Léčba HCV infekce a transplantace jater, specifika léčby před a po transplantaci

Jan Šperl

Klinika hepatogastroenterologieInstitut klinické a experimentální medicínyPraha

HCV infekce

V západních zemích vedoucí příčina

– Jaterní cirhózy

– Chronického jaterního selhání Nezávislý rizikový faktor HCC

Hlavní indikace k OLTx

CDC. Available at: http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/c/fact.htm.

Pokročilé onemocnění jater při HCV infekci, USA, 2009-2028

V budoucích 20 letech se předpokládá 4-násobný nárůst počtu pacientů s pokročilou jaterní cirhózou při HCV infekci

•The Milliman Report. Consequences of Hepatitis C Virus (HCV): May 2009. Full report available at:: http://www.milliman.com/expertise/healthcare/publications/rr/pdfs/consequences-hepatitis-c-virus-RR05-18-09.pdf.

•Pokud předpokládáme léčbu PEG-IFN + RIBA

0

50,000

100,000

150,000

200,000

250,000

Po

čet

jed

inců

2009 2012 2015 2018 2021 2024 2027•Rok

Hepatocelulární karcinom

Dekompenzovaná

cirhóza

Tx jater

Komplikace pokročilého jaterního onemocnění Klinické

– Portální hypertenze– Trombocytopenie, jícnové varixy

– Porucha syntetické jaterní funkce – Albumin, bilirubin, INR

Dekompenzace

– Ascites, spontánní bakteriální peritonitida

– Encefalopatie

– Krvácení z jícnových varixů

– Ikterus•Sangiovanni A, et al. Hepatology. 2006;43:1303-1310.

Přežití pacientů s verifikovanou cirhózou při HCV infekci

Kompenzovaná

Po první závažné komplikaci

Pravděpodobnost přežití100

Pac

ien

ti (

%)

80

60

40

20

01200 12 24 36 48 60 72 84 96 108

Měsíce

•Sangiovanni A, et al. Hepatology. 2006;43:1303-1310.

Sérová kvantita HCV RNA nekoreluje se stupněm fibrózy

Genotyp

Bez fibrózy

Periport. fibróza

Přemosť. fibróza

Cirhóza0

2

4

6

8

Lo

g H

CV

RN

A(k

op

ie/m

L)

1

2

3

4

Ferreira-Gonzalez A, et al. Use of Diagnostic Testing for Managing Hepatitis C Virus Infection. Semin Liver Dis. 2004;24(Suppl 2):9-18. Reprinted by permission.

Aktivita ALT: nepřesný ukazatel pokročilosti jaterního onemocnění

Distribuce stupňů fibrózy u 95 HCV RNA pozitivních pacientů

0

20

40

60

80

100

Bez fibrózy Mírná PřemosťujícíPortoportální

Pokočilost fibrózy

% p

acie

ntů

Normální ALTVyšší ALT

2319

39

1926 24

616

Cirhóza

6

22

Shiffman ML, et al. J Infect Dis. 2000;182:1595-1601.

Cíle léčby

Kompenzovaná cirhóza

– Eradikace viru

– Stabilizace stavu, parciální regrese fibrózy

– Oddálení transplantace

Dekompenzovaná cirhóza

– Eradikace viru

– Zabránění reinfekce štěpu

Kompenzovaná cirhóza v praxi klinických studií ve stejné skupině jako přemosťující nebo pokročilá fibróza. Z hlediska hodnocení léčby a rizik je nutno považovat oba termíny synonyma. Cave: patolog by s tím jistě nesouhlasil

Benefit ze SVR u pacientů s pokročilou fibrózou: výsledky 479 pacientů s pokročilou fibrózou léčeno v období 1990

až 2003

142 dosáhlo SVR

V následném srovnání pacienti, kteří dosáhli SVR, měli:

– Nižší mortalitu v souvislosti s onemocněním jater

– Nižší incidenci jaterního selhání

Veldt BJ, et al. Ann Intern Med. 2007;147:677-684.

At risk 337 261 192 160 124 95 79 49 31Events 0 5 11 16 20 24 25 28 30

At risk 142 76 48 35 25 14 8 6 5Events 0 0 0 0 0 1 1 1 1

At risk 337 256 183 155 121 92 74 44 27Events 0 8 21 24 27 29 31 35 35

At risk 142 76 48 35 25 14 8 6 5Events 0 0 0 0 0 1 1 1 1

Osud pacentů s pokročilou fibrózou v závislosti na dosažení SVR

Jaterní selháníÚmrtí na jat. onem.

Úm

rtí

na

jat.

on

em.

%Ú

mrt

í n

a ja

t. o

nem

. %

Roky

50 5-yr occurrence

SVR: 4.4% (CI: 0% to 12.9%)No SVR: 12.9% (CI: 7.7% to 18.0%)

P = .024 (log likelihood)

Roky

5-yr occurrence

SVR: 0%No SVR: 13.3% (CI: 8.4% to 18.2%)

P = .001 (log likelihood)

0 81 2 3 4 5 6 7

Jate

rní

selh

ání

Jate

rní

selh

ání(

%)

50

40

30

20

10

0

0 1 2 3 4 5 6 7 8

No SVR

SVR

40

30

20

10

0

Veldt BJ, et al. Ann Intern Med. 2007;147:677-684.

Regrese fibrózy u HCV + pacientů léčených protivirovou terapií Meta-analýza 3 velkých studií porovnávajících konvenční

IFN vs PegIFN v léčbě HCV

U 198 pacientů byla prokázána cirhóza v biopsii před terapií

Zlepšení fibrózy bylo zaznamenáno v 33.8% případů u pacientů s cirhózou před léčbou v kontroloní biopsii po ukončení terapie

Zlepšení bylo zaznamenáno u pacientů, kteří dosáhli SVR

Camma C, et al. Hepatology. 2004;39:333-342.

Regrese fibrózy v týdnu 72 po zahájení protivirové terapie

Pac

ien

ti s

e zl

epše

ním

st

up

ně

fib

rózy

≥ 1

Sta

ge

,%

Prů

měr

ná

změn

a fi

bró

zy

(ME

TA

VIR

Skó

re)

Everson GT, et al. Aliment Pharm Ther. 2008;27:542-551.

Dle odpovědi na léčbu

-1.2

-1.0

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0SVR Relaps NR

0

10

20

30

40

50

60

SVR Relaps NR

70

80

90

100

Vliv stupně fibrózy na dosažení SVR při léčbě PegIFN/RBV

Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med. 2004;140:346-355.

41

75

57

87100

80

60

40

20

0

Po

čet

pac

ien

tů (

%)

Pokročilá fibróza Minimální fibróza

Genotyp 1 Genotyp 2/3

Pokročilá fibróza Minimální fibróza

24 tý pegIFN alfa-2a + RBV 800 mg/den

48 tý pegIFN alfa-2a + RBV 1000-1200 mg/den

n = 78 193 20 76

ADVANCE: SVR při léčbě telaprevirem- dle stupně fibrózy před léčbou Fáze III: genotyp 1, naivní pacienti

T12PR

T8PR

PR48

•Jacobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211.

78

62

73

5347

33

0

20

40

60

80

100

Bez, Minimální, Portální fibróza

Přemosťující fibróza nebo cirhóza

SV

R (

%)

Doporučený postup u cirhotiků:

T12PR (PR 24 nebo 48 týdnů dle RGT, mohou profitovat ze 48-týdenní léčby)

288279n = 290 738573

REALIZE: SVR při léčbě telaprevirem- při přemosťující fibróze / cirhóze

Zeuzem S, et al. EASL 2011. Abstract 5. *Doporučené schéma pro všechny již léčené cirhotiky.

SVR, % Spolu T12/PR48* PR48

Relapséři

žádná, minimální, periportální fibróza 86 32

Přemosťující fibróza 85 13

Cirhóza 84 13

Parciální respondenti

žádná, minimální, periportální fibróza 72 18

Přemosťující fibróza 56 0

Cirhóza 34 20

Null respondenti

žádná, minimální, periportální fibróza 41 6

Přemosťující fibróza 39 0

Cirhóza 14 10

CUPIC: Interim analýza léčby telaprevirem a boceprevirem u cirhotiků CUPIC: NPP ve Francii, program časné dostupnosti BOC a TVR po dokončení studií

fáze III před registrací obou léků

– Pacienti zařazováni v 55 centrech od února 2011

– Genotyp 1 , kompenzovaná cirhóza (Child-Pugh A), parciální respondent nebo relapsér v předchozí léčbě pegIFN/RBV

– 15% -16% pacientů mělo jícnové varixy, což vylučovalo účast ve studiích fáze III

Interim analýza pacientů kteří byli léčeni alespoň 16 týdnů jedním z následujících schémat

– TVR/PEG-IFN/RBV: TVR 750 mg 3xd + pegIFN alfa-2a 180 µg/tý + RBV 1000-1200 mg/den 12 tý, následně pegIFN/RBV 36 tý

– Celkem TVR/PEG-IFN/RBV: 140 dní; medián délky léčby v době analýzy: 84 dní

– BOC/PEG-IFN/RBV: 4-tý pegIFN alfa-2b 1.5 µg/kg/tý + RBV 800-1400 mg/den lead-in fáze, následně BOC 800 mg 3xd + pegIFN/RBV 44 tý

– Celkem BOC/PEG-IFN/RBV: 168 dní; medián délky léčby v době analýzy : 140 dní

Hezode C, et al. EASL 2012. Abstract 8.

CUPIC: Účinnost léčby TVR u pacientů s cirhózou ~ 80% pacientů léčených TVR/PEG-IFN/RBV mělo nedetekovatelnou

HCV RNS na konci 12. týdne trojkombinační léčby

Hezode C, et al. EASL 2012. Abstract 8.

0

20

40

80

100

Ned

ete

kova

teln

á H

CV

RN

A (

%)

60

145/276

53

T 4 T 8 T 12 T 16

145/285

224/265

224/282

219/254

219/281

177/205

177/251

51

8579

8678

86

71

Dle protokoluITT

n/N =

CUPIC: Bezpečnost TVR u pacientů s cirhózou

Hezode C, et al. EASL 2012. Abstract 8.

Bezpečnost % Telaprevir/PEG-IFN/RBV (n = 296)

SAE 48.6

Předčasné ukončení léčby 26.0

Na základě SAE 14.5

Úmrtí 2.0 (sepse [n = 2], pneumonie [n = 1], variceální krvácení [n = 1], encefalopatie [n = 1], Ca plic[n = 1])

Grade 3/4 nehematologické AE

Infekce 8.8

Vyrážka 7.5

Dekompenzace cirhózy 4.4

Hematologické AE a léčba

Anémie

• Grade 2 19.6

• Grade 3/4 10.1

• Léčba EPO 56.8

• Podání transfuse 15.2

Trombocytopenie

• Grade 3/4 13.1

• Léčba trombopoetinem 1.7

Neutropenie

• Grade 3/4 4.7

• Léčba G-CSF 2.4

Závěr pro kompenzovanou cirhózu

Přidání telapreviru ke standardní dvojkombinaci peginterferonu alfa-2b s ribavirinem významně zvyšuje účinnost léčby (SVR) u pacientů s genotypem 1 a s pokročilou fibrózou/cirhózou (nejobtížněji léčitelní pacienti)

Účinek je patrný při inciální i při opakované léčbě

Je nutno počítat s vyšší frekvecí nežádoucích účinků a pečlivě se věnovat jejich léčbě

Dekompenzovaná cirhóza

Low Accelerating Dose Regimen (LADR)

Léčebná strategie pro vysoce rizikové pacienty s HCV a dekompenzovanou cirhózou

Protokol

– Zahájit IFN alfa-2b nebo PegIFN alfa-2b a RBV 50% obvyklé dávky

– Zvýšit dávku na 75 % po 2 týdnech při dobré toleranci

– Zvýšit dávku na 100 % po 4 týdnech při dobré toleranci

•Everson GT, et al. Hepatology. 2005;42:255-262.

LADR: dosažení SVR dle genotypu

•Everson GT, et al. Hepatology. 2005;42:255-262.

19/3811/86

GT Non-1GT 10

40

80

100

13

5060

20

•Celkem SVR 24%

Léčba HCV u cirhotiků v čekací listině k transplantaci

•Everson GT. Clin Gastro Hepatol. 2005;3:S106-S112.

• Pac

ien

ti (

%)

HCV negat po

OLTx*

EVR0

20

40

60

80

100

10

30

50

70

90

SVR OLTx

Everson

Forns

Thomas

Crippin

•*Nezávisle na dosažení SVR před OLTx

Rizika při užití protokolu LADR

V Crippinově studii léčeno 15 pacientů s pokročilou cirhózou (průměrné Childovo skóre 11.9 bodů)

– 33% EVR, 0% SVR

– 13/15 SAE: encefalopatie, sepse, úmrtí- SAE vedly k předčasnému ukončení studie z důvodu vysokého počtu komplikací

•Crippin JS, et al. Liver Transpl. 2002;8:350-355.

Ponaučení z protokolu LADR

SVR můžeme docílit u velice dobře vybraných pacientů (genotyp non-1, Child Pugh A, plná dávka IFN)

Pokud dosáhneme SVR před OLTx, pak nedojde k rekurenci HCV ve štěpu

Rizika: sepse, jaterní selhání, úmrtí

Rizika obvykle převažují nad přínosem u cirhotiků Child C

Předtransplantační vyšetření by mělo být dokončeno před léčbou pro riziko rychlé dekompenzace při terapii

Léčba trojkombinací u dekompenzovaných cirhotiků - - dosud nejsou dostupná data

Rekurentní hepatitida C po transplantaci jater

Rekurence HCV zhoršuje přežití po OLTx

HCV infekce zhoršuje signifikantně přežití pacientů po OLTx (~8%)

•Shiffman ML, et al. Am J Transplant. 2006;6:1170-1187.

Su

rviv

al (

%)

100

80

40

60

HCV negativní HCV pozitivní

20

0

5-leté přežití po OLTx

68%76%

Úspěšnost léčby HCV po OLTx

Metaanalýza 19 studií (611 pacientů) s rekurencí HCV po OLTx

Dosažení SVR

– Genotyp non-1: 72% (66% - 100%)

– Genotyp 1: 29% (12% - 40%)

Incidence rejekce: 0% - 25%

Často nutnost snížení dávky

– PegIFN 39%; RBV 54%

Nutnost podávání růstových faktorů

Berenguer M. J Hepatol. 2008;49:274-287.

Léčba PegIFN + RBV rekurentní HCV infekce po OLTx

1. Mukherjee S. Transplant Proc. 2005;37:4403-4405. 2. Dumortier J, et al. J Hepatol. 2004;40:669-674. 3. Castells L, et al. J Hepatol. 2005;43:53-59. 4. Neumann U, et al. Transplantation. 2006;82:43-47. 5. Oton E, et al. Am J Transplant. 2006;6:2348-2355. 6. Sharma P, et al. Liver Transpl. 2007;13:1100-1108.

Pac

ien

ti (

%)

34

45

35 3644

37

1620

13

4 7

43

SVR

Předčasné ukončení

Mukherjee et al[1]

Dumortieret al[2]

Castellset al[3]

Neumanet al[4]

Otonet al[5]

Sharmaet al[6]

0

20

40

60

80

100

Boceprevir nebo Telaprevir v kombinaci s PegIFN/RBV zlepšuje odpověď na léčbu u pacientů s těžkou rekurencí HCV (genotyp 1) po transplantaci jater ve srovnání s léčbou PegIFN/RBV

Coilly A, Roche B, Botta-Fridlund D, et al. Efficacy and safety of protease inhibitors for severe hepatitis C recurrence after liver transplantation: a first multicentric experience. Program and abstracts of the 47th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver; April 18-22, 2012; Barcelona, Spain. Abstract 47.

Interakce s imunosupresivy

Je potřebná redukce dávky kalcineurinových inhibitorů při léčbě

– Boceprevir

– Dávka cyklosporinuredukována 1.3x

– Dávka tacrolimu redukována 5x

– Telaprevir

– Dávka cyklosporinu redukována 4x

– Dávka tacrolimu redukována 35x

Závěry pro dekompenzovanou cirhózu a transplantace

Dekompenzovaný cirhotik má být léčen jen v souvislosti s přípravou na transplantaci, trojkombinace zde není ověřena

Rekurentní hepatitida C po transplantaci zatím není standardní indikací trojkombinace. Její schválení se očekává po detailním popsání interkací s imunosupresivy.