Linda S. Birnbaum, PhD, DABTResearch Triangle Park, NC

USA

Tel-Aviv – June23, 2005

השפעה של מזהמיםסביבתיים על בריאות האדם

ידוע לכולם שמספר חומריםמזיקים לנו

עישון סיגריותשתית אלכוהולעופרתבמצבי חסר ומצבי עודף(אוזון(

ומה עם כימיקלים נוספים הנמצאים?בסביבתנו

בסביבתנו הנמצאים נוספים חומרים עם ?ומה

UVradiation

PM

mercuryindoorair

pesticides& toxics

biologicals

lead

ozone

asbestos

?

? ?

? ?

??

?

?

?האם אנו צריכים להיות מודאגיםאיך אנו מזהים נזקים אפשריים לבריאות האדםבעיות איך אנו מבינים את המשמעות העמוקה של

?כאלומה הוא סיכון?

מחלה או מוות,הסיכוי לנזק מה הוא סיכון סביבתי

מחלה או מוות כתוצאה מחשיפה אפשרית, הסיכוי לנזקלגורם מסכן סביבתי

הערכת סיכוניםהערכת החשיפההנזק/זיהוי הסכנה ותגובה אליו/הערכת כמות המזהםמאפייני הסיכון

הערכת החשיפהדרכי ספיגה

שאיפהאכילה ספיגה דרך העור

משךחריףתת חריףכרוני

איךמיקוםרגישות על פי קבוצות יחוס:

מין גיל

מרכיב הגנטי

?כמה"כמות/מינון"

זיהוי הסכנהמה הפוטנציאל לפעילות מסכנת?האם חומר הכימי רעיל?

במינון מסויםבזמן מסוים

בכל בעלי החיים/בחלק

עקרון בסיסי בטוקסיקולוגיה

"המינון קובע את הרעילות"

Types of Toxicity Data

ModelingIn VitroHuman

EpidemiologicalStudies

Case Reports Controlled

ClinicalExperiments

Animal Acute/Chronic

ToxicityCarcinogenicity Developmental/

ReproductiveToxicity

NeurotoxicityMutagenicity…Etc

קשת ההיבטים הביולוגייםבהקשר לחשיפה למזהמים

תמותהתחלואהשינויים פתופיזיולוגייםשינוים פיזיולוגיים ללא משמעות ברורהמטרד מחומרים מזהמיםהשפעה על היחד למול השפעה על אוכלוסייה

ותגובה)/ריכוז(הערכה לגבי מינון החשיפההערכה לגבי היחסים בין כמות

ותגובות בריאותיותהיחס בין הכמות הנספגת לבין הכמות מחוץ

לגוףסבילות הגוף/ריכוז ברקמה

שלוב בין ריכוז לאורך זמן למול שאי ריכוז

מאפייני הסיכוןמאפייני הסיכון =

הערכת+ הערכת החשיפה + זיהוי הנזקים והתגובה/המינון

הבסיס המדעי ל:קביעת סטנדרטיים

והחלטות של הרגולטור

חומרים סביבתיים רעיליםכספית: בחדשות

פורסם בעיתון 2004 באפריל 8 בUSA Today

אישה בהריון אשר אכלה כמויותגדולות של דגים נמצאו בעובר רמות

.כספיתמסכנות של מליון4 מתוך על פי מחקר שפורסם2000 ב בשנת "תינוקות שנולדו בארה

600000 מהם ועד כ 300000 יותר מ .נחשפו לרמות לא מקובלות של

רק בגלל שהאמהות. כספית מתכתית.אכלו דיאטה עשירה בדגים

תינוקות שנולדו לאמהות שריכוז הכספית בדמן היה מעל לחלקיקים לביליון נמצאים בסיכון מוגבר לנזקים בריאותיים5.8

2000 –1999מכלל הנשים ברות לידה השנים 8% בסביבות (

עופרת: מה עושה את ההבדל

5 ריכוז העופרת בדם ילדים מתחת לגיל

:חומרים סביבתיים רעילים בחדשותארסן

פורסם. 2003 לדצמ29 ב שארסן USA Todayב

הנמצא בחומר לשימורגורם לסרטן(CCA(עץ

בכבד,בשלפוחית השתן פרסם כי EPAה .ובריאות

הסיכון לתחלואה בסרטן שלילדים אשר שיחקו

במתקנים בהם השתמשו בCCA 10 גדולה פי

1:100000למיליון ל 1:מ וזה איום בעל משמעות

EPAלצבור לפי הערכת ה

חומרים סביבתיים רעיליםחומרי הדברה: בחדשות

March 25, 2004 – Washington:Post

חוקרים באוניברסיטת קולמביה מצאו

שמשקל ילודים וגובה ילודים מאזורעילית השתפרו מידית לאחר -מנהטן

שחל איסור בשימוש בחומרי הדברה- לשימוש ביתי המכילים

chlorpyrifos וdiazinon

מאז שנת EPAי "איסור זה נעשה ע2000

: חומרים סביבתיים רעילים בחדשות

פליטות משריפה של דיזל :Washington Post – May 11, 2004

ממשל בוש הודיע על קביעתחוקים חדשים לגבי הפעלת מנועי

דיזל לאור העובדה שמנועים מונעימכילים רמות גבוהות של(דיזל

משחררים בזמן הבערה) גופריתחלקיים מקרוסקופיים החודרים

אסטמה,לריאות וגורמים לסרטןהערכות. ומחלות נשימה אחרות

שנה תמנע30 שתוך EPAה12000 תמותה מוקדמת של מעל

איש ויחסכו מיליארדי דולריםבבתי חולים והוצאות רפואיות

מדוע יש עניין בדיאוקסינים וPCBs???

-1973י "זיהום במישגן עPBB-1976סוזו באיטליה 1978מחקר סרטן בעכברי

"קושיבה"-1979 זיהום השמן ב“Yucheng 1981שריפה בבינגהמטון ניו יורק-1985פרסום ראשון של הEPA

tcddהערכת הבריאות בהקשר ל -1991 מחקר NIOSH לגבי

ב"תמותה עובדים בארה-1999הרעל הדיאוקסין בבלגיה

(PCBs)

1899-הכלורנים תוארולראשונה

-1922יצור תעשייתי שלPCBs1949-“מחלת הX " בבהמות-1957 בצקת העופות“"מחלת

TCPsב TCDD זיהוי של 1970-1962שימוש בחומר

בדרום Agent organ הדברהמזרח אסיה

-1968“ מחלת שמן ה“Yusho-1971חוף טימס

:TCDDהופעת מומים מולדיםבעכברים

Reentrainment

SOURCESTRANSPORT

DEPOSITION

FOODSUPPLY

RunoffErosion

Combustion

Industrial Processes

DirectDischarge

Sources and Pathways t o Human Exposures

) PCDDs/PCDFs)של דאוקסינים TEQ ירידה ברמת1960 ב מ "בדם אזרחי ארה

(Lorber, 2002)

Adverse Effects

Wildlife and Domestic AnimalsWildlife and Domestic Animals

Great Lakes fish, birds, mammalsBaltic seals, Dolphins

Developmental/reproductiveeffects

Immunological effects Effects observed at environmental

levels

Cows, Horses, Sheep, Chickens Effects observed during poisoning

episodes

Laboratory AnimalsLaboratory AnimalsFish

AmphibiansTurtlesBirdsRatsMice

Guinea PigsHamstersRabbitsDogs

Non-human primates

Effects of Dioxins

BIOCHEMICAL Induction of Drug

Metabolizing Genes Cyp1A1/2, 1B1;

GST; UDPGT;…ALDH

Induction ofProliferation Genes

Induction of CytokinesTNF, IL-6, IL-1β

Induction of OxidativeStress

Induction of Growthfactors/receptors

TGFs, EGFR… Modulation of

Hormones/Receptors

TOXICLethalityWastingGonadal/Lymphoid AtrophyHyperplasia/MetaplasiaEndocrine DisruptionCarcinogenicity Repro/Developmental

toxicityFunctional Devpt. ToxicityDermal ToxicityImmunotoxicityNeurotoxicityHepatic ToxicityCardiovascular ToxicityBone/Teeth Toxicity

השפעות הדיאוקסיניםהשפעה

ביוכימית/מולקולריתהשפעה מטבולית

תאית/השפעה על

אברים/רקמותועל/השפעה על הגדילה

ההתמיינותהשפעה הרסנית עד

מוות

השפעה רב מוקדיתהשפעה רב רקמתיתהשפעה על שני המיניםהשפעה על זנים שוניםהשפעה על כל בעלי

.)ש.ע(החוליות

מזהמים עולים מנגזרות הברוםPBTs: BFRs

Flame retardants savelives

Many classes of FRs BFRs most cost

effectivedifferent BFRs 75<

Br-BPs, BDEs, CDs,++,phenols, phthalates

Global, trans- boundaryproblem

Persistence Potential for

bioaccumulation Limited Data

Base

מזהמים עולים מנגזרות הברוםPBTs: BFRs

מאיטי שריפה מצלי חייםקימות מספר קבוצות של

FRsמאיטי שריפה מתרכובות

הם בעלי עלות BFRsברום למול תועלת הגבוהה ביותר

סוגים של75 ישנם מעל לBFRs

Br-BPs, BDEs, CDs,++,phenols, phthalates

בעיה עולמית חוצתגבולות

בעיה מתמשכתועיקשת

פוטנציאל להצטברותביולוגית

מיעוטBFRs מידעבנושא

Daily U.S. Adult Dietary PBDE Intake((estimate

1,274

212

511

811

198

379

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

Meat Fish Dairy Products

PB

DE

s in

tak

e (

pg

/kg

bo

dy

wt.

da

y)

20-39 year old Males 20-39 year old Females

למה ילדים הם לא מבוגרים ?קטנים

נושמים יחסית יותר אויר ממבוגריםצורכים מזון ומים יותר ביחס למשקל גופם

ג משקל"פורמולה לק onz 6בממוצע צורך ילוד ליממה

מבלים יותר זמן:בחוץ ונחשפים למזהמים יותר ממבוגרים

קרובים לרצפה מקום בו הזיהום הוא הגבוהה ביותרהתנהגותי:

מכניס אצבעות מלוכלכות וחפצים לפהאוכל לכלוך שיכול להיות מזוהם

גוף הילד יכול לספוג יותר רעלנים וסופחעור יותר חדירריאות ביחס למשקל גוף/שטח פנים גדול יותר של עורהאוכל שוהה יותר זמן בקיבה ובמעיים המעבר דרך הBBB קל יותרזרימת הדם גדולה יותריחסית מוח גדול יותרפחות מרכיבי דם היכולים לספח ולפנות רעלנים מהגוףמטבוליזים שונה

מוח הילדים והאברים סופחים יותר מזהמים באופן יחסי למבוגר

הערכת סיכונים לגבי תינוקותפקטור פרמהקינטי: וילדים

Windows of Susceptibility

Sensitive periods of various organs of BD rats in transplacental and neonatal carcinogenesis and teratogenesis by direct and indirect alkylating substances. Malformations of the auricles induced by cyclophosphamide, 20 mg/kg. Abscissa: days after observed coitus and birth respectively; ordinate: yield. (Druckrey H IARC Sci Pub 4, 45-57, 1973)

ידוע על עליה ברגישות לפגיעותשל אברים מתפתחים

גדילה מהירהשונות נרחבתהזדמנות ליצירת נזקים וקידום נזק תאי מורכב תהליך אינטגרטיביהיאהתפתחות

Effects of Some Common EnvironmentalContaminants

Causes respiratory effects (e.g., cough, pain with

deep breath, chest(tightness, wheezing

Reduces lung function Causes airway

inflammation Increases airway

reactivityImpairs lung‘s defenses Aggravates lung diseases,

such as asthma

Ozone and particulate matter

Asthma development andexacerbation

Indoor Air Pollution (e.g., cockroaches, dust mites,

(ETS

Effects of Some CommonEnvironmental Contaminants

Neurological and developmental problems in children Increased risk of adult cardiac problems Cardiac abnormalities in children Immune and reproductive effects Kidney damage Neuropsychological changes in adults (at higher levels

(of exposure

Mercury

For children (>5 years(, 10 micrograms of lead per .deciliter of blood can affect a child‘s ability to learn

At levels higher than 10 micrograms per deciliter, lead .can damage kidneys and reproductive systems

At very high levels, lead poisoning can cause mental.retardation, coma, convulsions, and death

Lead

עדויות לחשיפה פרה נטלית ולקשר לסרטן בילדים

קרינה מייננת-עדיות ברורותעדיות נסיבתיות-

בהקשר לחשיפות תעסוקתיות-גידולי המוחבהקשר להורים מעשנים-סרטנים שונים

בהקשר לחשיפת הורים לחומרי הדברה-סרטני הדם

צאצאיעדיות על הופעת סרטן בחיות שנחשפו למזהמים

בעכברים מסוג - הופעה של סרטןA כתוצאה ממעבר urethane דרך השליה

בעכברים כתוצאה מחשיפת האם- הופעת לימפומותPAHsל

ל כתוצאה מחשיפה טרום לידתית- גידולי מוח -ENU בעכברים

חשיפה פרי נטלית ל -גידולי כבדDPH של עכבריםוחולדות

כתוצאה מחשיפה פרי נטלית ל-גידולי בלוטת התריסETU

חשיפה טרום לדתית לחומרים בעלי השפעההורמונלית הרסנית

DESסרטן וגינלי מסוג אדנוקרצינומה

אסטרוגניםעליה במקרי ערות של סרטן

עדיות בספרות לתוצאות חשיפה טרוםוהשפעתה על סרטן EDCsלדתית ל

בחיות בוגרות DES – uterine carcinoma in mice (McLachlan

(et al., 1980 Genistein – uterine adenocarcinoma in mice

(Newbold et al., 2001); breast cancer in rats((Hilakivi-Clarke et al., 1999

Tamoxifen – breast cancer in rats (Hilakivi-(Clarke et al., 2000

PBBs – liver tumors in rats and mice((Chhabra et al., 1993

TCDD – breast cancer following DMBA in(rats (Brown et al., 1998

Chlorotriazine קוטלי עשבים מסוג

בשימוש נרחב בין חומרי ההדברהמטפלים בעשבים שונים בגידולי תירס

ופירות נוספים, קנה סוכר, 59%מהאוכלוסיה האמרקאית חשופה

Atrazineיום יום ל מעלה השכיחות של סרטן השד

Sprague Dawley ratsבעכברים מסוג

ו אטרזין ברחם TCDDהשפעת שניהם מורידים את רמת הפרולקטיןשניהם משפעים על נדידה של תאי אפיתל לרקמת

השומןשניהם מעכבים או מונעים התפתחות של רקמת שד

בנשיםשניהם מגדילים חלונות הרגישות לחומרים קרצינוגניםשניהם מגדילים את הסיכון לסרטן השד אצל נשים

בוגרות

Implications for Research Are we exposing animals at the wrong

(?time? (i.e., is our model wrong Are we trying to correlate exposure

and effect at the wrong time? (If its prenatal or early life-stage exposure

that‘s important, why are we measuring environmental chemicals in

(?people with cancer

Thanks to all of my colleagues, students, and friends worldwide who have helped me to.…see the big picture