ALIMENTARE NEL

VENTUNESIMO SECOLO

LIVIA PISCIOTTA

Università degli Studi di Genova, DI.M.I U.O. Clinica di Medicina Interna 1

Ambulatorio Dislipidemie

DEFINIZIONI (Cesare Sirtori) Presidente SINUT 2009– Docente Farmacologia UN.MI

Integratori alimentari o Nutraceutici: •sono prodotti che contengono composti attivi estratti da alimenti di origine vegetale che svolgono un'azione benefica se assunti in dosi concentrate •posseggono documentati effetti biologici – e metabolici •si assumono per via orale in formulazioni analoghe ai farmaci •apportano pochissime calorie Alimenti Funzionali: • sono alimenti che apportano calorie e contengono elementi utili alla salute dell’uomo.

Slide di Francesca Mirabelli

Nutraceutica :

Termine coniato nel 1989 da Stephen De Felice, biochimico nutrizionista americano:

Studio di componenti alimentari che hanno un ruolo positivo

sulla salute umana

Nutraceutical

Nutrition Pharmaceutical

Eur J Pharmacol. 2011 Sep;668 Suppl 1:S2-9. 2011 Functional foods and dietary supplements: products at the interface between pharma and nutrition. Eussen SR, Verhagen H, Klungel OH, Garssen J, van Loveren H, van Kranen HJ, Rompelberg CJ.

La terapia nutraceutica: roba da stregoni o medicina basata sulle evidenze?

Relatore

Note di presentazione

Impatto delle modifiche degli stili di vita sui livelli lipidici in studi controllati

Nutraceutici che modulano i livelli lipidici

-Fitosteroli

-Riso Rosso (Monacolina K)

-Policosanoli

-Berberina

-Polifenoli del bergamotto

COLESTEROLO TRIGLICERIDI

-Acidi grassi omega 3 - Olio di krill - Niacina - Berberina

Fitosteroli

Gli steroli vegetali sono dei composti

strutturalmente molto simili al

colesterolo, che a livello intestinale, vengono assorbiti

dalla stessa proteina trasportatrice

Niemann-Pick-C1-Like1 (NPC1L1).

PS C C

PS

PS C C

PS Endosomal

sorting compartment

C C C PS

CE TG CE

MTP ER

SR-B1

HDL LYMPH BLOOD

ENTEROCYTE

ApoA1

PS

PS

PS

C C

C

CE

CE GOLGI

PS C

CE TG Sar-1

ARF-1

De novo Cholesterol

synthesis

micelles

ABCG8 ABCG5

TG

B48

CE TG

ABCA1

Sorting compartment

B48

B48

NPC1L1

Mannarino E et al. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2009 Feb;19(2):84-90.

0

-5,9

-2,4

-12

-9,6

-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0LDL-C B LDL-C 3 LDL-C 6 LDL-C 9 LDL-C 12

Diminuzionepercentuale media

LDL-C di 30 pazienti ipercolesterolemici in terapia per 12 settimane con 1.6 g di steroli vegetali in bustina

Assorbimento intestinale del colesterolo

da 15% a 85% negli individui sani

L’assorbimento intestinale del colesterolo è un fattore ereditario nell’uomo

NPC1L1 gene (7p13)

g.1679 C>G (L272L)

g.25286 A>C

g.27621 T>C

3’ 5’

Ex 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

g. -133 A>G

g. -18 C>A

Riduzione del colesterolo dopo 3 e 6 settimane di trattamento con steroli vegetali in bustina in relazione al Polimorfismo NPC1L1 c.816C>G (L272L) che si associa ad aumentato assorbimento

P<0,05 P<0,05

Il riso rosso fermentato è prodotto dalla fermentazione del riso rosso per opera del Monascus purpureus, micete che produce diverse sostanze tra cui sostanze batteriostatiche, steroli, acidi grassi mono- e poli-insaturi e triterpenoidi, quali mevilonina e monacoline (principalmente monacolina k). Le monacoline competono strutturalmente a livello dell’HMG-

CoA Reduttasi con l’HMG-CoA, inibendo la sintesi epatica del colesterolo. inizialmente il miglior efficacy/safety ratio è stato osservato per

dosaggi di 3 mg monacolina/die.

Riso tailandese

Monascus purpureus

Riso thai infettato da M. purpureus

Farina di riso rosso

0

50

100

150

200

250

300

CT LDL-C Apo B

V1:dieta V2:dieta+MONACOLINA K 3 mg V3:dieta

Liv

elli

plas

mat

ici (

mg/

dl)

Integratore a base di Monascus purpureus, gamma-orizanolo, fitosteroli, cromo,

policosanoli

Pisciotta L. 2004

*

*

*

30 pazienti a basso rischio CV con ipercolesterolemia border line

Nutraceutico a base di Monascus purpureus selezionato

esplicitamente sulla base del basso tenore di MONACOLINA K (2.16 mg/die) e

sull’elevata concentrazione di flavonoidi in pazienti con sindrome metabolica

• Ipertensione > 130/85 mmHg

• Circonferenza addominale > 102 cm (M), > 88 (F)

• HDLc < 40 (M), < 50 mg/dl (F)

• TG>150 mg/dl

• Glicemia ≥ 110 mg/dl

40 pazienti di età superiore a 18 anni, affetti da sindrome Metabolica secondo i criteri ATP III, in terapia con dieta ipolipidica secondo NCEP I da

almeno un mese

Maschi (21) Femmine (19) Età (anni) 57.4±11.2 55.5±8.4

BMI (kg/m2) 30.3±4.0 30.3±4.3 CRF vita (cm) 108.8±10.3 96.6±8.1 PxS (mmHg) 137.9±10.6 142.3±14.0 PxD (mmHg) 86.6±4.4 87.2±5.3 CT (mg/dl) 256.3±29.1 261±40

LDL-C (mg/dl) 160.1±35.4 173±39.7 HDL-C (mg/dl) 42.7±7.6 49.5±6.8

TG (mg/dl) 267±85 190±65 G (mg/dl) 93±14 92±13 U (mg/dl) 6.2±1.2 5.6±1.3

HsPCR (g/L) 2.8±1.1 2.7±1.1

PLACEBO MONASCUS PURPUREUS

CRF vita (cm) 105.3±10.7 99.6±8.3 NS PxS (mmHg) 138.1±10.5 136.6±9.6 NS PxD (mmHg) 86.8±4.0 84.1±5.5 NS CT (mg/dl) 257±30 225±33 <0.002

LDL-C (mg/dl) 165±30 141±35 <0.05 HDL-C (mg/dl) 46±7 49 ±9 NS

TG (mg/dl) 227±72 180±73 <0.05 G (mg/dl) 90±8 85±10 NS U (mg/dl) 5.8±0.7 5.6±1.1 NS

Regolamento (UE) n. 432/2012 • La monacolina K del riso rosso contribuisce al

mantenimento di livelli normali di colesterolo nel sangue

• Questa indicazione può essere impiegata solo per un alimento che fornisce un apporto giornaliero di 10 mg di monacolina K del riso rosso. L’indicazione va accompagnata dall’informazione al consumatore che l’effetto benefico si ottiene con l’assunzione giornaliera di 10 mg di monacolina K da preparazioni di riso rosso fermentato

Basale In terapia P Diff. %

Colesterolo totale

283.1±36.0 223.0±24.7 0.005 -20 %

LDL-C 195.5±24.7 141.9±20.3 0.005 - 27 %

HDL-C 56.5±15.8 56.9±13.6 NS NS

Trigliceridi 146.2±20.3 121.3±29.0 NS NS

PROFILO LIPIDICO prima e dopo 8 settimane di

trattamento con 10 mg di MONACOLINA K in 30 pazienti

con ipercolesterolemia poligenica a basso rischio cardiovascolare globale in

prevenzione primaria

Red Yeast Rice, hsCRP and

MMPs

Cicero et al. 2013; Nutr Res

Adult patients Elderly patients

China Coronary

Secondary Prevention

Study

4780 patients in secondary

prevention 1,445 aged 65 to 75

7 years follow-up

Ye et al. J Am Geriatr Soc 2007;55:1015–1022.

Tolerability and safety

Tested on:

-CKD patients (Clin Exp Nephrol 2008;12(3):189-94)

-HIV+ patients in HAART (Nutrition 2002;18(2):201-204)

-CAD patients (Am J Cardiol 2008;101(12):1689-93)

-Elderly patients (J Am Geriatr Soc 2007;55:1015–1022)

-Previously statin-intollerant patients (Ann Intern Med

2009;150(12):830-9)

Cicero et al. Exp Opin Drug Safety 2012; 11(5):753-66

Metabolismo delle statine

Lovastatina

Simvastatina

Atorvastatina

Fluvastatina

Rosuvastatina

Pravastatina

CYP3A4

CYP3A5

CYP2C19

CYP2C9

No metabolismo significativo

metaboliti

Monakolina k

Farmaco metabolizzato

LOVASTATINA

ATORVASTATINA SINVASTATINA

MONACOLINA K

Inibitori enzimatici KETONAZOLO ITRACONAZOLO

ERITROMICINA, CLARITROMICINA TELITROMICINA

INIBITORI HIV PROTEASI CICLOSPORINA TACROLIMUS

NEFAZODONE RIFAMPICINA

FENITOINA SUCCO DI POMPELMO

POTENZIALITA’ DELLA NUTRACEUTICA

Il paziente a basso rischio cardiovascolare

Trattare Non trattare

POTENZIALITA’ DELLA NUTRACEUTICA

ampliamo la nostra veduta……

Il paziente dislipidemico

“complicato” da trattare

1) Il paziente intollerante alle statine o che rifiuta il trattamento con statine

2) Il paziente con Ipercolesterolemia Familiare eterozigote (FH) che non raggiunge il target raccomandato con la terapia convenzionale al dosaggio massimo tollerato

Pisciotta L. et al. LIPIDS IN HEALTH AND DISEASE, 2012

Obiettivi

Valutare l’effetto ipocolesterolemizzante di BBR/RR/P ed ezetimibe, in monoterapia e associati, in pazienti con ipercolesterolemia poligenica primitiva intolleranti alle statine o che rifiutano il trattamento farmacologico. Valutare l’effetto additivo di BBR/RR/P in pazienti con ipercolesterolemia eterozigote familiare in trattamento con statine o con l’associazione statina/ezetimibe.

BBR/P/RR

L Pisciotta et al Lipids in Health and Disease 2012; 11; 123

-35

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

Col TOTALE Col LDL

Varia

zione

% d

ella

cole

ster

olem

ia

Ezetimibe ArmoLIPID PLUS

-19% -24%

-25%

-32% p < 0,001

p < 0,001

RR/BBR/P

76 pz 152 pz

RISULTATI: PAZIENTI CON IPERCOLESTEROLEMIA POLIGENICA

L Pisciotta et al Lipids in Health and Disease 2012; 11; 123

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Cole

ster

olem

ia (m

mol

/L)

-18% -28%

-24% -37%

p < 0,001 p < 0,001

BBR/RR/P+ Ezetimibe

Basale Basale 6 mesi + 3 mesi 6 mesi + 3 mesi

BBR/P/RR + Ezetimibe

Colesterolo Totale Colesterolo LDL

Variazione del colesterolo totale e LDL con l’ associazione Eze+BBR/RR/P in 30 pazienti low-responders alla monoterapia

L Pisciotta et al Lipids in Health and Disease 2012; 11; 123

0

2

4

6

8

10

12

Cole

ster

olem

ia (m

mol

/L)

-36% -44% -43%

-53%

Basale Basale 12 mesi + 3 mesi 12 mesi + 3 mesi

Colesterolo TOTALE

STATINA o STAT/EZE

+BBR/RR/P

+BBR/RR/P

Colesterolo LDL

STATINA o STAT/EZE

p < 0,001 p < 0,001

Variazione del colesterolo totale e LDL con l’associazione Eze+BBR/RR/P rispetto alla terapia corrente in 30 pazienti FH geneticamente caratterizzati

LIMITI DELLA NUTRACEUTICA COSTO A CARICO DEL PAZIENTE

QUALITA’ PREPARATI FITOTERAPICI I preparati a base di erbe officinali, per la loro stessa natura,

presentano una serie di problematiche più complesse rispetto ai prodotti preparati per sintesi.

In particolare:

VARIABILITA’ di COMPOSIZIONE VARIABILITA’ di QUANTITA’ EFFETTIVA

PROBLEMATICHE dei PROCESSI di ESTRAZIONE PRESENZA di CONTAMINANTI e/o ADULTERANTI

Slide di Francesca Mirabelli

EFSA (Autorità Europea per la Sicurezza Alimentare): dal 2003 ha sostituito il Comitato Scientifico per l’Alimentazione Umana (SCF) della Commissione Europea nella competenza di fornire pareri in merito alla sicurezza dei Novel Foods.

Accerta solo la sicurezza dei prodotti

e non i loro effetti fisiologici o salutistici.

Propone di avviare un approccio normativo inteso ad assicurare l’esistenza e l’armonizzazione delle indicazioni nutrizionali e di salute relative ai «Novel Foods» con una modalità NON facoltativa, ma OBBLIGATORIA.

Nutraceuticals not regulated by FDA

Slide di Francesca Mirabelli

NECESSARIO IN FUTURO

•un’adeguata regolamentazione generale che comprenda tutti gli

aspetti del trattamento con queste sostanze

•le sperimentazioni cliniche

•la standardizzazione dei processi produttivi nella composizione

dei differenti preparati

Slide di Francesca Mirabelli