Leucémies Aiguës de l’Adulte

Faculté de Médecine Laënnec

Dr. X. Thomas

Cours du 29/03/2002

Fréquence des Leucémies Aiguës(1 à 2 / 100.000)

LAM (80%) LAL (20%)

Leucémies Aiguës: Facteurs Étiologiques

• Radiations ionisantes

• Agents chimiques (benzène…)

• Agents infectieux (virus …)

• Facteurs génétiques

Leucémies aiguës: Symptomatologie Clinique

• Manifestations tumoralesHypertrophie des organes hématopoïétiquesAtteinte cutanéeManifestations neuro-méningées

• Insuffisance médullaireSyndrome anémiqueSyndrome infectieuxSyndrome hémorragique

Manifestations Cliniques Cutanées et Muqueuses

Leucémides

Gingivite

Purpura

Hémogramme

• GB: 1.14 G/l• GR: 3 x 1012/l• Hb: 101 g/l• VGM: 101.3 fl• Plaquettes: 10 G/l• PN: 12%• Eo: 2%• Lympho: 86%

• GB: 38.71 G/l• GR: 3.5 x 1012/l• Hb: 102 g/l• VGM: 88.2 fl• Plaquettes: 85• PN:16%• Lympho: 14%• Blastes: 67%

Patient # 1 Patient # 2

Leucémies Aiguës: Bilan diagnostic

• Étude cytologique:classification morphologique FAB

• Étude immunologique:Myéloïde/lymphoïde – sous types lymphoïdes

• Étude cytogénétique:

sous types LAM et LAL

• Étude biologie moléculaire:

sous types LAM et LAL

Classification FAB

• M0 (indifférenciée)• M1 (myéloblastique sans

maturation)• M2 (myéloblastique avec

maturation)• M3 (promyélocytaire)• M4 (Myélomonocytaire)• M5 (Monocytaire)• M6 (Erythroblastique)• M7 (Mégacaryoblastique)

• L1 (prolifération homogène, rapport nucléo-cytoplasmique augmenté)

• L2 (prolifération hétérogène, rapport nucléo-cytoplasmique variable)

• L3 (prolifération hétérogène, cytoplasme très basophile)

LAM LAL

LAM: Classification FAB

Leucémie aiguë Lymphoblastique

LAL 3 (type Burkitt)

• Phénotype B mature (sIg, CD19, CD22)

• Fréquence: 4%

• t(8;14), t(8;22), t(2;8)

• Traitement: endoxan, fd MTX, fd AraC

Anomalies chromosomiques dans les LAM

• T(8;21) (q22;q22) 12%

• T(15;17) (q22;q12) 10%

• T/del(11) (q23) 6%

• Inv/del(16) (q22) 5%

• T(9;22) (q34;q11) 3%

• T(6;9) (p21-22;q34) 1%

• Inv(3) (q21q26) 1%

• T(8;16) (p11;p13) <0.1%

• T/del(12) (p11-13) <0.1%

• +4 <0.1%

• +8 8%

• -7 4%

• 7q- 3%

• 5q- 3%

• -Y 1%

• +21 1%

• 9q- <0.1%

• i(17q) <0.1%

• 20q- <0.1%

• +22 <0.1%

LAM: Anomalies Chromosomiques

• Caryotypes favorables:

t(15;17), t(8;21), anomalies du chromosome 16.

• Caryotypes intermédiaires:

caryotypes normaux.

• Caryotypes défavorables:

autres anomalies dont caryotypes complexes, -7, anomalies du 3, délétion du 5.

0 2 4 6 8 10

Survie (années)

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Pro

babi

lité

de S

urvi

e

Survie selon Caryotype

t(15;17),t(8;21) ou Inv(16)

Caryotype Normal

Autres Anomalies Chromosomiques

LAM 4 à Éosinophiles

Caryotype: Anomalies du chromosome 16 Cytologie

LAM 2 avec T(8;21)

cytogénétique

FISHRéarrangement génique ETO/AML1

Myélodysplasies: Classification FAB

Type Sang MoelleAnémie réfractaire (AR) Blastes < 1% Blastes < 5%

Anémie réfractaire avec sidéroblastes en excès (ARS)

Blastes < 1% Blastes < 5%

Sidéroblastes 15%

Anémie réfractaire avec excès de blastes (AREB)

Blastes < 5% Blastes 5-20%

Anémie réfractaire avec excès de blastes en transformation (AREB-t)

Blastes > 5% ou <5% ± corps d’Auer

Blastes 20-30% ou blastes < 20% ± corps d’Auer

Leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC)

Monocytes 1 G/l ± PN

Blastes 5-20% ± promonocytes

Réarrangement des oncogènes dans les LAL

Type Translocation Oncogène 2ème gène

LAL T(9;22) (q34;q11) Abl Bcr

LAL B T(8;14) (q24;q32)

T(2;8) (p11;q24)

T(8;22) (q24;q11)

T(11;14) (q13;q32)

Myc

Myc

Myc

Bcl1

IgH

IgK

IgL

IgH

LAL B ou commune

T(14;18) (q21;q32) Bcl2 IgH

LAL T T(8;14) (q24;q11) Myc Tcr

LAL T Inv (14) (q11;q32) Tcl1 IgH

LAL T T(11;14) (p13;q32) Tcl2 Tcr

LAL à Chromosome Philadelphie

cytogénétique Biologie moléculaire

Leucémies Aiguës: Traitements

• Chimiothérapie:Induction + Consolidation 1 + Consolidation 2 ± entretien

• Autogreffe:Induction + Consolidation + Prélèvement de cellules souches + Autogreffe

• Allogreffe:Induction ± Consolidation + Allogreffe

Evolution d’une leucémie aiguë

Maladie Résiduelle

Maladie Perceptible

mois0

3

6

9

12

15

10ncellules

Induction

Rémission complète (RC)

Traitement d’entretienConsolidation

Guérison

Rechute

Résistance

Traitement des LAM de l’Adulte

INDUCTIONDNR : 80 mg/m2/j, IV d 1 - 3 Ara-C : 500 mg/m2/j, CI, j1-d3GM-CSF : 5 µg/kg /j, IV 6h, j1-j10Mitox : 12 mg/m2, IV, j8-d9 Ara-C : 500 mg/m2/12h, IV 3h, j8-j10

AMSA : 90 mg/m2/j, IV, j1Ara-C : 60 mg/m2/12h, SC, j1-5GM-CSF : 5 µg/m2/j, SC, j1-5ou AMSA : 90 mg/m2/j, IV, j1Ara-C : 60 mg/m2/12h, SC, j1-5

HD-Ara-C : 3 g/m2/12h, IV 3h, j1,3,5 GM-CSF : 5 µg/kg/j, IV 6h, j1-5ou

HD-Ara-C : 3 g/m2/12h, IV 3h, j1,3,5

Mitox : 12 mg/m2/j, IV, j1-3VP16 : 200 mg/m2/j, CI, j8-10Ara-C : 500 mg/m2/j , CI, j1-3et j8-10GM-CSF : 5 µg/kg/j, IV 6h, j1-10ou Mitox : 12 mg/m2/j, IV, j1-3VP16 : 200 mg/m2/j, CI, j8-10Ara-C : 500 mg/m2/j, CI, j1-3 et j8-10

INDUCTIONDNR: 80mg/m2/j, IV, j1-3Ara-C : 500 mg/m2/j, PC, j1- 3Mitox : 12 mg/m2/j, IV, j8-9Ara-C : 500 mg/m2/12h, IV 3h, j8-10

BRAS A

BRAS Bcontrôle

LAM ALFA 02Schéma du Protocole

CONSOLIDATION4 cycles

CONSOLIDATION1 cycle :

ENTRETIEN1 cycle :

R1 R2

ENTRETIEN4 cycles

DNR : 45 mg/m2/j, IV, j1 Ara-C : 100 mg/m2/12h, SC, j1-5

RCaprès inductionrattrapage

Traitement des LAL de l’Adulte

L A L A 9 4

DN R+VCR+CPM +PDN I da+VCR+CPM +PDN

HA M CPM +A r aC+6M P

M aintenance (2 year s)

Randomisat ion

S tandard- Risk A LL

A llogr af t

A utogr af t M aintenance (2 year s)

Randomisat ion

Randomisat ion

H igh- Risk A LL Ph+ A LL CN S + A LL

A llogr af t A utogr af t

HA M

Randomisat ion

Complications de la Chimiothérapie

Complications de l’Aplasie

Toxicité muqueuse: mucites Infections sévères: aspergillose

Greffe de Cellules Souches Hématopoïétiques

Prélèvement de moelle osseuse au bloc chirurgical

Prélèvement de cellules souches périphériques après mobilisation par administration de facteurs de croissance hématopoïétiques

Greffes de Cellules Souches Hématopoïétiques

Allogreffes

• Dépend de l’âge et de la disponibilité d’un donneur.

• Peu de rechutes.

• Complications: GvH aiguë et chronique.

Autogreffes

• Après mise en RC par chimiothérapie.

• Probable contamination par les cellules leucémiques.

• Possible purge par des méthodes physiques, immunes, ou pharmacologiques.

Principe de la Mini-Allogreffe

Nouvelles Thérapeutiques

• Traitement par Anticorps monoclonaux couplés à une toxine ou un radio-isotope.

• Protéines de fusion associant toxine et GM-CSF.

• Agents à action différenciatrice.

• Inhibiteurs d’enzymes (STI571, FTI115777).

Leucémie Aiguë Promyélocytaire

Caryotype

Réarrangement génique PML-RAR

Cytologie

Leucémie aiguë promyélocytaire

• 10% des LAM.• Sujets jeunes.• Masse tumorale faible.• CIVD fréquente au

Dg, aggravée par le TTT conventionnel.

• Bon pronostic / autres LAM.

Acide tout-trans rétinoïque

• Dérivé de la vitamine A.• Efficace sur la CIVD.• RC obtenue en 1-2 mois.• Action différenciatrice.• Pas de myélosuppression.• Possibilité de syndrome

rétinoïque.• Nécessité de débuter une

chimiothérapie précoce (développement de résistance).

Molécule d’ATRA