linfomas no hodgkin t : alternativas de tratamientoneoplasias de células t/nk maduras....

Linfomas no Hodgkin T : Alternativas de tratamiento

Servicio de Hematología, Hospital Universitario Salamanca

Dra D Caballero ,Reñaca 23 de octubre 2009


Introducción• Es un grupo heterogéneo de linfomas con características

biológicas y clínicas diferentes.

Suponen el 10 % de los LNH en adultos.Heterogeneidad incluyo dentro del mismo tipo histológico ( Linfoma T periférico NOS)

• No tratamiento estándar para los Linfomas T periféricos.Los regímenes quimioterápicos convencionales ( tipo CHOP ) para los linfomas agresivos B son menos activos en los linfomas T agresivos (Controversia en cuanto al papel de la adriamicina en linfomas T)

Neoplasias de células T/NK Maduras. Clasificación de la OMS

Formas Leucémicas L. Prolinfocítica- T, LLGC- T, L Agresiva de Célula NK , S. Sézary, L/L T del Adulto (HTLV1 +) L. Hepatoesplénico Gamma/delta.

Formas Primariamente ExtranodalesMicosis Fungoide/SS, Enf Linfoproliferativas Cutáneas Primarias T CD30+ (Variante Papulosis, Variante LACG Cutáneo Primario),L. Extranodal T/NK tipo Nasal ( local, diseminado) L tipo Enteropático,L.Tipo Paniculítis subcutánea.

Formas Predominantemente GanglionaresLinfoma T Periférico- No Caracterizado de otro modo-, Linfoma T Angioinmunoblástico, Linfoma Anaplásico de Célula Grande (ALK+/-), tipo Sistémico Primario, Neoplasia Linfoide T Inclasificable

Linfomas T maduros. Clasificación de la OMS.*

• Linfoma T periférico -NOS- 35 %• Linfoma de célula grande Anaplásico (ALK+/-) 28 %• Linfoma T Angioinmunoblástico 13 %• Leucemia/linfoma T 7,2%• Linfoma Extranodal T/NK nasal 6,4%• Leucemia Células Granulares 3,2%• Linfoma T hepato-esplénico 3,2 %• Linfoma T tipo Enteropático 1,6%• Linfoma T paniculítico 1,6%• Leucemia de células NK agresivas 0,8%• Linfoma de células NK blásticas 0,8%

* Registro Español de Linfomas, 2005

J Clin Oncol 2009

1314 p

Linfomas T Maduros

• Factores pronósticos• Tratamiento estándar.Trasplante autólogo• Trasplante alogénico• Nuevos fármacos

LNH- B vs T: Supervivencia Global

Gisselbrecht y col. Blood,1998

Supervivencia Global: LNH-B de célula grande vs LNH-T: LCG Anaplásico y no anaplásico

* International T-cell Non-Hodgkin´s Lymphoma SBlood 1997

Gisselbrecht y col. Blood,1998

http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/vol92/issue1/images/large/blod41319002x.jpeg

Linfomas T maduros.Supervivencia

• Cutaneous ALCL 90%• ALCL, ALK+ 71%• Panniculitis-like 64%

• ALCL, ALK– 49%• Nasal NK/T 41% • PTCL-US 32% • Angioimmunoblastic 32%

• Enteropathy-type 20% • ATLL 14% • Extranasal NK/T 9% • Hepatosplenic 7%

S. Global 5 años

Weisenburger DD, Haematologica Reports 2006

J Clin Oncol 2009

• 181p (13,6% de todos los LNHTP)

Savage KJ Blood 2009

Comparación entre el LNHTALK- y el LNHTP NE

LNHT ALK+ cutáneo (1,7 % de los 1314 p con LNH T )

Linfomas T Maduros. Índices pronósticos

Factores pronósticos: IPIÍndice pronóstico internacional (IPI)(Ansell, 1997; Ascani, 1997; ILSP, 1997; Melnyk, 1997; López-Guillermo, 1998; Gisselbrecht, 1998; Kim, 2002; Rüdiguer, 2002; Gallamini, 2004, Savage,2009)

Savage, 2009Gisselbrecht, 1998

Índice Pronóstico Linfomas T (PIT) Maduros

1318IV-3 y4MO+

1833III-2LDH elevada

3953II-1PS>1

5562I-0Edad>59

SG(% 10 años)

SG (% 5 años)

Grupo-ScoreVariables

Gallamini et al. Blood 2004; 103: 2474-9

Índice pronóstico pretrasplanteGELTAMO (IPG)

Seguimiento postrasplante (meses)

200180160140120100806040200

Supe

rviv

enci

a gl

obal

(%)

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

IPG=0; SG 5 años: 60% (n=46)

IPG=1; SG 5 años: 28%(n=34)

IPG=2; SG 5 años: 0% (n=8)

Factores IPG:• a-IPI >1• B2M alta

P < 0.0001

Grupo de rescate

SG 5 años SLP 5 años

Score 0(52%)

60% 43%

Score 1(39%)

28% 22%

Score 2(9%)

0% 0%

Rodriguez J Lugano 2005

Influencia de la histología y del IPIenla SG

International T cell lymphoma project .J clin Oncol 2008

Linfoma TAngioinmunoblástico.Influencia del IPI y

del PIT (n=157)

IPI PIT

Mourad Blood 2009

Linfoma NK nasal y extranasal

Factores desfavorables:• No Antraciclinas y RT en

nasal localizda• Ki 67 >50%, cel

transformadas > 40%• PCR alta, anemia o

trombopenia

Int L P, 136 p (68% nasal,

36% extranasal y 8% No ClasifWing-yan Au, Blood 2009

• 181p (13,6% de todos los LNHTP)

Savage KJ Blood 2009

IPI en ALK +/-181 p (13,8%)

Comentarios

Factores Pronósticos en Linfomas T Maduros

Subtipo histológico

Índice Pronóstico Internacional (IPI)Edad >60, , Estadio III-IV, ECOG >2 , LDH, A. extraganglionares >2

Índice Pronóstico Linfomas T (PIT)Edad >60, ECOG>2, LDH, MO +

Índice Pronóstico GELTAMO (IPG)IPI-a >1, β2-microglobulina

Otros Factores: Enfermedad voluminosa, EBER-ISH , Fase de Síntesis,% células grandes transformadas,


Tratamiento Estándar:Quimioterapia convencional, Trasplante Autólogo.

Nuevas Alternativas terapéuticas:Analogos Purinas

Anticuerpos Monoclonales

Terapia celular (Alo trasplante)

Inhibidores de Proteasomas.

Inmunotoxinas

Inhib. de Histonas deacetilasas.

Agentes Pro-apoptóticos

Drogas Immunomoduladoras

Inhibidores de mTOR

J Clin Oncol 2008

T. Autólogo en LNH T periférico.ASH 2008ComentarioMed Seg SLP/SGNº Abtr Tratamiento Nº Pts

401D‘AmoreNordic Group1ªlínea, Prosp.

CHOP 14 x6 +TASPE

99 (NO ALK+ )58(75%) TASPE

27 meses 30/39(79%) en RC al menos 1 año

Poco seguimiento75% llegan al TASPE pero probablemente 25% recaeran

578(co)SieniawskiRetrosp.LNHT asociado a enteropatía

CHOP x1+3IVE/MTX+TASPE vsCHOP-like

18

36

5,3 años

10 años

56%vs 20%/67% vs 22%

Mejoría frente a controles históricos

774(co)NickelsenEBMT, Retrosp.

TASPE 42435% en RC1

36 meses 49% (3años)/62%(3años)

Mejor si :RC1, Quimiosensible, Edad <=60 años ECOG <1

3060NademaneeCity of Hope Retrosp.

TASPE 5712 en RC1

22meses RC1:83%>RC1:35% /45%

Mejor RC1

Linfomas T Maduros : TAPH en 1ª Línea

Reimer P. Haematologica Reports,2006

AUTOLOGOUS TEM CELL TANSPLANT IN PTCL

Author Nº CR at Trasp. NRM Mfu PFS OS

Rodriguez 29 38 13.7 43 32(3y) 39

Blystad 40 27 CCR1 7.5 25 48(3y) 5842>CR2

Rodriguez 115 32CR1 8 37 49(5y) 5624>CR2

Song 36 42 17 42 37(3y) 48

Reimer 30 Up-front 3.3 15 na 80(1y)

Rodriguez 74 Up-front 4 67 63(5y) 68

Corradini 62 Up-front 56 4.8 76 30(12y) 34

Mercadar 41 41 % were traspl. 7.5 38 30 3951% in CR

Rodriguez 26 73% were traspl. 3 35 42 6984% in CR

TASPE en LNHT

Estudio retrospectivoExperiencia de GELTAMO

Linfomas T Maduros: TAPH en 1ª Línea

J Rodríguez et al,Lugano, 2005

Características clínicas de 74 pacientes trasplantados en 1ª CR

14%PIT >2

58%TS >265%IPI-a >134%B2m elevada (56 pacientes)52%LDH elevada37%Masa Bulky22%MO +30%>1 áreas extraganglionares53%Síntomas B88%AA III/IV42%ECOG >192%EDAD <60 años

J Rodríguez et al, Hematologica 2003,Lugano, 2005

Supervivencia tras TAPHGrupo Linfomas T Maduros en 1ª RC


3002001000

Supe

rviv

enci

a gl

obal

(%)

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

SG 5 años: 68%


3002001000

Supe

rviv

enci

a lib

re d

e pr

ogre

sión

(%)

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

SLP 5 años: 63%


Supervivencia en función de PIT

Months from transplantation

250200150100500

Ove

rall

surv

ival

(%)

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

Índice Pronóstico para Linfomas T (PIT)(Gallamini et al, Blood, 2004):

• Edad > 59 años• ECOG > 1• LDH alta• MO afectada

OS at 5 years: 74% vs 31%

PIT score 0-2

PIT score 3-4p=0.01

Variables para SG HR p

PIT score > 2 3.12 (1.21-8.08) 0.019

Months from transplantation

250200150100500

Prog

ress

ion-

free

surv

ival

(%)

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

PFS at 5 years: 69% vs 27%

PIT score 3-4

PIT score 0-2

p=0.02

Variables para SLP HR p

PIT score > 2 2.65 (1.11-6.3) 0.028


Autotransplantation – 1ª Line Treatment Prospective Phase II Trials

Corradini(Leukemia 2006)

Mercadal(Ann Oncol 2008)

D`Amore (ASH 2006)

Rodriguez(Eur J Hematol 07)

41 (no ALK+ ALCL)

121 (no ALK+ ALCL)

6xCHOEP-14 BEAM

73

50 /35

67 (3y)

n.d.

med. 24mo

3xmaxiCHOP + 3xESHAP altern.

26(no ALK+ALCL)

MegaCHOP/IFE-BEAM

77

61 /16

75 (3y)

53 /63

40

49 /10

39 (4y)

30 (4y)

3,9 yrs (survivors) 24m after Tx

62(incl.19 ALK+ ALCL)

1) 2xAPO>2xDHAPHD Mito./Mel

2) MACOP-B>HD AraC/Mito BEAM

74

56 /16

34 (12y)

30% (12y) 18%*

76mo

Reimer(JCO 2008)

N: 83 (no ALK+ ALCL)

ASCT (%) 66

CR/PR(%) preTx 39 / 40

OS (%) 48 (3y)

EFS / FFS/PFS 56/36

Regimen *4-6xCHOP-21 + DexaBEAM

HD Cy + TBI

Follow-up 33 mo

* TRM: 3-4,8%

Megachop+/- IFE en pacientes con LNH-T (n=26)

J Rodríguez et al Eur J Hemat 2007

Trasplante como terapia de 1ª línea.Estudio prospectivo

Reimer J CO 2008

Linfomas T Maduros: TAPH en 1ª Línea

Comentarios• La consolidación con trasplante en 1ª línea es eficaz con toxicidad aceptable.

• Entre un 30 - 60% de los pacientes con LTP agresivos progresan de su enfermedad antes de llegar al trasplante cuando son tratados con regímenes quimioterápicosconvencionales.Si llegan al trasplante, 60-70% permanecen libres de enfermedad

• Utilidad superior al tratamiento convencional ?.SI: Vose et al ( International PTCL Projet), Blood, ASH,2005NO: Escalón et al. (MDACC), Cancer, 2005.

Conclusión: Necesidad de estudios randomizados multicéntricos ???

Linfomas T Maduros: TAPH como Tratamiento de Rescate

45 (5a)39 (5a)78GELTAMO-2003

NR48 (3a)26Jagasia et alVanderbilt-2002

48 (4a)37 (3a)36Song et alToronto-2002

34 (4a)22 (4a)21Kewaralmini et alMSKCC-2002

58 (4a)48 (4a)40Blystad et alNorway-2001

36 (3a)28 (3a)36Rodríguez et alMDACC-2001

SG (%)SLP (%)Nº pacientesAutor-año

Estudio retrospectivoExperiencia de GELTAMO

Linfomas T Maduros: TAPH como terapia de rescate

J Rodríguez et al,Hematologica 2005

Linfomas T Maduros sin RC tras 1ª línea de Tratamiento. Rescate con TAPH.Experiencia GELTAMO

Months from transplant

120100806040200

% p

rogr

essi

on-f

ree

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

Months from transplant

120100806040200

% su

rviv

ing

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

J Rodríguez et al, Haematologica,2003

Linfomas T Maduros sin RC tras 1ª línea de Tratamiento. Rescate con TAPH. Experiencia GELTAMO

• Pacientes: 123 enfermos en recaída o refractarios al tratamiento referidos a la base de datos del GELTAMO.

• Se excluyeron pacientes con linfoma T cutáneo, linfoblástico y NK-T like.

J Rodríguez et al Lugano 2005

Linfomas T Maduros sin RC tras 1ª línea de Tratamiento. Rescate con TAPH. Experiencia GELTAMO

J Rodríguez et al, Lugano, 2005


200180160140120100806040200

Supe

rviv

enci

a gl

obal

(%)

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

SG a 5 años: 46%

N=123


160140120100806040200

SLP

(%)

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

SLP a 5 años: 33%

N=123

Resultados similares a TAPH en LNH-B agresivos

Análisis Multivariable

P=0.008P<0.0001B2M alta

P=NSP<0.0001> 1 área extranodal

P=0.03P=0.003IPI-a > 1

SLPSGVariable


Índice pronóstico GELTAMO (IPG)


200180160140120100806040200

Supe

rviv

enci

a gl

obal

(%)

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

IPG=0; SG 5 años: 60% (n=46)

IPG=1; SG 5 años: 28%(n=34)

IPG=2; SG 5 años: 0% (n=8)

Factores IPG:• a-IPI >1• B2M alta

P < 0.0001

Grupo de rescate

SG 5 años SLP 5 años

Score 0(52%)

60% 43%

Score 1(39%)

28% 22%

Score 2(9%)

0% 0%


Linfomas T Maduros sin RC tras 1ª línea de Tratamiento. Rescate con TASP. Experiencia

GELTAMO

Conclusiones• El TAPH como terapia de rescate : Eficacia similar en

LNH-B agresivos y Linfomas T periféricos

• Un IPI ajustado >1 y una B2m elevada al trasplante identifica un grupo de pacientes que no se beneficia del trasplante en terapia de rescate.


Trasplante autólogo en Linfoma T Angioinmunoblástico.EBMT (n=146)

Kyriakou ,J Clin Oncol 2008

Trasplante autólogo en LNH-NK (n=18)

Au W, Ann Oncol 2003

Comentarios al trasplante autólogo

• Puede ser útil• Mejor en primera línea • Mejor si no factores pronósticos desfavorables• Mejor en RC

Nuevas drogas para los LNH-T Maduros.

Tipo Drogas Representativas

• Análogos de los Nucleótidos Deoxicoformicina, 2-CDA, Fludarabina, Gemcitabina,

Nelarabina (Ara-G).

• Anticuerpos Monoclonales Alemtuzumab, Anti-CD30

• Immunotoxinas Denileukin diftitox (OntakR) (Interleucina-2 +Toxina diftérica)

• Inhibidores de Proteasomas Bortezomib

• Inhib. de Histonas deacetilasas Depsipeptide ( romidepsin), SAHA.

• Analogos MTX Pralatrexate

• Terapia celular: Trasplante alógenico no mieloablativo.

• Agentes Pro-apoptóticos Oblimersen, GX15070, AT-101, APO2L/TRAIL,

BT-737, anti-TRAIL.

• Drogas Immunomoduladoras Thalidomide, lenalidomide

• Inhibidores de mTOR Temsirolimus (Análogo de rapamicina)

ANÁLOGOS DE LAS PURINAS

• Pentostatina: respuestas entre 32-71% según las series. Mediana de duración de la respuesta inferior a 6 m (Cummings et al, Greiner et al, Iannitto et al, Kurzrock et al)

• Fludarabina• 2-Clorodeoxiadenosina• GEMCITABINA ( Zinzani et al)

• NELARABINA ( Ara-G)

Gemcitabina en Linfomas T refractarios/recaída

Serie Régimen Pacientes Respuesta(n) RC (%) RP (%)

Zinzani et al Gemcitabina L. cutáneos 11 59J Clin Oncol, 2000 n: 44

Sallah et al Gemcitabina L.T. Periféricos 20 40Br J Haematol, 2001 n: 10

Arkenau et al Gemcitabina + L.T. Periféricos 19 50Haematologica, 2007 Cisplatino + MP n: 16


Tratamiento Estándar:Quimioterapia convencional, Trasplante Autólogo.

Nuevas Alternativas terapéuticas:Analogos Purinas

Anticuerpos Monoclonales

Terapia celular(Alo trasplante)

Inhibidores de Proteasomas.

Inmunotoxinas

Inhib. de Histonas deacetilasas.

Agentes Pro-apoptóticos

Drogas Immunomoduladoras

Inhibidores de mTOR

Trasplante alogénico en Linfomas T Periféricos

• 17 pts. Mediana de edad=41a. Seguimiento =28m• 8 pts habían recibido un TAPH• Al trasplante 12 en PR, 2 en CR.• SG a 3a=81% , SLP=64%• 2 muertes de progresión y 1 de EICH

Corradini et al., JCO 2004

T alogénico en LNHTAI• 45 p• 48 a (23-68)• 25 mieloablativo y 20 NM• NRM 25 % al año

Kyriakou ,J Clin Oncol 2009

TRASPLANTE ALOGÉNICO EN LNH NK (n=11)

Mourashige ,BJH 2006

T .alogénico en LNH T (n=77)

Le Gouiil J Clin Oncol,2008

TRASPLANTE ALOGÉNICO CON AIR EN LNH T periférico (n=19)

Edad :47(26-58) Sexo V/M(26/11)

+>2 lineas 59%

+Auto previo 46%

+Enf activa quimiosensible 43%

+ENF quimiorrefractaria 18%

NM allogeneic transplant in PTCL (n=19) Patient characteristics

NM allogeneic transplant in PTCL.MFU 43 m (29-53m)

Overall Survival.Influence of response Non relapse Mortality

FUTURO

• Fármacos y Regímenes eficaces en linfomas T.• Sinergismo de Agentes terapéuticos .• Ac. monoclonales• Nuevas dianas terapéuticas

Comentarios finales

• Los LNH T son un grupo muy heterogéneo de enfermedades

• El TASPE debe considerarse como una opción en primera respuesta completa

• El T .alogénico debe considerarse en pacientes que recaen tras TASPE o que no alcanzan RC

• Son necesarios nuevos fármacos para mejorar la terapia de inducción

SI ALK POSITIVO: CHOP 14 X 6, si no RC: terapia de rescate con ESHAP, y si no RC: GEMCITAB‐oxiplatino + dexametasona días 1 y 2 de la QT.

LINFOMA NO HODKIN T PERIFERICO

SI ALK NEGATIVO: MEGACHOP X 3, Seguido de reevaluación con galio o PET:1.Si galio o PET negativa: TASPE tras 4to ciclo.2.Si galio o PET positiva: ESHAP X 2 y TASPE (si ya es negativa). 3.Si no RC tras MEGACHOP o tras CHOP 14 seguido de terapia de rescate: trasplante alogenico con acondicionamiento no mieloablativo si donante.

linfomas no hodgkin t : alternativas de tratamientoneoplasias de células t/nk maduras....

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