LE ULCERE DI PERTINENZA INTERNISTICA

Agostino Gnasso

Definizione

• L’ulcera è definita come un’area di

discontinuità della superficie epiteliale

• L’ulcera degli arti inferiori è una

discontinuità dell’epitelio squamoso della

pelle, generalmente localizzata intorno alla

caviglia o al piede

Ulcera cronica

• L’ulcera cronica degli arti inferiori è più difficile da definire ma in genere si ritiene che un’ulcera persistente per più di 4-6 settimane debba essere considerata cronica

• L’ulcera diventa cronica quando il processo di riparazione è in qualche modo disturbato (infiammazione, proliferazione, riepitelizzazione, rimodellamento)

• St. aureus, Str. pyogenes, Str. fecalis ed E. coli sono micro-organismi che comunemente colonizzano le ulcere

BACKGROUND

• Le ulcere agli arti inferiori sono presenti nel 3-4% della popolazione oltre i 65 anni di età

• Rapporto M:F=1:2• Croniche• Ricorrenti

Eziologia1. Ulcere arteriose - PVD2. Ulcere diabetiche3. Ulcere venose – Insufficienza venosa cronica4. Ulcere pressorie5. Ulcere neoplastiche6. Ulcere infettive - TBC, sifilide, HIV7. Ulcere tropicali - leishmaniasi, funghi8. Ulcere ematologiche - Talassemia, leucemia9. Ulcere metaboliche/nutrizionali – Def. vit., uremia10. Allergia - farmaci, fotosensibilità, agenti chimici11. Puntura d’insetto12. Vasculiti - RA, SLE, poliarterite13. Altro - Pioderma gangrenoso, malattie infiammatorie

croniche intestinali

ULCERE DIABETICHE

L’incidenza di ulcere diabetiche è del 3-7%L’eziologia è:

Neuropatica (45-60%)

Ischemica (10%)Mista

neuroischemica (25-45%).

Epidemiologia• Il Diabete Mellito è la più comune causa di

neuropatia

• Le ulcere del piede sono la più comune causa di ospedalizzazione nei soggetti diabetici

• Il “piede diabetico” è difficile da trattare, spesso porta ad amputazione ed alla necessità di lunghi ricoveri

Epidemiologia

• Costo: ~30.000 euro per anno (tra cure e

costi sociali) nei soggetti amputati

• Dopo l’amputazione il 30% perde l’altro

arto entro 3 anni

• Il DM Tipo 2 ha un’evoluzione più

sfavorevole

Insorgenza: dopo circa 10 anni dalla diagnosi di diabete, sia DM Tipo 1 che DM Tipo 2

Incidenza: circa il 25% dei pz con DM sviluppa una lesione al piede

Incidenza amputazione: circa il 5-15% - Amputazione dell’arto controlaterale entro 5 anni nella quasi totalità degli amputati

Mortalità: dal 45 al 76% dopo 1-4 anni dall’intervento chirurgico

Epidemiologia

ULCERE

“Regola del 15”

• 15% dei diabetici Ulcera nel corso della vita

• 15% delle ulcere Osteomielite

• 15% delle ulcere Amputazione

Clinical Care of the Diabetic Foot, 2005

AMPUTAZIONI

“Regola del 50”

• 50% delle amputazioni a livello transfemorale o transtibiale

• 50% dei pazienti 2a amputazione in 5 anni

• 50% dei pazienti Muoiono in 5 anni

Clinical Care of the Diabetic Foot, 2005

Ulcere Diabetiche - Eziologia

1. Neuropatia diabetica - sensitiva, motoria, autonomica

2. PVD3. Anomalie della microcircolazione4. Aspetti biomeccanici – aumentata

pressione plantare, callosità, alterazioni morfologiche dei piedi

5. Altro - ipovisione, immobilità, alterata funzione dei neutrofili.

Ulcere Diabetiche - Eziologia

• Neuropatia diabetica:Ipotesi1. Microvasculopatia che causa ipossia

dei nervi2. Effetto diretto della iperglicemia sul

metabolismo neuronale3. Alterazione del metabolismo del NO –

vasocostrizione perineurale e danno neuronale.

Ulcere Diabetiche - Eziologia

1. Neuropatia sensitiva - distale, perdita

sensitiva simmetrica (dolore, vibrazione,

temperatura, riflessi),

2. Neuropatia motoria – ipotrofia dei muscoli

3. Neuropatia autonomica – ridotta idratazione,

shunt AV che causano aumento del flusso di

sangue, cute prona a trauma e infezioni

Neuropatia• Alterazione dei vasa nervorum?

– Aumento del sorbitolo– Accumulo intraneurale di AGE

(advanced glycosylation end products)

• Alterazioni di tutti e tre i sistemi neurologici contribuiscono alle ulcerazioni

Neuropatia diabeticaPossibili meccanismi patogenetici

Aldosoreduttasi

Sorbitolo

-Effetto osmotico-Riduzione del mioinositolo-Ridotta sintesi di NO-Aumentata produzione di radicali liberiGlucosio

Neuropatia motoria• Influenza soprattutto le ulcere

dell’avampiede– Ipotrofia della muscolatura intrinseca –

dita ad artiglio

– Contratture

Neuropatia sensitiva Inizia distalmente diffondendosi poi con

distribuzione “a calza” Perdita di grandi fibre – sensibilità tattile e

propriocettivaPerdita di piccole fibre – sensibilità termica

e dolorificaSolitamente si ha perdita di entrambi i tipi

di fibra

Neuropatia autonomicaLa perdita del controllo autonomico

inibisce le funzioni termoregolatorie e di sudorazione

Di conseguenza la cute diventa secca, squamosa, dura e prona alle lesioni di continuità con ingresso di batteri

Vasculopatia30 volte più frequente nei diabeticiCalcificazioni della mediaSpesso aumento del flusso ematico

con riduzione delle proprietà elastiche delle arteriole

Non è considerata una causa principale di ulcere al piede

Patogenesi 1

Macroangiopatia simmetrica(comparsa precoce e rapida)Arteria poplitea e rami terminali, arterie pedidie e tibiali

Ischemia cronica periferica

Microangiopatia(mancanza di circoli collaterali)

Ipossia tissutale

PolineuropatiaSensitiva Motoria Autonomica

Alterata viscosità ematica

Traumatismi ripetuti

Alterato carico del peso corporeo

Perdita tono vasomotore con s. da iperafflusso

Patogenesi 2

Dermopatia diabeticaDiminuzione fibre elasticheDiminuzione attacco fibrillare alle membrane basaliAumento processi di fibrosi-cheratosi

Fragilità cutanea

Lesioni cutanee

Infezioni cutanee

Immunodepressione

Capacità fagocitiche cellulari

Chemiotassi leucocitaria

In caso di chetoacidosi: completa paralisi macrofagi e neutrofili

Caratteristiche cliniche 1

Piede diabetico prevalentemente vasculopatico

-Claudicatio intermittens

-Dolore a riposo

-Estremità fredde

-Atrofia cutanea

-Atrofia tessuti sottocutanei

-Assenza o polsi tibiali e pedidii

Caratteristiche cliniche 2

Piede diabetico prevalentemente neuropatico

-Estremità calde e ben irrorate, ma sindrome da

iperafflusso

-Vene turgide

-Presenza dei polsi

-Deformità articolari distali (dita ad artiglio o a martello)

-Osteoartropatia di Charcot

-Pes cavus

-Assenza o di tutte le sensibilità

-Anidrosi

Shunt A-V per perdita tono vasomotore, quindi ipossia tissutale.

Funzione autonomica nel piede normale

Disfunzione autonomica e piede diabetico neuropatico

Quadri clinici 1

Piede diabetico prevalentemente

vasculopatico

Gangrena secca Gangrena umida Ulcera

arteritica

Quadri clinici 2

Piede diabetico prevalentemente

neuropatico

Ulcera neuropatica o“mal perforante plantare”

Artropatia neuropatica oosteoartropatia di Charcot

Classificazione di Wagner 1

Grado 0 Cute integra. Non lesioni aperte. Deformità ossee e/o articolari

Grado 1Perdita di sostanza superficiale

Grado 2Lesione estesa ai tendini, ossa ed articolazioni

Classificazione di Wagner 2

Grado 3Lesione profonda con infezione deitessuti

Grado 4Gangrena secca o umida limitata in estensione con o senza cellulite

Grado 5Gangrena tanto estesa da amputare

Errori comuni nel trattamento delPiede Diabetico Ischemico

Sollevare i piedi

Bagni caldi o bollenti (il calore aumenta la

richiesta di flusso)

Effettuare un’arteriografia in un paziente

inoperabile

Medicazioni poco frequenti (con il rischio di

crescita batterica nelle medicazioni)

Bendaggi troppo stretti, tanto da ridurre il flusso

ematico

Iperglicemia incontrollata

Approccio diagnostico-terapeutico infettivologicoPz con piede diabetico

Osso visibile o sondabile?

SI NO Rx piede

NegativoCompatibile con osteomielite

Forte sospetto clinico?

SI NO

Neuropatia grave?

NO SI

Osteomielite probabile

RMNLeucoscan

Diagnosi di osteomieliteNegativa per osteomielite

- 2W terapia- Terapia locale- Follow up rx per ecludere

ev. osteomielite misconosciuta

- Biopsia per esame colturale- Resezione ossea poi atb per 2W- Atb mirata long term SE non resezione

Lipsky BA Clinical Infectious Diseases 1997

Diagnosi eziologica

Tampone superficialeSensibilità paragonabile alla biopsia profonda

nell’approccio diagnostico iniziale

Biopsia profondaMaggiore sensibilità rispetto al tampone nelle ulcere di lunga

durata

(es. lesioni ancora attive dopo 30 gg di terapia adeguata)

- Non strettamente necessaria nelle forme lievi

- Molto importante nelle lesioni a rischio di

amputazione

Pellizzer G et al, Diabetic Medicine 2001

IL GOAL DELLO STUDIO MICROBIOLOGICO NON

E’ LA DIAGNOSI MA L’IDENTIFICAZIONE DI

PATOGENI RESISTENTI

Approccio terapeutico 1

Trattamento locale

Medicazioni locali- Detersione primaria fisica: lavaggio, irrigazione

chimica: antisettici- Detersione secondariachirurgica: courettage

Chimica: enzimatica con collagenasi (mai in associazione ma alternata agli

antisettici)

Approccio chirurgico- Courettage quotidiano e radicale sino ad inizio della granulazione- Zaffatura di eventuali ascessi- Bonifica di eventuali processi osteomielitici- Mal perforante plantare: pediluvi Courettage- Rimozione di eventuali callosità

Trattamento sistemico

Controllo glicemicoMantenere HbA1c non oltre 7,5-8%

Terapia antibiotica

Approccio terapeutico 2

Trattamento sistemico

Terapia iperbarica-Ossigenazione diretta dei tessuti-Vasocostrizione con beneficio su s. da iperafflusso e edema neuropatico-Attività battericida e/o batteriostatica:

-diretta sui germi anaerobi attraverso produzione di

radicali liberi dell’O2

-indiretta sugli aerobi attraverso la riattivazione dei PMN e dei macrofagi

-Stimolazione dei processi riparativi: proliferazione fibroblasti ripristino normale collagenosintesi-Angiogenesi neovascolarizzazione difese contro le infezioni-demarcazione delle zone necrotiche chirurgia meno demolitiva-osteogenesi

PIODERMA GANGRENOSO

PIODERMA GANGRENOSO: CLINICA

È una dermatosi ulcerativa cronica, ad eziologia sconosciuta, caratterizzata da:

• Dolore• Localizzazione pretibiale• Papulo-pustola con margini eritematosi

necrosi ulcera bordi scuri, irregolari, che si estendono centrifugamente ri-epitelizzazione (l’ulcera guarisce lasciando una cicatrice)

• Lesione singola o multipla, che si espande e può confluire

PIODERMA GANGRENOSO: CLINICA

• Quattro forme principali:– Ulcerativa– Bollosa– Pustolosa– Granulomatosa superficiale

• La lesione iniziale è spesso rappresentata da una pustola su una base eritematoso-violacea, da un nodulo eritematoso o da una bolla

• Successivamente si forma un’ulcera con bordi necrotici

PIODERMA GANGRENOSO

- Non è frequente- È cronico- È ricorrente- Colpisce soprattutto donne di 20-50

anni- Il 50% dei pazienti ha una malattia

sottostante

MALATTIE ASSOCIATE CON PIODERMA GANGRENOSO

• 50-70% – Malattie infiammatorie croniche

intestinali (rettocolite ulcerosa, m. di Crohn)

– Artriti infiammatorie (artriti sieronegative)

– Tumori ematologici (leucemia mieloide acuta e cronica, leucemia a cellule capellute, gammapatia monoclonale)

PIODERMA GANGRENOSO: PATOGENESI

• Alterazioni immunologiche• Patergia (la patergia è presente se dopo 24-48 ore

da una iniezione intradermica di soluzione fisiologica si forma, nella sede di iniezione, una papula o una pustola di diametro > 5 mm)

• Lesioni iniziali: infiltrato neutrofilico

• Ulcera: marcata necrosi tissutale con circostante infiltrato di cellule mononucleate

PIODERMA GANGRENOSO

• Lesione iniziale

PIODERMA GANGRENOSO

• Lesione ulcerativa

PIODERMA GANGRENSOSO

• Sclerosi tardiva

VALUTAZIONE DEL PAZIENTE CON SEGNI SUGGESTIVI DI PIODERMA GANGRENOSO

• Anamnesi ed esame fisico dettagliati• Biopsia cutanea sterile sufficientemente

profonda (panniculite)• Studio gastroenterico: ricerca sangue

occulto, colonscopia• Studio ematologico: emocromo, striscio,

se necessario biopsia midollare• Studio sierologico: ANA, ANCA, anticorpi

antifosfolipidi, VDRL

PIODERMA GANGRENOSO: TRATTAMENTO

Obbiettivo: ridurre l’infiammazione (corticosteroidi per via locale o sistemica)

• Lesione iniziale: terapia locale, tacrolimus o triamcinolone al margine della lesione

• Evitare il debridement! Patergia• A regime: prednisone 1gr x 3-5 giorni, valutare

dopo una settimana nessuna variazione secondo farmaco

• Ciclosporina 10mg/kg/giorno o tacrolimus• Forme refrattarie: terapia steroidea sistemica

continuata, infliximab 5 mg/kg (ogni 3 settimane)• Azatioprina 100-300 mg/die

LICHEN PLANUS

Lichen Planus

Il Lichen Planus è una reazione di ipersensibilità che presenta un importante infiltrato linfocitario nella giunzione dermo-epidermica.

L’eziologia è sconosciuta. Sembra comunque che nella patogenesi del LP sia importante un meccanismo di tipo immunologico.

Meccanismi patogenetici del Lichen Planus.

La malattia è scatenata da un danno dell’epidermide. Questo danno fa sì che alcune cellule dell’epidermide vengano riconosciute come “estranee”. Gli antigeni di queste cellule sono metabolizzati dalle cellule di Langerhans. Gli antigeni processati inducono la proliferazione dei linfociti e l’attivazione dei macrofagi. I macrofagi, insieme ai linfociti T, causano la necrosi delle cellule basali con conseguente proliferazione dell’epidermide e formazione di corpi fibrillari.

Il Lichen Planus è un’eruzione cutanea cronica caratterizzata da papule piane, violacee, poste di solito sulle superfici flessorie dei polsi (A). Placche o strie biancastre possono anche presentarsi sulla mucosa orale (B).

B

Da un punto di vista istologico, il LP mostra un’ipercheratosi compatta, iperplasia dell’epidermide e ipergranulosi a cuneo (A). Lo strato granuloso è ispessito. Lo strato basale è distrutto da un infiltrato linfocitario a banda riccamente cellulato. I linfociti sono principalmente del fenotipo helper/inducer. I cunei di cheratinociti appuntiti (“a dente di sega”) si addentrano nell’infiltrato infiammatorio. La sede del danno cellulare è la giunzione dermo-epidermica. Frammisti all’infiltrato sono presenti di solito globuli eosinofili fibrillari che rappresentano cheratinociti apoptotici (B). Questi corpi si chiamano in vario modo (apoptotici, colloidi, Civatte o corpi fibrillari). Le fibrille presenti all’interno dei corpi apoptotici sono filamenti di cheratina.

POLIARTERITE NODOSA

POLIARTERITE NODOSA(incidenza 0.6 x 105, prevalenza 6 x

105 )

• Arterite necrotizzante delle arterie di medio calibro, talora di arteriole

• Patogenesi: immunocomplessi• Età media 40-45 anni• 10-30 % associata a HBsAg e/o HCV• Casi sporadici insorti dopo vaccini o altre

infezioni• Non predisposizione genetica nota

POLIARTERITE NODOSA(criteri classificativi, almeno 3)

• Calo ponderale > 4

Kg

• Livedo reticularis

• Dolore testicolare

• Mialgie, astenia,

dolore alle gambe

• Mono o

polineuropatia

• PA diast > 90 mmHg

• creatinina

• HBsAg

• Arteriografia

anomala

• Biopsia arteriosa

(PMN nella parete)

PN: vasculite di arteria di medio calibro

Livedo reticularis

PN: dilatazioni aneurismatiche all’angiografia mesenterica

CRIOGLOBULINEMIA

CRIOGLOBULINEMIA MISTA

La Crioglobulinemia mista (CM) è una vasculite dei vasi di piccolo e medio calibro descritta come malattia autonoma per la prima volta da Meltzer e Franklin nel 1966

La Crioglobulinemia deve il nome alla presenza in circolo di CRIOGLOBULINE

Le Crioglobuline sono immunoglobuline sieriche che precipitano a temperature inferiori ai 37°C e si risolubilizzano all’aumentare della temperatura

In base alla loro composizione si distinguono tre tipi di Crioglobuline:

• Tipo I: crioprecipitato composto da una sola Ig (IgG, o IgA, o IgM)

• Tipo II: IgG (autoantigene) + IgM monoclonale (autoanticorpo con attività di fattore reumatoide)

• Tipo III: IgG (autoantigene) + IgM policlonale (autoanticorpo con attività di fattore reumatoide)

CLASSI FI CAZI ONE DELLE CRI OGLOBULI NE Tipo I

crioglobulinemia

Tipo II

crioglobulinemia mista

Tipo III

crioglobulinemia mista

Composizione Ig monoclonale isolata

IgG >IgM >IgA o cat.

leggere monoclonali

Immunocomplessi:

autoAg Ig policlonale +

autoAb monoclonale

IgM > IgG > IgA

Immunocomplessi:

autoAg e autoAb

entrambi policlonali

Caratteristiche biologiche autoaggregazione

attraverso il frammento

Fc immunoglobulinico

autoAb monoclonale con

attività di FR

autoAb policlonale con

attività di FR (di solito

IgM)

Caratteristiche

patologiche

alterazioni tissutali della

malattia associata

vasculite leucocitoclastica,

espansione B e infiltrati B

cellulari

vasculite

leucocitoclastica,

espansione B e infiltrati

B cellulari

Associazioni cliniche m. linfoproliferative:

mieloma multiplo,

malattia di Waldestrom,

LLC, linfoma NH

Infezioni, malattie

autoimmuni, neoplasie,

disordini linfoproliferativi

Infezioni, malattie

autoimmuni, neoplasie,

disordini linfoproliferativi

CRIOPRECIPITATO

DEFINIZIONE:presenza nel siero conservato a +4°C per almeno 48 ore di precipitato composto da una o più Ig che scompare riportando il siero a + 37°C

METODO DI RICERCA CRIOGLOBULINE:• separazione siero da sangue (prelevato a caldo) a 37°C

per 1-2 h• conservazione del siero in provetta per 7 giorni a

freddo (+ 4 °C)• precipitazione nel siero di una o più Ig (IgG, IgA, IgM)• valutazione criocrito (percentuale di crioglobuline

impaccate rispetto al siero totale centrifugato a freddo)• caratterizzazione crioglobuline (ID semplice,

immunoelettroforesi, immunofissazione ecc.)

La CM è correlata all’infezione da HCV

• 1989: scoperta dell’HCV principale responsabile epatite nonA-non B e carcinoma epatico

• 1990 Anti-HCV nel 30-54% delle CM

• 1991: HCV RNA nell’ 86% delle CM

CM: ETIOPATOGENESI

HCV E MALATTIE

A) Associazioni sicurecrioglobulinemia mistaporfiria cutanea tarda

B) Associazioni significativeepatite autoimmunelinfoma a cellule Bgammopatie monoclonali

C) Associazioni possibili poliartrite sindrome sicca polidermatomiosite fibrosi polmonare diabete mellito tireopatie carcinoma tiroide

CM: CLINICA

TRIADE CLASSICA:

• porpora• astenia • artralgie

CM: CLINICA

Accanto all’impegno vasculitico cutaneo, la malattia può colpire tutti gli organi interni ed in particolare il SNP (multinevrite sensitivo-motoria), il rene (GNF membranoproliferativa) e il distretto mesenterico (vasculite addominale)

CM: TERAPIA

• Asintomatica Nessuna terapia

• Manifestazioni lievi/ moderate Basse dosi di CS e/o dieta LACporpora, astenia, artralgie, artrite,neuropatia periferica sensitiva

• Manifestazioni gravi CS e/o plasmaferesi, e/o CFXnefropatia, ulcere, neuropatia sensitivo-motoria, vasculiteepatite attiva alfa-INF + ribavirina

• Linfoma chemioterapia, eradicazione

NB: Tentare di eradicare HCV in tutti i casi