Les Comprimés disparus : les triturés

les comprimés hypodermiques

Fabrication de comprimés hypodermiques (1892)

Laboratoire Allen & Handburry (Londres)

André FROGERAIS

Andrefro47@yahoo.fr

vendredi 30 décembre 2016

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1. Les triturés ou tablettes moulées

Il s’agit d’une forme intermédiaire entre les pastilles découpées et les comprimés, ils se présentent sous forme de micro comprimés ronds de diamètre 4 à 5 millimètres pour les plus répandus. Ils sont dénom-més triturés en anglais tritured tablets ou comprimés moulés moulded tablets par référence à leur mode de production. Ils sont destinés à être avalés, sucés ou dissous. Ils sont recommandés pour l’usage pé-diatrique et la fabrication de solution injectable, ils sont appréciés pour leur solubilité.

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Les triturés ont été mis au point aux Etats-Unis en 1877 par le Docteur Piffard, et vulgarisés par le Doc-teur Fuller à qui l’ont doit la première description du procédé de fabrication. Certains y ont vu une al-ternative aux comprimés obtenus par compression en particulier pour les préparations magistrales : le prix de revient est faible et l’équipement bon marché (1). N’ayant pas été breveté, ils vont se dévelop-per rapidement aux Etats-Unis et en Grande Bretagne, par contre ils n’ont jamais été fabriqués en France et en Allemagne.

Les principes actifs sont mélangés à sec avec un excipient qui va servir de diluant et de base : les plus employés sont le saccharose, le lactose, le chlorure de sodium, le sulfate de sodium, le kaolin et le car-bonate de chaux éventuellement additionné de gomme arabique pour en augmenter la dureté. Le mé-lange obtenu est additionné d’un mouillant : l’eau, l’alcool, le chloroforme afin d’obtenir une pate.

La pate est manuellement répartie dans les alvéoles d’un moule Triturate Mould constitué d’une plaque inférieure percée de 50, 100 ou 200 trous selon les modèles et d’une plaque supérieure qui comporte des poinçons en nombre égal au nombre de perforations de la plaque supérieure (2, 3, 4, 5).

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Anderson Tablet Triturate Mold (1890

Les perforations existent en deux dimensions : 3,9 mm de diamètre par 2,3 pour les triturés hypoder-miques et 5,4 x 3 pour les triturés standards, l’épaisseur varie selon la compression, ce qui permet d’ob-tenir des poids unitaires de 0,032g à 0,26g selon les produits.

Triturate Mould N°2 & N°3 Arthur Colton (1922)

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Dans le catalogue des laboratoires Parke Davis de 1910 figurent les triturés de :

- acétanilide

- aloîne et belladone

- chlorhydrate d’ammoniaque et codéine

- bichlorure de mercure et acide citrique (pour l’usage externe).

Les appareils manuels sont simples et peu onéreux, les triturés sont faciles à produire, certains auteurs ont pensé que ce mode de préparation était plus intéressant pour les officinaux que la compression. Ils ne nécessitent pas l’utilisation de lubrifiants ce qui facilite la production pour les produits solubles mais leur petit diamètre en limite l’utilisation à moins de multiplier le nombre à chaque prise.

Le laboratoire Fraser and Co de New York dans la V° Avenue, produit industriellement à partir de juillet 1881 des triturés, son catalogue comprend 35 références, la fabrication est d’abord réalisée manuelle-ment, avec des mortiers et des moules, il ya 20 postes de travail. L’entreprise qui fabrique également des comprimés déménage en 1896 à Brooklyn dans un bâtiment spacieux, compte tenu du séchage, il faut 24 heures pour réaliser un lot, 1 000 boites sont produites par jour (6). La mécanisation va s’avérer difficile.

Laboratoires Fraser 1896

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La masse humide est déposée sur la plaque infé-rieure perforée, elle est arasée et comprimée ; les micros comprimés sont expulsés à l’aide des poinçons situés sur la plaque supérieure en exer-çant une légère pression. Ils sont à ce stade hu-mides et doivent être séchés à l’air ou en étuve afin d’obtenir une consistance qui va permettre de les manipuler. Ils sont secs au bout de 20 à 30 minutes, afin de diminuer le temps de séchage on privilégie le mouillage par de l’alcool.

En 1922 la machine automatique N°1 a une production horaire de 156 000 triturés, soit un million d’uni-tés par jour avec une personne. Les triturés sont éjectés sur un tapis et recueillis dans des plateaux pour être séchés en étuve. Le constructeur garantit que les produits obtenus ont un poids et une dureté constants. La machine peut recevoir plusieurs outillages. Le coût de la machine est de 1.100 US $ elle est approximativement 20% plus chère qu’une machine à comprimer rotative.

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Machines Colton N° 1 (1922) N° 720 (1950)

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Arthur Colton de Détroit fabrique des machines auto-matiques à partir de 1914. La première machine permet une production de 100 000 pièces à l’heure, selon le constructeur elle assure la production de 10 opérateurs et permet d’utiliser moins d’alcool pour mouiller la masse (7)

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Détail de l’outillage

En Allemagne et en France, ils ne seront pratiquement jamais fabriqués, les laboratoires Gustave Chan-teaud fabriquent en 1888 dans leur usine de Vendôme des lentilles par trituration d’Hermophényl ( Il s’agit de sels de mercure destinés à être dissous dans l’eau pour être utilisés comme bain de bouche) (8, 9).

Bulletin commercial de l’Union Pharmaceutique (1894)

Les triturés ont été massivement fabriqués aux Etats-Unis et en Grande Bretagne, où l’on apprécie leur solubilité pour la fabrication des comprimés hypodermiques. Une étude met en évidence que les varia-tions de poids sont jugés satisfaisantes, elles proviennent en partie des différences de pression exercée lors du moulage manuelle (la moyenne se situant entre 3,6% et 7,6%) ce qui conduit l’administration à établir des règles : le poids doit être compris entre 7,5% et 9%. (10). Le choix des excipients, la propor-tion et le titre de l’alcool, la température de séchage, la quantité et la nature des principes actifs in-fluent sur le rendement, la solubilité, la couleur, l’aspect général, la dureté et la stabilité (11, 12). Les auteurs mettent en évidence le faible cout des appareillages manuels, la régularité des poids, la simpli-cité des formules et de la fabrication (13).

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La production des triturés va décroitre, la difficulté d’industrialiser la production et la meilleur régulari-té de poids des comprimés vont leurs être fatals ainsi que le développement des ampoules scellées. Les Etats-Unis continuent à en fabriquer en particulier les pharmaciens d’officine (14). Le dernier brevet concernant les triturés est déposé en 1992 par les laboratoires Abbott (n° US 5 082 667). En 1995, Vector Corporation, successeur de Colton, dépose un brevet pour une nouvelle machine industrielle mais la pro-duction diminue régulièrement. La production aux Etats-Unis devient confidentielle seul les triturés so-lubles de nitroglycérine restent commercialisés, des pharmaciens d’officine continuent à en fabriquer pour réaliser des préparations magistrales en particulier homéopathiques.

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Bibliographies:

1. L.F.Kebler, The Tablet Industry, The Journal of the American Association, June, July & August 1914

2. E.Anderson, Tritured tablets and hypodermic tablets, The Pharmaceutical Journal, 1891, 1020-1023

3. A.Zimmerman, Pharmaceutical Record, December 1, 1890, 444-445

4. Frank Edel, Tablet Triturates, American Druggist and Pharmaceutical Record, 1894, 24, 181

5. C.Hallesberg, Tablet Triturates, American Druggist PharmaceuticalRecord, 1895, 26, 7

6. Anonyme, The Fraser Tablet Triturate Manufacturing Co, The Pharmaceutical Era, December 31, 1896, 932-934

7. Anonyme, A million tablets a day, Bulletin of Pharmacy, 1914, 426

8. Docteur Monnet, Lentilles : l’hermophényl Gustave Chanteaud, Le Monde Dentaire, 17°, n°195, Juin 1903

9. M.Bouvet, Les triturés ou tablettes moulées, Bull.Sci.pharmacol. 29, 1922, 365-369

10.S.Walley Bower, Variations in Hand-Molded Hypodermic Tablets, Journal of the American Pharmaceutical Association, 23, 1934, 36-40, 1207-1210

11.G.Smithers, The preparation of tablet triturates for use in hypodermic injections, Quarterly Journal of Pharmacy and Pharmacology, 1939, 478- 487

12.John Scigliano, Arthur Purdum, Noel Foss, The Manufacture, Solubility and Stability of Hypo-dermic Tablets Containing Morphine Salts, Journal of the American Pharmaceutical Associa-tion, 1950, 39, 627-629

13. H.N.Cox, Moulded Hypodermic Tablets, The Manufacturing Chemist, January, 1938, 25-26

14.Anonyme, Pharmacy Refrescher Course: Molded Tablets or Tablet Triturates, Pharmacy In-ternational, December 1954, 20-21 & 38

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2.Les comprimés hypodermiques

En 1880 L.Wolff aux Etats-Unis, afin de résoudre les problèmes d’instabilité des sels de morphine en so-lution, les transforme sous forme de comprimés destinés à être mis en solution dans une solution de chlorure de sodium (1). Les comprimés hypodermiques vont se développer aux Etats Unis puis en Grande Bretagne.

En 1886, Stanislas Limousin fabrique les premières ampoules pour injection hypodermique, les compri-més hypodermiques et les ampoules vont entrer en concurrence (2). Selon certains auteurs les compri-més hypodermiques ont l’avantage de soustraire les principes actifs à l’action de l’eau, de permettre une meilleure conservation et de ne pas être fragiles. (3, 4).

Ils se présentent sous forme de comprimés de 5 à 6 millimètres de diamètre, les excipients sont solubles : sucre de canne, lactose, sulfate neutre de sodium, chlorure de sodium ou chlorure d’ammo-nium, on privilégie comme lubrifiant l’acide borique en poudre. Au cours du temps le choix des exci-pients va augmenter ((5, 6).

Ils sont fabriqués, soit par moulage (voir chapitre 1), soit par compression classique, la société Holroyd de Manchester (UK) en 1902, construit une machine spécialement dédiée à ce type de production, la numéro 3, elle produit 2 400 comprimés à l’heure.

Machine Holroyd N°3

Les premiers comprimés hypodermiques sont fabriqués sans précaution, ils sont conditionnés dans des flacons en vrac ou empilés dans des tubes, ils doivent être dissous directement dans la seringue avec de l’eau bouillie, il faut simplement obtenir une solution limpide.

Le catalogue de 1889 des laboratoires Wyeth comprend 74 formules et celui de Parke Davis en 1907, 64 (page 14). Le Service de Santé des Armées aux Etats-Unis apprécie pour les troupes en campagne leur encombrement réduit et leur robustesse par rapport aux ampoules. Les anglo saxons vont les adopter.

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En France et en Allemagne, les industriels suivant l’exemple américain vont s’y intéresser mais vont ra-pidement les abandonner au profit des ampoules scellées.

A l’Exposition Universelle de Paris en 1889, le rapporteur Amédée Vée note que « le procédé de compres-sion a été appliqué par Gustave Chanteaud à la préparation de lentilles solubles contenant un principe actif exactement dosé par injection hypodermique. Ce procédé est prospère à l’étranger et permet un dosage précis », les laboratoires Hausmsman (Suisse), Burrough Wellcome (UK) et Warner (USA) en ex-posent.

En 1895, le Formulaire pharmaceutique de Gautier et Renault comporte une publicité pour les « dis-coïdes Midy pour injections hypodermiques instantanées » sans préciser les principes actifs.

Dans son catalogue de 1902, le laboratoire Dausse fait mention de la production de pastilles de faible compression destinées à être employées pour faire des solutions hypodermiques mais aucune formule ne figure dans la liste de leurs préparations galéniques.

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Les problèmes d’asepsie sont progressivement pris en considération, la principale contrainte est d’obte-nir une solution exempte d’éléments microbiens.

Parke Davis en 1907 préconise de les dissoudre dans de l’eau stérilisée sans autre précision (7). Les com-primés sont par la suite stérilisés à haute température ce qui n’est pas sans poser des problèmes de sta-bilité des principes actifs

Le Service de Santé Allemand ne fabriquera qu’une seule formule sous forme de comprimé pour injection sous cutanée, les comprimés de Scleich : M.Knopp, en 1906 en décrit le mode de fabrication : « Il s’agit de comprimés convexes de 8mm de diamètre, ils sont conditionnés par 5, au moyen d’une pince, dans un tube en verre jaune préalablement lavé à l’acide chlorhydrique et séché à l’étuve. Les tubes sont bou-chés au liège et l’occlusion hermétique assurée par l’immersion du goulot dans la paraffine fondue. Sur chaque tube, on colle une étiquette à l’encre rouge portant la mention suivante :

- Chlorhydrate de morphine …….. 0,25 g

- Chlorhydrate de cocaïne…………..0,10

- Chlorure de sodium………………....0,20

et être dissous dans 100 cc d’eau distillée. »

L’auteur précise que le seul avantage de ces comprimés est d’éviter la pesée des principes actifs, mais compte tenu des problèmes de stérilité il conclue qu’il est préférable d’utiliser des ampoules scellées (8).

En 1908, Le Pharmacien Major de 2°classe Paul Bruére, dans sa thèse intitulée « Sur l’utilisation des comprimés en pharmacie et en chimie analytique » définit les comprimés hypodermiques comme « des comprimés destinés à fournir une solution injectable » (9).

La Pharmacie Centrale des Armées en France n’en produit pas, préférant l’utilisation de solutions stérili-sées en ampoules scellées, elle fabrique toutefois par compression des « tablettes »  de chlorure de so-dium de 9 grammes destinées à être dissoutes dans un litre d’eau distillée et utilisées comme soluté massif, elles sont réservées à l’usage des troupes en campagne (10).

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Le conditionnement constitue une difficulté supplémen-taire, Afin de diminuer les risques de contamination il faut utiliser des tubes en verre avec un nombre limité de com-primés, 10 au lieu de 25 et les utiliser dans un délai court.

Les tubes doivent être stérilisés, scellés à la flamme et être si possible sous vide.

Afin de supprimer les manipulations H.C.Beardsley imagine un distributeur automatique (brevet US n° 977 583du 6 juin 1910).

La comparaison avec les ampoules scellées va devenir de plus en plus difficile pour les comprimés au fur et à mesure que les normes d’asepsie deviennent de plus en plus exigeantes : les solutions obtenues après dissolution des comprimés ne sont pas suffisamment aseptiques et limpides et ne peuvent pas être préparées d’avance (11).

En 1909, l’intendance militaire allemande s’inquiète que des comprimés de novocaïne bien que chauffés à 70°C durant trois jours ne sont toujours pas stériles, chauffés à 150° c’est le principe actif qui se dé-compose. Ils concluent que « la forme comprimé pour ce principe actif, parait ne pas offrir de sécurité (12).

L’intérêt des comprimés face aux ampoules va donner lieu à de nombreuses controverses. Après la Pre-mière guerre mondiale, les anglo saxons vont commencer progressivement à produire des ampoules scel-lées mais les comprimés hypodermiques restent le standard.

En 1925, l’administration américaine publie des règles : la tolérance du dosage selon les produits doit être comprise entre 7,5 et 9%, ils recommandent des méthodes d’analyse, les solutions obtenues doivent être parfaitement limpide et stérile (13, 14, 15). En 1938, les laboratoires Cox en Grande Bretagne fa-briquent des triturés hypodermiques à l’aide de moules manuels sans aucune précaution d’asepsie (16).

Après la Seconde Guerre mondiale, des comprimés hypodermiques de pénicilline sont fabriqués en Grande Bretagne et aux Etats Unis, les conditions de production se modernisent. Ils sont fabriqués dans des salles à l’humidité contrôlée, 30% à 70°F, l’air est filtré, les opérations sont réalisées dans des en-ceintes stériles avec des boites à gant. Tout le matériel au contact du principe actif est préalablement stérilisé chaque nuit dans des fours ainsi que les locaux (17, 18, 19, 20).

Fabrication des comprimés hypodermiques sous hôtes stériles

Laboratoires Burroughs Wellcome, Dartforf , Grande Bretagne (1946)

Le développement de la lyophilisation va permettre de résoudre les problèmes de conservation des prin-cipes actifs sensibles à l’humidité et supprimer ce qui était considéré comme le principal avantage des

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comprimés hypodermiques. L’évolution des normes de qualité dont le contrôle des particules va avoir raison de cescomprimés qui vont disparaitre définitivement dans les années soixante.

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Bibliographie 

1. L.Wolff, Soluble compressed pellets for hypodermic medication, The American Journal of Pharmacy, December 1880, 593-595

2. Stanislas Limousin, Ampoules hypodermiques, nouveau mode de préparation des solutions pour les injections hypodermiques, Archives de Pharmacie, 1886, 4, 145-147

3. Gabriel Pouchet, Analyse chimique et essai physiologique de tabloïdes hypodermiques, Annales de Pharmacie, 1894, 4, 375-381

4. Anonyme, Accuracy of Hypodermic Tablets, Journal of the American Pharmaceutical Associa-tion, August, 1925, 557-560

5. Denoel, F.Jaminet, Pharmacie Galénique, To me III, Comprimés hypodermiques, 93

6. P.Depoorter, La prescription et la préparation magistrales des comprimés pharmaceutiques, 1936 197-199

7. Parke Davis , 1902, http://babel.hathitrust.org/cqi/pt?id=mdp.39015071565215 , disponible sur Internet

8. M.Kopp, Etude sur les comprimés médicamenteux en usage dans l’armée allemande, Archives de Médecine et Pharmacie Militaire, 1906, 47,72-80

9. P. Bruére, Sur l’utilisation en Pharmacie et en Chimie analytique des comprimés de substances médicamenteuses et chimiques- Th. Doct Uni (Pharm) Paris 1908

10. Moreau, Ampoules et comprimés médicamenteux des Services de Santé Militaire, Bulletin tri-mestriel des Officiers Pharmaciens de Réserve, 1924, 20-33

11. G.Pégurier, The Dispensing of Ampoules, The Chemist and Druggist, January 30, 1909, 169

12. V.Hofmann, Sur la stérilisation des comprimés de tropocaïne-suprarénine et de novocaïne-su-prarénine, Journal de Pharmacie et de Chimie, 1909, 30, 362-363

13. S.Walley Bower, Variations in Hand-Moulded Hypodermic Tablets, Journal of the American Pharmaceutical Association, 23, 1934, 36-40, 1207-1210

14. G.Smithers, The preparation of tablet triturates for use in hypodermic injections, Quarterly Journal of Pharmacy and Pharmacology, 1939, 478- 487

15. John Scigliano, Arthur Purdum, Noel Foss, The Manufacture, Solubility and Stability of Hypo-dermic Tablets Containing Morphine Salts, Journal of the American Pharmaceutical Associa-tion, 1950, 39, 627-629

16. H.N.Cox, Moulded Hypodermic Tablets, The Manufacturing Chemist, January 1938, 25-26

17. H.Burlinson, Principles and practice of tablet manufacture, The Pharmaceutical Journal, 1950, 437-438

18. D.Stephenson, Hypodermic Tablets, The Pharmaceutical Journal, June 24, 1950, 499

19. Anonyme, Producing Hypodermic Tablets under conditions of full Sterility, The Chemist and Druggist, November 1946, 33-36

20. M.Ferrand, Fabrication des comprimés hypodermiques, Journées Pharmaceutiques Françaises 1952, SEPES, 197- 199

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Disponible sur SLIDESHARE :

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