leucemia linfoblastica aguda
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LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDATRANSCRIPT
LEUCEMIAS AGUDAS EN PEDIATRIA
Dra. Rosa Margarita Cruz Osorio.
Leucemias agudas
• Gpo. Heterogéneo de padecimientos que suponen proliferación desordenada de una clona de células hematopoyéticas.– Falla en los mecanismos de control negativo del
crecimiento por mutaciones en los genes reguladores con proliferación desordenada e inhibición de la apoptosis.
• LA son la causa más frecuente de muerte por neoplasia en pediatría
• La letalidad media anual es de 5 casos por 100,000 habitantes
• En EU las leucemias representan el 27% de las malignidades en niños <15a.
• LAL predomina en niños de 2-5 años y la LAM tiene 2 modalidades: primer año de vida y adolescencia
Leucemias agudas.
Leucemias agudas.Distribución de Leucemias en pediatría
LAL75%
LAM20%
LGC5%
LALLAMLGC
Factores de riesgo asociados a Leucemia LAL LAM
Factores aceptados Masculino
2-5 años
Rx in útero o postnatal
Sx Down
Neurofibromatosis tipo I
Sx Bloom
Sx Schwachman
Ataxia- telangiectasia
Hispanos
Quimioterapia previa
Sx. Down
Anemia de Fanconi
Neurofibromatosis tipo I
Sx Bloom
Sx Schwachman
Monosomía 7 familiar
Sx de Kostmann
Factores sugestivos Macrosomía al nacer
Historia de pérdidas fetales
Alcoholismo durante el embarazo
Exposición a pesticidas y solventes
Factores de riesgo asociados a Leucemia
LAL LAM
Evidencia limitada Tabaquismo materno
Exposición ocupacional
Infecciones postnatales
Dieta
Uso de cloramfenicol
Vitamina K de RN
Marihuana en el embarazo
Cloramfenicol
Probablemente no asociados
Ultrasonido
Pui. Childhood leukemias.2000
LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA
En pediatría
LAL
• Leucemia más frecuente en pediatría 75-80%
• Pico máximo en preescolares
• Ligero predominio en varones
• Ha mejorado enormemente su pronóstico
• Se considera la “GRA IMITADORA”
• Debe tenerse en mente siempre
LAL cuadro clínico
• Síntomas muy variables• Fiebre 60%• Fatiga 50%• Mialgias y/o artralgias 40%• Sangrados 38%• Anorexia 19%• Dolor abdominal 10%• Cefalea, vómitos, dificultad respiratoria
LAL cuadro clínico• Signos muy variables• Hepatomegalia 60%• Esplenomegalia 50%• Palidez, petequias, equimosis 70-80%• Linfadenopatía• Masa mediastinal 10% (cél T)• Afección a SNC 5% (cél T)• Afección testicular 2% (cél T)• Leucemia cutis <1%• Sx de Mikulicz ( afección de glándulas salivales)
Diagnósticos sindromáticos que nos hacen pensar en LAL
• Sx. Anémico
• Sx. Hemorragíparo
• Sx. Febril
• Sx. Infiltrativo
LAL hallazgos de Lab.
• Anemia arregenerativa normo/normo
• Trombocitopenia
• Leucopenia, leucocitosis
• Hiperleucocitosis 15%
• Hipereosinofilia
• Linfocitosis relativa
• Granulocitopenia <500 en un 40%
LAL hallazgos de Lab.
• Ac. Úrico y DHL elevados• AMO >30% de blastos linfoides hace el AMO >30% de blastos linfoides hace el
DxDx• FSP positiva a blastos si MO tiene <70% de
infiltración• LCR con afección en 5%• Rx con masa mediastinal• Eco abdominal
LAL clasificación
• La manera más adecuada y aceptada es la clasificación MIC (morfológica, inmunológica y citogenética)
LAL clasificación morfológica
• Propuesta en 1976 por la FAB (investigadores franco-americo-británicos)
• Se clasifican en 3 según las carácterísticas morfológicas de los linfoblastos– L1– L2– L3 o tipo Burkitt
LAL L1 por FAB
*Frecuencia del 82%*Blastos pequeños, del tamaño de 2 linfocitos, escaso citoplasma cromatina fina abierta, nucleolos apenas visibles, núcleo redondo*Relación núcleo-citoplasma alta
LAL L2 por FAB
*Frecuencia 15%*Blastos grandes y heterogéneos con abundante citoplasma, núcleos irregulares, cromatina abierta, nucleolos visibles
LAL L3 por FAB
*Frecuencia 3%*Blastos grandes y homogéneos, cromati- na fina, nucleolos prominentes, abundante citoplasma con frecuente vacuolización
LAL clasificación inmunofenotípica
Inmunofenotipo Marcadores + Frecuencia / pronóstico
PreB temprana CD 19, CD 10 +, CD 22c, CD79c, Igc, tdt,
54% / Bueno si tiene CD10+
PreB CD19,CD22, CD79c, Igc, tdt, CD10 25% / Bueno
PreB transicional CD19, CD10, Igs, Ig-s 4% / Bueno
B CD19, CD10+, Igs-, Ig s 2% / Malo, pero ha mejorado
T CD2, CD5, CD7, tdt 15%/ Malo
LAL clasificación citogenéticaTipo Frecuencia % Asociación SLE a 5años
Hiprediploidia 27-29 Precursor B, 1-10 a, cuenta baja de leucocitos
80-90 %
Hipodiploidia 7 Precursor B 50 %
t(12;21) 20-25 Precursor B, pseudodiploidia, 1-10a,
85-90 %
t(1;19) 5-6 PreB, pseudodiploidia, hiperleucocitosis, afecc a SNC
70-80 %
t(4;11) 4-8 CD10-, Precursor B, <1a, hiperleucocitosis, afecc a SNC
10-30 %
t(9;22) 3-4 Precursor B, >10a, hiperleucocitosis
20-35 %
t(8;14) 2 B maduro, L3, Afección extramedular
70-85% con citarabina y CFM
t(1;14) 3-4 CD10-, PreB, hiperleucocitosis 60-70 %
Factores pronósticos en LAL
• Mal Prx.– Edad <1â. ó > 10â
– Hepato y/o esplenomegalia que rebasa cicatriz umbilical
– Masa mediastinal
– Infiltración a SNC
– Leucocitos > 50,000/mm3
– CD 10-, marcadores T– Afección extramedular– Hipodiploidia– t(9;22), t(4;11), t(1;19)– Índice de DNA <1.16
o >1.60– Mal respondedor a
esteroides.
*factores que confieren riesgo a recaídas
Principios del Tratamiento LAL
• La leucemia es dentro de las neoplasias la entidad que requiere el tratamiento más prolongado (3 años)
• La boga es utilizar quimioterapias combinadas; razones:
– Evitar aparición de clonas resistentes– Citotoxicidad para células en reposo y en división
– Potenciación bioquímica del efecto– Acceso a santuarios
– RescateSteel. Quimioterapia del cáncer. 2000
Principios del Tratamiento LAL
• Fases del tratamiento LAL – Citorreducción temprana– Inducción a la remisión
– Consolidación/intensificación– Pseudorreinducción
– Profilaxis a SNC– Mantenimiento
– Cese electivo de quimioterapia
Citorreducción temprana
• Prednisona 40-60 mgrs/m2 por 5-7 días• Induce apoptosis e interfiere en la transcripción
– Gpo Italiano: buen resultado en Ph+
– Gpo Dana-Farber: buenos resultados con 3d
– Gpo Alemán : buena respuesta en t(4;11) y CD 10-
• Se postula como indicador individual de valor pronóstico
Inducción a la remisión
• Objetivos:– Convertir una MO en falla a una
morfológicamente sana con mejoría clínica del paciente
– En un tiempo de 28 a 35 días– PDN, Vincristina, Daunorrubicina, L-
asparaginasa, Ciclofosfamida, Medicamento IT
Criterios de remisión
• MO con <5% de blastos• Hematopoyesis normal
– Hb > 10 gr/dl en lactantes y > 11 gr /dl en preescolares y escolares
– Plaquetas > 100,000/mm3– NT > 1500/mm3
• Ausencia de Sx y SX existentes al Dx• Ausencia de blastos en LCR
Consolidación/ intensificación.
• Crecimiento Gompertziano
• Blastos 1 x 10 9
• Células en reposo entraran en ciclo
• Urge consolidación para evitar recaídas con medicamentos diferentes a los ya utilizados
• Las pseudorreinducciones han mejorado el pronóstico
Consolidación/Intensificación
Combinación de medicamentos que:
• Sincronizan células:– Vcr, L-asparaginasa, VM26 y AraC
• Específicos de fase S– MTX, AraC, CFM, antracíclicos
• Afecten células en reposo– L-asparaginasa, BiCNU
Profilaxis a SNC
• IT períodicas con triple esquema: MTX, HC y AraC
• Radiaciones craneoespinales a las LA de alto riesgo
Mantenimiento
• El objetivo es MANTENER la Remisión
• Los medicamentos más utilizados son: MTX, 6MP o 6TG, CFM y PDN
Cese electivo de quimioterapia
• Estudios han demostrado que se puede llevar a cese efectivamente a los 30 meses de RCC
• Existe un 15% de posibilidades de recaídas
• Por lo general en los primeros 2 años
LEUCEMIA AGUDA MIELOBLÁSTICA
En pediatría
LEUCEMIA MIELOBLÁSTICA AGUDA
• Desorden maligno de la médula ósea causada por la transformación de la célula pluri-toti-potencial
• Representa el 15% de las leucemias agudas en pediatría
Epidemiología LAM
• 400 de 2,600 casos de LA en EU al año
• Edad de presentación constante entre 1 y 10 años con pico máx. en adolescencia
• Leucemia más frecuente en etapa neonatal
Etiología LAM• Radiaciones
• Benceno
• Quimioterapia previa
• Anemia de fanconi
• Sx de Bloom
• Sx de Kostmann
• Anemia de Blackfan-Diamond
• Sx de Down (M7)
• Neurofibromatosis
• Sx mieloproliferativo
• Sx mielodisplásicos
Clasificación FAB de LAM.
** M0 ( frec 2 %)
-Mínimamente diferenciada-Mieloblastos grandes, agranulares-<3% de blastos MPO +-CD13 y 33 +
**M1 (10-18%)-Sin maduración->90% blastos agranulares, azurófilos con bastones de Auer, nucleolos prominentes-<10% células con cierto grado de maduración->3% blastos MPO +
Clasificación FAB LAM
**M2 (27-29%)-Con maduración-30-89% de mieloblastos con cantidad variable de citoplasma, gránulos azurófilos y bastones de Auer, nucleolos prominentes->10% de células con diferentes grados de maduración-<20% de monocitos
Clasificación FAB de LAM**M3
-Premielocítica hipergranular (3-10%)
->10% premielocitos anormales hipergranulares
-Proporción variable de bastones de Auer y células de fagott
-CID
**M3 variante o hipogranular
-Núcleos bilobulados o reniformes, pocos gránulos, hiperleucocitosis, t(15;17)
Clasificación FAB de LAM
**M4-Mielomonocítica (16-28%)-Diferenciación granulocítica y monocítica-La suma de mieloblastos, premielos y granulocitos es >30% y <80%-La proporción de premonocitos y monocitos es >20%-FSP con premonocitos y monocirtos >5,000._M4 V eosinofílica con >5% de eosinófilos anormales.
Clasificación FAB LAM
**M5 (13-22%)-Monocítica->80% células monocíticas-Tipo A: Escasa diferenciación-Tipo B: Diferenciada
**M6 (1-3%)-Eritroleucemia ->50% componente eritropoyético-Eritroblastos bizarros, núcleos multilobulados, fragmentos nucleares
Clasificación FAB LAM
**M7 (4-8%)-Megacarioblástica ->30% blastos y una tercera parte megacarioblastos-Células pleomórficas semejantes a L1 y L2-Protusiones hialinas, pseudópodos y satelitismo plaquetario-Fibrosis reticulínica-LAM de los Sx DOWN.
Inmunofenotipo en LAM
MPOCD33CD13CD45CD11b, CD 11c, CD14, CD45 en M4 y M5CD36, CD71 y Glicoforina A en M6CD41, CD42b y CD 61 en M7
LAM asociaciones
• M0 del(5), del (7) Blastos presentan CD34 y tdt• M1 _______ ________• M2 t(8;21) Cloromas, buen Prx.• M3 t(15;17) CID, buen prx si tiene PML/RARA• M4Eo inv(16) Afección a SNC y eosinofilia, buen • pronóstico • M4 t(9;11) lactantes, afección extramedular• M5 t(9;11) y t(11;19) lactantes, afecc extramedular• M6 ________ _________• M7 t(1;22) Niños <1a. Y SX Down, mal prx excepto si es Down
Cuadro clínico LAM
• Sx anémico, hemorragíparo, febril, infiltrativo• Dolor óseo o artralgias son menos frecuente con
LAL• Menor hepatoespleno que en LAL• M4 y M5 son los más infiltrativos• M2 cloromas en piel, órbitas, cuello, piel• La afección a SNC al Dx es de 5-15%
Datos de Lb en LAM• Anemia normo-normo• Trombocitopenia• Leucocitosis o leucopenia• CID mas frecuente en M3 por liberación de
gránulos que son sustancias tromboplásticas que inician la cascada de la coagulación
• Lisis tumoral raro• Leucostasis frecuente
Tratamiento
• Qtx y TPH no han logrado obtener más de 50% de posibilidades de SLE a 5 años
• Las mieloides de mejor pronóstico y que de primera instancia no son candidatas a TPH son:
LAM M2 con t(8;21)
LAM M3 con t(15;17) gen quimérico PML/RAR y respuesta a ATRA
LAM M4 Eos con Inv(16)
LAM
• En LAM no existen factores pronósticos por sí solos, desde que es LAM es de mal Prx excepto M2, M3 y M4 Eo
Tratamiento
• Inducción a la remisión:
Significa lograr una MO de M3 al Dx a una en M1 con datos de recuperación hematológica y clínica del paciente, además de LCR nl.
Esquema 7X3 ( Arac + daunorrubicina)
Tratamiento LAM
• Consolidación:
Con un bloque fuerte de quimioterapia tratar de mantener la MO en M1
Esquema: dosis altas de AraC alternando con AraC+Dauno
Tratamiento LAM
• Profilaxis a SNC
Aplicación de IT periódicamente
Radioterapia en casos especiales
Tratamiento LAM
• Mantenimiento
Fase más larga en que se mantiene MO en M1
Esquemas AraC + Purientol
Tratamiento LAM
• Cese electivo de quimioterapia
Por lo gral. a los 24 meses de RCC
Riesgo de recaídas en un 25% aún en los mejores países
Las recaídas tempranas son de peor pronóstico.