lezione 3 caratteri autosomici dominanti
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© 2014 - Ospedale Pediatrico Bambino Gesù e Accademia Nazionale di Medicina
LEZIONE 3 CARATTERI AUTOSOMICI DOMINANTI
Corso FAD: Genetica Medica generale
Bruno Dallapiccola (Roma)
Lezione 3: Caratteri autosomici dominanti
Quadrato di Punnett
Matrimonio tra un soggetto a genotipo selvatico, non affetto (aa),
con un eterozigote affetto da una malattia autosomica dominante (Aa).
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a G
en
ito
re a
ffet
to (
Aa)
A Aa Aa
a aa aa
Aa Aa
Genitore non affetto (aa)
a
In rosso è indicato il gene mutato dominante.
I soggetti affetti di solito sono eterozigoti per la mutazione.
Lezione 3: Caratteri autosomici dominanti
Segregazione autosomica dominante
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a a
a a
A a
A a
A a a a
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Lezione 3: Caratteri autosomici dominanti
Albero genealogico di una famiglia nella quale segrega l’ipercolesterolemia familiare
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Lezione 3: Caratteri autosomici dominanti
Caratteri autosomici dominanti
Segregano da una persona affetta, in media al 50% dei figli indipendentemente dal sesso del genitore e del figlio
La trasmissione nella famiglia è “verticale”
Le persone affette hanno di solito un genitore affetto
Di regola, chi non eredita la mutazione, non la trasmette ai figli
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Esempi di malattie autosomiche dominanti a diversa frequenza nella popolazione
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Xantomatosi tendinea da ipercolesterolemia familiare
Rene policistico tipo adulto
Fibrodisplasia ossificante progressiva
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Malattia del QT lungo
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Le malattie autosomiche dominanti possono anche essere sporadiche nella famiglia
Meccanismi:
Nuova mutazione
Mosaicismo germinale
Difetto di penetranza/espressione variabile
Non-paternità biologica
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Età in anni
Tasso d
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zio
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Mutazioni da altre cause
Le nuove mutazioni hanno più spesso un’origine paterna (x 3,3)
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L’età paterna avanzata al momento del concepimento è un fattore di rischio
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Idoneità biologica o fitness
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È la capacità di contribuire con i propri gameti alle generazioni future. Ciò implica che tanto più è svantaggiosa una mutazione, tanto più è probabile chi la porta sia originato da nuova mutazione.
Fitness normale Fitness ridotta
Epidermolisi bollosa giunzionale distrofica
Telangectasia ereditaria benigna
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Frequenza alla nascita, idoneità biologica e frequenza di nuove mutazioni di alcune malattie autosomiche dominanti
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Malattia Frequenza Idoneità biologica
Nuove mutazioni (%)
Neurofibromatosi tipo 1 1/4.000 0,4 25
Corea di Huntington 1/18.000 0,8 1
Acondroplasia 1/26.000 0,2 80
Sindrome di Marfan 1/66.000 0,4 15
Miosite ossificante 1/1.000.000 0,01 99
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Sono mutazioni che portano a morte (prenatale, perinatale, postnatale) la persona, che perciò non si riproduce e non è in grado di trasmettere la mutazione alle generazioni future. Di conseguenza, tutte queste mutazioni originano “de novo”.
Mutazioni letali
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Displasia tanatofora
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mos
Mosaicismo germinale
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Un ipotetico gene-malattia, nella sua espressione completa, causa i sintomi A+B+C; in singoli pazienti può causare solo due sintomi in diversa combinazione o addirittura uno solo.
A
B
A +B A +C
A +B+C
B+C
C
Espressione variabile
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Espressione variabile nella sindrome di Waardenbug
1. Sordità
2. Sordità + eterocromia dell’iride
3. Sordità + eterocromia dell’iride + frezza bianca nei capelli
4. Frezza bianca nei capelli + incanutimento precoce
5. Sordità + frezza bianca nei capelli
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1
2
3 3
4 5
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Espressione variabile
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Interazione con altri geni (Sindrome di Waardenburg)
Eterogeneità allelica (Sindrome Noonan/Sindrome LEOPARD)
Mutazioni somatiche (Sindrome di Gorlin)
Effetto dell'ambiente (Osteogenesi impefetta tipo 1)
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Espressione variabile nella distrofia miotonica da mutazioni dinamiche
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I:1 I:2
II:1 II:2 II:3 II:4 II:5II:6
III:1 III:2 III:3
II:7
III:4 III:5
II:8
III:6
II:9
III:7 III:8
Lezione 3: Caratteri autosomici dominanti
Anticipazione
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È il fenomeno in base al quale una malattia caratteristicamente dell’adulto, con il passare delle generazioni, presenta un esordio clinico sempre più precoce e un quadro clinico sempre più grave.
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amplificazione della tripletta
GTG
Esempio di distrofia miotonica (malattia di Steinert)
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Difetto di penetranza di una mutazione autosomica dominante
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Esempio di retinoblastoma
Contributo delle mutazioni somatiche al fenotipo: cosiddetta eredità “paradominante”
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Effetto delle mutazioni somatiche sul fenotipo
Esempio di sclerosi tuberosa
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adenoma sebaceo infiltrato di Shagreen macchie ipocromiche fibromi ungueali
angiomiolipoma renale
noduli periventricolari
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Fenotipi originati da mutazioni trans-eterozigoti
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PKD1 16p13.12-q13.3
PKD2 4q21-23
Esempio di rene policistico tipo adulto
fenotipo selvatico
fenotipo eterozigote (per es. PKD1 +/- )
fenotipo transeterozigote (per es. PKD1+/- costituzionale e PKD2 +/- somatico, nelle cisti)
PKD1 PKD2
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Pleiotropismo
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lussazione del cristallino
Sindrome di Marfan
aracnodattilia con iperestensione delle articolazioni
aneurisma dell’aorta
noduli di Lisch sull’iride
Neurofibromatosi tipo 1
macchie cutanee caffè-latte
glioma del nervo ottico neurofibromi cutanei
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Alcune malattie autosomiche dominanti hanno un’insorgenza tardiva. In questi casi può essere difficile o impossibile individuare, solo su base clinica, le persone destinate ad ammalare, quando sono nella fase presintomatica. La diagnosi presintomatica di molte di queste malattie è tuttavia possibile con le analisi molecolari (test presintomatico).
Esempio di Corea di Huntington
Atrofia del corpo caudato, dilatazione dei ventricoli laterali
Età di esordio variabile
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Patologie autosomiche dominanti: fenotipi eterozigoti e omozigoti
Fenotipi omozigoti più gravi rispetto a quelli eterozigoti (dominanza incompleta)
acondroplasia
ipercolesterolemia familiare
malattia di Charcot-Marie-Tooth
sindrome di Waardenburg, tipo 3
talassemia
telangectasia emorragica familiare
Fenotipi omozigoti simili a quelli degli eterozigoti (dominanza completa)
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cheratosi palmo-plantare
corea di Huntington
distrofia miotonica
epidermolisi bollosa semplice
neoplasie endocrine multiple
polineuropatia amiloide
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AB
Riguarda il rapporto degli alleli di un gene: si parla di codominanza quando il contributo al fenotipo di entrambi gli alleli è visibile e l’uno non sopraffa l’altro.
Eredità codominante
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Esempio gruppo sanguigno AB0
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Eredità codominante
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Lezione 3: Caratteri autosomici dominanti
Basi biologiche della trasfusione di sangue per il gruppo AB0
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Basi biologiche del sistema Rh
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eritrociti
Rh negativi
eritrociti
Rh positivi
anticorpi
Incompatibilità materno-fetale nella malattia emolitica del neonato
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Lezione 3: Caratteri autosomici dominanti
Si estende per 4x106 nucleotidi
Le molecole di classe I restringono la funzione dei T linfociti CD8+ citotossici e mediano la risposta immune contro gli antigeni endogeni e i bersagli infettivi virali.
Le molecole di classe II presentano gli antigeni esogeni ai linfociti T helper.
Le molecole di classe III codificano per proteine non coinvolte nell’immunità cellulo-mediata, che tuttavia modulano o regolano la risposta immune, compreso il tumor necrosis factor (TNF), le proteine dello shock termico (Hsps) e le proteine del complemento (C2, C4).
Regione HLA
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