Depistage de la maladie coeliaque

chez l’adulte

f.yahiaoui, f.belghanem, a. bousseloub

DEPISTAGE DE LA MALADIE COELIAQUE CHEZ

L’ADULTE

F.YAHIAOUI, F. BELGHANEM, A. BOUSSELOUB

Hôpital central de l’armée. Service de gastroentérologie

1ére Journée Nationale De Formation Continue en Hépatogastroentérologie

INTRODUCTION:

« Entéropathie chronique avec AV associée à une réponse immunitaire muqueuse inappropriée à une séquence de certaines prolamines dont la gliadine de blé, survenant chez un sujet génétiquement prédisposé et régressive sous régime sans gluten »

- Blé, orge, seigle concernés- Avoine: * Autrefois considéré comme toxique * Peut être autorisé * Condition: contamination/ autres céréales

La revue de médecine interne 25(2004) 22-34

Maladie cœliaque (MC): Connue depuis des siècles Individualisée depuis des années

Susceptibilité changement pratiques

INTERÊT DE LA QUESTION(1):

Révolution

- Formes typiques bien connues et diagnostiquées- Données obtenues 15 dernières années

Etudes dépistage sujets à risque population générale Démontrent: plupart sujets atteints formes

atypiques ou latentes

Passage prévalence classique: 1/2500 1/100 ou +

INTERÊT DE LA QUESTION(2):

Boulversement vision épidémiologique maladie

INTERÊT DE LA QUESTION(3):

Corps médical Gastroentérologues++

Perplexes - Quand ? Dépistage + TRT Pathologie si fréquente si peu symptomatique - Envisager dépistage de masse? diagnostic ciblé / populations à risque?

Maladie protéiforme ou asymptomatique

DEPISTAGE?

HISTOLOGIE DUODENALE (1):

- « Etalon or » = Biopsie intestinale

Indispensable/établissement diagnostic certitude

- Aspect endoscopique non spécifique MC

- Impossibilité de se passer de biopsie pour Dc

- Avenir? Remplacée/endomicroscopie confocale 

Gastroenterol Clin Biol 2009, 33, 508-517

HISTOLOGIE DUODENALE (2): 4 anomalies caractéristiques de MC: - Hyperlymphocytose intra épithéliale - Hypertrophie des cryptes - Atrophie villositaire (AV)* - Infiltrat inflammatoire du chorion *AV: partielle, subtotale ou totale• Important comptage lymphocytes intra épithéliaux

- < 25/ 100 cellules épithéliales - Réalisation plus facile / immunomarquage CD3

Scand J Gastroenterol 2004; 39: 138-44

HISTOLOGIE DUODENALE (3):Forme classique précédente type 3 « atrophique hyperplasique »

Classification de Marsh

formes « latentes » formes très sévères

* Sans lésions histo caractéristiques 4 autres types muqueuse grêle

* Sujets à risque dans classification de Marsh

Eventail histopathologique

Classification de Marsh:- Stade 1: « infiltratif »: hyperlymphocytose intra épithéliale- Stade 2: « infiltratif - hyperplasique » précédent * Hypertrophie cryptique * Activité mitotique * Infiltration lymphoïde du chorion- Stade 3: « atrophique - hyperplasique » MC classique- Stade 4: « atrophique - hypoplasique »: AVT + hypoplasie

cryptique = MC très évolutive réfractaire au RSG- Au stade 0: « préinfiltratif » muqueuse normale

Exposition charge gluten apparition hyperlymphocytose inta épithéliale

Gastroenterology 1992, 102, 330-354

Dépistage de masse?

Dépistage dans des populations ciblées?

Dépistage

Qui dépister?

comment dépister?

Pourquoi dépister?

1 -

3 -

2 -

QUI DEPISTER ?

DÉPISTAGE DE MASSE

- Etudes dépistage prévalence MC >1% Europe

Majorité des cas non diagnostiquée

- Marqueurs sérologiques actuellement validés:

Grande sensibilité et spécificité

Option dépistage de masse

Best Practice and Research Clinical Gastroenterology Vol 19, N° 3, pp 441-452, 2005

- Recommandations OMS: Dépistage des maladies

Peuvent être appliquées à la MC Publique- MC problème santé Echelle

individuelle * Prévalence élevée * Comorbidités spécifiques et non spécifiques * Risque de complications à long terme Malignité, ostéoporose +++

Best Practice and Research Clinical Gastroenterology Vol 19, N° 3, pp 441-452, 2005

Cependant Etudes récentes

- Prévalence complications moins importantes que précédemment supposée

- Encore inconnue chez sujets asymptomatiques

- Bénéfice prévention cpcs Dc précoce Dépistage

* Bas? * Ne peut constituer à lui seul / Base dépistage de masse MC

Etudes suivie très long terme Evaluation du bénéfice en terme médicoéconomique

DÉPISTAGE Dans populations ciblées

• Forme classique: syndrome malabsorption du grêle: reste tableau classique évocateur MC

< 20% des cas Dc âge adulte actuellement

- Diagnostic MC: ++ adulte évoqué:

* Symptômes minimes

* Manifestations extra digestives

* Groupes à risque

• Mécanisme responsable sévérité tableau clinique

demeure inconnu

} Dépistage

Lancet 2009, Vol 373, April 25

}

Dc clinique MC pas toujours aussi aisé Catassi et al Proposition: terme et concept « Iceberg

de la maladie cœliaque »

Evaluation incidence chez enfants Italiens à 1/200 10 X plus / estimations antérieures

Important +++: Connaissances par Gastroentérologues des nombreuses présentations cliniques de la MC

Dépistage +++

Lancet 1994; 343: 200-3

MALADIE COELIAQUE = ICEBERG

maladie classique symptomatiquetypique (AVT/ stade 3 de Marsh)

symptomatique atypique (AVT / stade 3)

formes asymptomatiques silencieuses

histologiquement patentes pas d’AV(Stade 1 et 2 de Marsh)

potentielles latentes histologiquement normales, révélées par une charge en gluten (stade 0)

< 20 %

Symptômes mineurs ou extra-

intestinaux

Gastroenterology & hepatology Vol 7, April 2010

Dc MC évoqué:

Symptômes mineurs:

- inexpliquée transaminases voire hépatopathie sévère inexpliquée

- Anémie isolée par carence: fer, folates, vitamine B12

• Aphtose buccale récidivante

• Troubles fonctionnels intestinaux

Manifestations extra-intestinales:

Révélatrices de la maladie- Troubles neurologiques: * Epilepsie * Neuropathie périphérique d’origine carentielle * Migraine * Ataxie- Cardiomyopathie dilatée idiopathique- Troubles de la reproduction * Aménorrhée * Infertilité * Hypotrophie fœtale * Fausses couches à répétition

- MC asymptomatique présente chez 1 à 5 % des malades souffrant d’une ostéoporose idiopathique peut être la seule manifestation de la MA intestinale du calcium et de la vitamine D

- Risque accru de fractures + petite taille à l’âge adulte chez enfants cœliaques non traités.

N. England J Med 2002 Jun 17, 346: 180-188

Am J Gastroenterology 2000; 95: 183 - 189

- Par contre: Etude récente menée par Legoux

- Pas d’ prévalence MC asymptomatique dans une cohorte de patients ostéoporotiques (N = 140)

- Remise en cause intérêt dépistage systématique dans cette population

Sujet de controverse

Revue de rhumatisme 76 (2009) 251-255

Groupes à risque de maladie

cœliaque +++

• MC = maladie autoimmune déterminisme génétique important

95% malades expriment HLA de classe II type DQ2 (+ rarement DQ8)

Risque accru MC: * Apparentés 1er degré malades cœliaques (10%) * Diabétiques type 1 (5%) * Patients atteints d’autres maladies autoimmunes

(thyroïdite autoimmune, CBP, dermatite herpétiforme, alopécie, urticaire, psoriasis, vitiligo, ataxie)

Risque MC d’autant + grand chez sujets atteints maladies autoimmunes multiples (5à 30%)

Tableau 2: Principales affections associées à la maladie cœliaque.

Contexte auto-immun Autres affectionsDermatite herpétiforme

Diabète type 1

Thyroïdite auto-immune, syndrome de Sjögren

Polyarthrite, polymyosite, lupus systémique

MICI, colite microscopique

Cirrhose biliaire primitive

Cholangite sclérosante primitive,

Hépatite auto-immune

Maladie d’addison

Maladie de Biermer

Anémie hémolytique, purpura thrombopénique

Myasthénie

Glomérulopathie mésangiale à IgA

Déficit en IgA

Trisomie

Syndrome de Turner

Cardiopathie congénitale

Péricardite

Mucoviscidose

Sarcoïdose

Hémosidérose pulmonaire

Asthme

Epilepsie

schizophrénie

Gastroenterol Clin Biol, 2009, 33, 508- 517

• Apparentés au 1er degré de malades cœliaques

• Diabétiques type 1

• Patients atteints d’autres maladies autoimmunes

Biagi et al évaluation incidence annuelle MC chez parents 1er degré

Conclusions:- Prévalence maladie + chez parents 1er degré- Mais: incidence nouveaux cas séropositifs conséquence: incidence MC < 0,5% / an

Question? Dépistage unique dans la vie est-il suffisant chez les parents du 1er degré des cas index?

Digestive and Liver Disease 40 (2008) 40: 97-100

Tentative de réponse à la question Résultats qq études développement MC durant follow up des patients du 1er degré de malades cœliaques

Table 1: Studies on the development of coeliac disease during the follow-up

Reference Number of cases in follow-up

Year of the first study

Year of the last study

Study design Screening method

New cases

Incidence during the study period(%)

Author’s view for repetitive screening

Niveloni et al

Pittschieler et al

Högberg et al

Goldberg et al

Biagi et al

44

92

100

171

114

1989

1990

1981

1996

1994

1997

2001

1991

2005

2006

Relatives with initially negative biopsy

Antibodies were tested once a year

Follow-up study

Database for repetitive antibody testing

Follow-up study

EmA, AGA HLA

EmA, HLA, total IgA

EMA AGA HLA

EMA

EMA

2 (0)

5(0)

2(0)

6(ND)

2(1)

4.5

5,4

2.0

3.5

1.7

Positive when there are initially features of gluten positive

Positive when there is initially mucosal inflammation positive

negative

EmA, endomysium antibodies; AGA, gliadin antibodies Digestive and Liver Disease 40 (2008) 40: 97-100

- Point commun aux études nombre patients suivis

- Après follow-up de 7 à 12 ans:

* 2 à 5 % de séronégatifs ont développé maladie

* Second dépistage sérologique pourrait être justifié après 5 à 10 ans.

Par contre: aucune donnée disponible concernant dépistage ultérieur après cette date

Digestive and Liver Disease 40 (2008) 40: 10-103

• Apparentés au 1er degré de malades cœliaques

• Diabétiques type 1

• Patients atteints d’autres maladies autoimmunes

- Prévalence DID significativement + au cours de la MC

5 Vs 1,5% dans la population générale

- Inversement plusieurs études ont estimé prévalence MC au cours DID

Entre 3 et 4 %

La revue de médecine interne25 ( 2004) 22-34

• Apparentés au 1er degré de malades cœliaques

• Diabétiques type 1

• Patients atteints d’autres maladies autoimmunes

- 15 à 20 % cœliaques 5 à 10 X plus que population générale ont ou développeront une autre maladie autoimmune

- Exposition au gluten chez cœliaques non diagnostiqués + génétiquement prédisposés

- Pourrait favoriser développement cette autoimmunité

Gastroenterology 1999; 117: 297-303

• Dépistage + TRT (RSG) précoce de MC possibilité prévention émergence maladies autoimmunes associées

risque X 2 chez patients ne suivant pas le RSG.

• En revanche RSG ne semble pas avoir d’effets sur l’évolution de la maladie autoimmune constituée hormis pour:

* Dermatite herpétiforme * Urticaire * Psoriasis * Alopécie * Ataxie

Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6: 753-8

POURQUOI DEPISTER ?

Quel serait le bénéfice du dépistage des cœliaques peu symptomatiques ou

asymptomatiques?

Si Dc formes symptomatiques MC logique

Dépistage formes silencieuses ou avec symptômes mineures plus discutée:

- Disparition symptômes mineurs mais récidivants +- Prévention des complications à long terme / * Lymphomes * Maladies autoimmunes * Déminéralisation osseuse Arguments pour justifier le dépistage

Possibilité

- isolée des transaminases se normalise dans 90 % des cas après 1 an d’éviction du gluten

- qq cas d’hépatopathies sévères associées à une MC + indication TH amélioration spectaculaire par RSG.

- Troubles neurologiques associés à intolérance gluten * Centraux Ataxie Migraine * Périphériques neuropathie

Semblent bénéficier dans certains cas du RSG

- Ostéoporose chez l’adulte RSG

* Amélioration anomalies de DMO

* Patients suivants RSG moins de fractures / ceux qui ne le suivent pas

- RSG femme adulte

Diminution Taux fausses couches spontanées

Fréquence des naissances d’enfants

de petit poids

European Journal Of Obstetrics & Gynecology and reproductive 2006; 129: 41-45

Effet RSG sur prévalence accidents cardiovasculaire

Mal connue RSG

Amélioration fonction cardiaque en cas de cardiomyopathie dilatée

Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3: 574-80

Qu’en est-il du dépistage des cœliaques asymptomatiques?

Le dépistage des sujets asymptomatiques ne se justifie que s’il existe un bénéfice en terme de prévention des complications dues à la MC:

- Les cancers, lymphomes ++

- Maladies autoimmunes

- ostéopénie} +++

Cancers: - MC associée à sur-risque de Kc ++ bouche, œsophage

RSG: protecteur

- Existence sur-risque chez cœliaques asymptomatiques?

- Réponse? Auteurs Finlandais examen devenir cohorte 8000 sujets Recherche Ac MC

Cœliaques asymptomatiques sans RSG pas d’ du risque de Kc du moins pendant 20 ans suivant dosage Ac

Gut 2009 on line

1- Dans un but de prévention des cancers reliés à MC inutile de dépister MC2 - Prévention du cancer ne justifie pas de conseiller le RSG au cours d’une MC découverte par hasard

Cas particulier des lymphomes:- Série comportant suivi longitudinal>1000 malades sur 30 ans

Cas de lymphomes invasifs (1 %) observés:* Uniquement chez sujets symptomatiques au moment du Dc* Jamais chez malades asymptomatiques diagnostiquée /

dépistage• Cependant majorité séries décrivant des lymphomes

associés aux entéropathies

Seule la moitié des cas surviennent sur une MC préalablement diagnostiquée

Lancet 2001; 358: 356 - 61

Quel est le risque de ne pas traiter une maladie

cœliaque asymptomatique?

Seule possibilité de réponse formelle à cette question

Évaluation prospective sur durée très prolongée du devenir de 2 groupes de MC asymptomatique diagnostiquée / dépistage:

* RSG

* Régime normal

Étude difficile, voire impossible à mettre en place

Début de réponse obtenu dans 2 études: Cellier et col:

Étude devenir à l’âge adulte de sujets: * Dc MC dans l’enfance * Reprise régime normal sans réapparition des symptômes

* > 14 ans ~ de régime normal: * Aucun cas de lymphome ou de maladies autoimmunes * Cependant: parmi les 45 patients - > 80 %: AV + carences biologiques - 50 %: déminéralisation osseuse

Gastroenterol Clin Biol 2002 ( hors série ): A 120

Cosnes et al:

même objectif:

Patients cœliaques symptômes dans l’enfance mais Dc âge adulte

* Petite taille * Risque accru d’infertilité qu’une population contrôle appariée

}

Gastroenterol Clin Biol 2002; 26: 616-623

COMMENT DEPISTER ?

Outils du dépistage

Echelon individuel Recherche MC: 2 situations distinctes:

1ère situation: Endoscopie haute réalisée:- Troubles digestifs apparemment fonctionnels- Anémie- Amaigrissement

Biopsies duodénales ( au moins 4, D3)

Recherche AV même en présence aspect endoscopique normal muqueuse duodénale

Gastrointestinal Endoscopy Vol 69, N°2, 2009, 389

2ème situation: symptômes ne justifient pas réalisation endoscopie digestive haute:

- Inexpliquée transaminases - Sujets asymptomatiques appartenant à un groupe à risque /

apparentés malade cœliaque

Sérologie en 1ère intention - Dosage pondéral IgA: recherche déficit sélectif IgA (2à3%) + - Recherche Ac sériques: * Ac antigliadine de classe IgA + IgG * Ac antiendomysium de classe IgA + IgG * Ac anti transglutaminase de classe IgA + IgG

- Ac antigliadine: * Spécificité médiocre * Utilisation non recommandée % faux +- Ac antitransglutaminase (ATG): * Excellente sensibilité * Spécificité < Ac antiendomysium (AEM) Critère immunologique de référence

Valeur prédictive positive des 2 tests combinés = 90 %

Lequel ?

AAG

AAE

AAR

AATg

En pratique

- 1ère intention:

Recherche Ac ATG de type IgA, éventuellement complétée par Ac AEM de type IgA en cas de doute

- Si déficit IgA ATG IgG ou AEM IgG

- Biopsies duodénale proposée si positivité Ac

- Test de dépistage rapide sur sang capillaire par ponction au bout de doigt Détection Ac ATG IgA ( test cœliaque Biocard)

* Actuellement disponible

* Utilisé en ambulatoire avec résultats rapides en 5 à 10 m.

- Ac anti actines:

* Corrélés à l’intensité des lésions intestinales

* Aucun rôle dans le dépistage de MC

Gut 2008; 57 (suppl.II); A4

Lancet Vol 373 April 25, 2009

Conclusion (1): Emergence nombre très important cas MC

asymptomatique ou peu symptomatique Pose question du dépistage + bénéfice attendu

* D’une part hypothétique: large s/s groupe ne développerait pas de complications à long terme

Pas de TRT, pas de follow-up

* D’autre part groupe risque apparition complications à long terme?

Conclusion (2):

- Question dépistage sujet encore débattu

- Idem pour décision mise en route RSG

- Actuellement Dépistage ciblé

* Symptômes mineurs

* Manifestations extra intestinales

* Sujets asymptomatiques à haut risque (++ parents 1er degré MC)