les troubles du métabolisme phosphocalcique dans l’irc et...
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28/08/2015
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Les Troubles du Métabolisme Phosphocalcique dans l’IRC et leurs conséquences
Gabriel Choukroun
Néphrologie - Médecine interne - Dialyse – Transplantation - Réanimation
CHU AmiensUMR 1088 - INSERM
CKD – Mineral and Bone Disorder
Calcifications vasculaires
Anomalies biologies
Anomalies osseuses
Maladies cardiovasculairesFracturesMortalité
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Annual incidence of hip fracture by age and gender
M Jadoul et al., Kidney Int 2006
Désordres du métabolisme minéral et osseux dans l’IRCLes principaux acteurs
• PTH et PTH Rcp
• RcpCa
• 25(OH)2D
• 1,25(OH)2D et VDR
• FGF-23 et Klotho
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Physiopathologie des désordres phosphocalciques au cours de l’IRC : La vitamine D
FGF-23
25(OH)D3 1,25(OH)2D3
1a(OH)ase
Lumen CELL Blood
25(OH)D3 + DBP
Megalin
PTHPhosphatonines +--
+ 24(OH)ase
Dégradation
• Diminution de la filtration glomérulaire
• Diminution du nombre de cellules tubulairesproximales fonctionnelles
• Diminution de substrat (25(OH)D) disponible
• Rétention phosphatée
Physiopathologie des désordres du métabolisme phosphocalcique au cours de l’IRC : La vitamine D
Diminution de synthèse du calcitriol dans l’IRC
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ReichelReichel et al.et al., , NephrolNephrol Dial Transplant 1991 Dial Transplant 1991
GFR (ml/min)
11--25 (OH)25 (OH)22DD33 (ng/l)(ng/l)
60
50
40
30
20
10
80
70
N 40-60 20-4060-90
I Martinez et al., Am J Kidney Dis 1997
0> 90 70–79 50–59 30–39 10–19
mm
ol/
L
Creatinine clearance (mL/min)
0.75
1.00
1.25
1.50
Serum ionized calcium
Phosphorus
0.50
La baisse de production rénale de calcitriol survient dès les stades précoces de la MRC
CaPi
Intake10 à 20 mg/kg/d Ca
Feces8 à 12 mg/kg/d Ca
Le calcitriol permet l’absorption intestinale active de calcium et de phosphate
1, 25(OH)2D3
+
PTH
VDR
TRPV5 – TRPV6
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CaPi
Intake20 mg/kg/d Pi
Feces7 mg/kg/d Pi
1, 25(OH)2D3
+
NaPi IIb
-
PTHFGF-23
2Na+ HPO42-
Le calcitriol permet l’absorption intestinale active de calcium et de phosphate
La carence en vitamine D stimule la transcription du gène de la PTH
Calcitriol (100 pmol daily)
6
5
4
3
2
1
0
12
10
8
6
4
2
00 1 3 510 3 510
•
Ser
um
cal
ciu
m (
mg
/dL
)
PT
H m
RN
A (
OD
un
its) • • •
• •
• ••
•
Day
P < 0.05
Control ratsRats deficient in
vitamin D and calcium
Rats deficient in vitamin D with normal calcium
3 5
T MavehT Maveh--Many Many et al.et al., J Clin Invest 1990, J Clin Invest 1990
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• Apparaît tôt, entre 60 et 45 ml/min
• Entraine une baisse de l’absorption intestinale decalcium et de phosphate
• Augmente la transcription du gène de la PTH etcontribue à l’hyperparathyroïdie secondaire
Physiopathologie des désordres du métabolisme phosphocalcique au cours de l’IRC
La carence en vitamine D au cours de l’IRC
A tous les stades de l’IRC, surtout en raison de son rôledans la physiopathologie de l’hyperparathyroïdie, il estrecommandé de rechercher et de corriger une carence ouune insuffisance en vitamine D (Dosage de 25(OH)D)(2C)
Recommandation 3.1 : Vitamine D
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Survie des patients en IRC est associée au niveau de 25(OH)D
P Ravani et al., Kidney Int 2008
Effet du cholécalciférol chez les patients dialysés
G Jean et al., Nephrol Dial Transplant 2009
Evolution du taux de 25(OH)D sous traitement Evolution du taux de 1,25(OH)2D sous traitement
Cholécalciférol 100 000 UI par moisRéduction de la PTH de 30 %
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Le FGF-23 est le facteur phosphaturique le plus puissant
Physiopathologie des désordres phosphocalciques au cours de l’IRC : La rétention phosphatée
NH2 COOH
176 1791-24
clivage
Synthèse par les ostéocytes251 AA, peptide signal 24 AADégradation par clivage enzymatiqueFortement glycosylé pour la stabilité et la sécrétion
• Diminue l’expression des transporteurs rénaux dephosphate (NPT2a, NPT2c et Pit1)
• Inhibe la synthèse de calcitriol : diminue l’activité de la 1a-(OH)lase
• Augmente la dégradation du calcitriol : stimule l’activité dela 24(OH)lase
• Diminue l’absorption digestive de phosphate• Diminue l’expression et la sécrétion de PTH
Le FGF-23 est le facteur phosphaturique le plus puissant
Physiopathologie des désordres phosphocalciques au cours de l’IRC : La rétention phosphatée
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Physiopathologie des désordres phosphocalciques au cours de l’IRC : Effet du FGF23 sur le métabolisme VitD
J Inoue et al., Biochem J 2005
Au niveau rénal, Klotho est nécessaire à l’interaction FGF23 – FGF23Rcp (FGFRcp1 et FGF23Rcp3)
Le FGF23 inhibe la réabsorption de phosphate dans le TCP en réduisant l’expression de NPT2a, NPT2c
La PTH inhibe l’expression de NPT2a
J Gattineni et al., Am J Physiol Renal 2009; D Prie et al., Kidney Int 2009
Physiopathologie des désordres phosphocalciques au cours de l’IRC : Rôle du FGF-23 et de Klotho
FGFR
FGF23
Klotho
ERK
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Un régime riche en phosphate stimule la synthèse et la sécrétion de PTH
1000
500
250
01 mM 4 mM
Phosphorus concentration
Ca = 1.25 mM
P < 0.05
0.0Standard
(0.6% Ca, 0.6% P)
High(0.6% Ca, 1.2% P)
Phosphorus diet
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
P < 0.05
mR
NA
pre
pro
PT
H/r
RN
A 2
8S
PT
H (
pg
/mL
)
PTH secretion PTH synthesis
Y Almaden Y Almaden et al.et al., J Am Soc Nephrol 1998, J Am Soc Nephrol 1998
L’hyperphosphorémie stimule la prolifération des cellules parathyroïdiennes chez le rat urémique
M Denda et al.. Am J Kidney Dis 1996
1.6
1.4
1.2
1.0
0.8
0
0 4 8 12 16 20 24 28
•*
•*
•*
•* •* •*
Time (days)
Gla
nd
wei
ght
(µg/
g b
ody
wei
ght)
Uremic low phosphorus
Normal high phosphorus
Normal low phosphorus
Uremic high phosphorus
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L’hypocalcémie stimule la synthèse de PTH et la prolifération des cellules parathyroïdiennes
Control High P Low Ca Control High P Low Ca0
50
100
150
200
450
500
PT
H m
RN
A (
% o
f co
ntr
ol)
PC
NA
po
siti
ve
cell
s/fi
eld
0
5
10
15
20
25
30
Diet
PTH synthesis Parathyroid cell proliferation
Diet
250
T T MavehMaveh--Many Many et al.et al., J , J ClinClin Invest 1995Invest 1995
La sécrétion de PTH est étroitement régulée par les variations de calcémie
De petites variations de Ca++ induisent des changements rapides de PTH
Le « set point » illustre la sensitivité des cellules parathyroïdiennes au calcium circulant
0.75 0.88 1.00 1.13 1.25 1.38 1.50
25
50
75
100
0
% M
axim
al
PT
H
0
Ionized calcium (mmol/L)
Maximal PTH
Set point
Minimal PTH
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La sensibilité des cellules parathyroïdinnees au calcium est altérée dans l’hyperparathyroïdie secondaire
100
80
60
40
20
0
PT
H (
%)
Ionized calcium
Normal subject
1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6
Moderate SHPT
Severe SHPT
Set point
0 mmol/L
L’expression du CaR est diminuée dans l’HPS
Normal
0
20
40
60
80
Ca
R
(% p
osit
ive
cell
s)
NodularDiffuse
P < 0.002
Type of hyperplasia
J Gogusev et al,. Kidney Int 1997
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L’expression du VDR est diminuée dans l’HPS
N Fukuda et al,. J Clin Invest 1993
Nodular
Type of hyperplasia
70
VD
R (
% p
osit
ive
cell
s)
0
60
50
40
30
20
10
Diffuse
23.1 ± 6.2
45.2 ± 11.7
P < 0.01
NormalDiffuse
Earlynodularity
Nodular
Single nodule
Gla
nd
vol
um
e
Normal Very high
PTH
Y Y TomicagaTomicaga et al.et al., , CurrCurr OpinOpin NephrolNephrol HypertensHypertens 1996 1996
La progression de l’hyperparathyroïdie secondaire se fait vers l’hyperplasie nodulaire
Monoclonal cell
VDR reduced
CaR reduced
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Physiopathologie de l’hyperparathyroïdie secondaire
Augmentation synthèse de PTH
Hyperphosphatémie
Diminution du calcitriolHypocalcémie
Carence en 25(OH)D
Baisse du DFG
Cellule parathyroïdienne
VDRCaR
Phosphate sensor
AugmentationFGF23
CKD – MBDRecommandations « K-DIGO » : Diagnostic biochimique
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Spectrum of renal osteodystrophy
Normal boneformation
PTH
150 – 600 pg/mL[16 – 64 pmol/L]
Osteitisfibrosa cystica
> 600 pg/mL[> 64 pmol/L]
Low-turnoverbone disease
< 150 pg/mL[< 16 pmol/L]
Adynamic bone
Mixed lesion
Osteomalacia
Classification Histologique de l’Ostéodystrophie Rénale
JD Sherrard et al., Kidney Int, 1993
Area of fibrosis Area of osteoid BFR(% tissue area) (% total bone area) (µm2/mm2/day)
Normal range 0 1-7 % 108-500
Mild < 0.5 % < 15 % > 108
Osteitis fibrosa > 0.5 % < 15 % > 108
Mixed > 0.5 % > 15 % x
Osteomalacia < 0.5 % > 15 % < 108
Aplastic < 0.5 % < 15 % < 108
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CKD – MBDRecommandations « K-DIGO » : Diagnostic de l’ostéodystrophie
Marqueurs du remodelage osseux dans l’IRC
Remodelage osseux
FormationOstéoblastes
RésorptionOstéoclastes
Phosphatases alcalines osseusesOstéocalcinePro-peptide C-terminal du pro-collagène de type 1
Phosphatase acide tartrate-résistante (TRAP)Pyridinoline (cross-links du collagène)Télopeptide carboxy-terminal du collagène de type 1
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Remodelage osseux
Augmentén
Remodelage osseux
Normal ou basn p
iPTH (pg/ml) 831 ± 707 26 142 ± 150 9 0.007
TRAP (UI/l) 282 ± 224 27 171 ± 78 10 NS
PAO (ng/ml) 69.8 ± 63.9 27 10.7 ± 4.4 9 0.009
Ostéocalcine (ng/ml) 555 ± 423 22 198 ± 261 9 0.02
ICTP (µg/l) 33.2 ± 16.6 11 40.1 ± 5.9 6 NS
PICP (µg/l) 254 ± 118 24 200 ± 33.0 9 NS
Pyridinoline (nM) 109 ± 108 27 34.1 ± 12.8 10 0.04
Marqueurs du remodelage osseux dans l’IRC
MM Couttenye et al., Kidney Int, 1999
CKD – MBDRecommandations « K-DIGO » : Calcifications vasculaires
Lateral abdominal radiograph
Computed tomography
Echocardiography
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Impact de la médiacalcose sur la mortalité en dialyse
Durée de suivie (mois)
Survie globale
1.00
0.75
0.50
0.25
0.000 25 50 75 100
NC
AMC
AIC
p < 0.01
0 25 50 75 100
NC
AMC
AIC
p < 0.01
Survie cardiovasculaire
G London et al., Nephrol Dial Transplant 2003
Impact of hyperphosphatemia on mortality
GA Block et al., J Am Soc Nephrol 2004
Serum phosphorus concentration (mg/dL)
<3 4-5 5-6 6-7 7-8 8-9 >93-40.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
1.6
1.8
2.0
2.2
Mean serum P level 1.98 mmol/L
Rel
ativ
e ri
sk o
f d
eath
Relative risk of death increases as serum phosphorus concentrations increase
Target range 0.8–1.76 mmol/L
1 mg/dL = 0.32 mmol/L
n = 40538 Fresenius Medical Care
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Un taux élevé de FGF-23 est associé à un risque élevé de mortalité en dialyse
OM Gutiérrez et al., N Engl J Med 2008
ArMORR studyn = 10044Evaluation at the start of dialysisImpact on the first year mortality
CKD – MBDRecommandations « K-DIGO » : Traitement
De l’hyperphosphatémie
De l’hypocalcémie
Maintien d’un taux de PTH dans une cible
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Traitement de l’hyperparathyroïdie secondairePossibilités thérapeutiques
Hypocalcémie
Calcium
Carence en Vit D
Vitamines DHyperphosphatémie
Phosphate binders
ParathyroidectomieCinacalcet
Quid du FGF-23 ?
Que doit faire le praticien en pratique
Hypocalcémie
Carence en Vit D Hyperphosphatémie
FGF-23 ?
Maintenir la calcémie normale (basse)
Réduire vers les valeurs normales
Corriger une carence> 30 ng/ml
25(OH)D PO42-
Ca 2+
• Bain de dialyse 1.25 – 1.50 mmol/l• Acétate ou carbonate de Calcium si besoin• Corriger la carence en vitamine D
• Au minimum 12 heures d’épuration• Chélateurs du phosphate (association)• CinacalcetCinacalcet
• Uvedose/dédrogyl