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Nutrition clinique et métabolisme 22 (2008) 135–141

Revues générales

Le temps des acides aminés est-il revenu ?�

Has the time of amino acids come back?Luc Cynober a,b,∗,c, Jean-Pascal De Bandt a,b,c, Christophe Moinard c

a Service de biochimie, hôpital Cochin, AP–HP, Paris, Franceb Service de biochimie, Hôtel-Dieu, AP–HP, 1, place du Parvis-Notre-Dame, 75181 Paris cedex 04, France

c Laboratoire de biologie de la nutrition, EA2498, département de biologie expérimentale, métabolique et clinique,faculté de pharmacie, université Paris-Descartes, Paris, France

Recu le 9 octobre 2008 ; accepté le 14 octobre 2008Disponible sur Internet le 26 novembre 2008

ésumé

Malgré leur importance primordiale, les acides aminés (AA) ont du mal à émerger comme thème prioritaire de recherche en nutrition clinique.ourtant, des progrès considérables concernant leur métabolisme et leur pharmacologie ont été obtenus ces dernières années. Dans le contexte,lus que des nutriments, les AA doivent être considérés comme des médicaments et développés comme tels, de facon rationnelle : propriétésharmacologiques, constantes pharmacocinétiques, efficacité clinique et effets secondaires doivent être recherchés. Les mécanismes d’action dea glutamine, de l’arginine et de l’�-cétoglutarate d’ornithine sont maintenant largement connus. Deux concepts novateurs émergent : la citrulline,uissant régulateur de l’homéostasie azotée et la chronopharmaconutrition (modules) qui répond aux différences de besoins nutritionnels selon lahase postagressive.

2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

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Despite their fundamental importance, the amino acid (AA) field has difficulties to be considered as a research priority in clinical nutrition.owever, as a matter of fact, considerable progresses have been achieved these recent years regarding their metabolism and pharmacology.ore than nutrients, AA must be considered as drugs and related concepts must be developed rationally as such: pharmacodynamic properties,

harmacokinetic, clinical effectiveness and side effects must be searched. Mechanism of action of glutamine, arginine and ornithine �-ketoglutaratere now largely understood and hence these molecules should no longer be considered as “magic bullets”. Two new concepts are emerging: citrulline,

potent regulator of nitrogen homeostasis and chronopharmaconutrition (modules) which is designed to cover qualitative nutritional requirementsccording to the post-injury phase.

2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

ots clés : Acides aminés ; Glutamine ; Arginine ; Citrulline ; �-cétoglutarate d’ornithine ; Dénutrition ; Hypercatabolisme

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eywords: Amino acids; Glutamine; Arginine; Citrulline; Ornithine �-ketogluta

. Introduction

Quoi de neuf ? La question est généralement anodine ;orsqu’elle émane d’un collègue lipidologue, elle peut être

� Cet article est dédié aux géants du domaine des acides aminés, disparus cesernières années : Bernard Beaufrère, Peter Fürst, Peter Reeds et Vernon Young.∗ Auteur correspondant.

Adresse e-mail : solange.ngon@htd.aphp.fr (L. Cynober).

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985-0562/$ – see front matter © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.oi:10.1016/j.nupar.2008.10.002

Malnutrition; Hypercatabolism

iversement interprétée. Quoi de neuf depuis que Conheimémontra en 1900 que la muqueuse intestinale hydrolyse lesrotéines alimentaires en acides aminés (AA) [1] et que Munro2], puis Young [3] ont établi les besoins en AA essentiels ?uoi de neuf depuis que Wretlind a concu la première solu-

ion injectable d’AA en 1944 [4] et que Bansi a proposé

a première solution injectable d’AA synthétiques [1] ? Pasrand-chose d’Important, répondront certains (le grand I està pour vouloir dire « quelque chose de vraiment important »),normément, diront les autres. Les autres, ce sont les spécia-

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36 L. Cynober et al. / Nutrition cliniq

istes du domaine et, nous l’espérons, les lecteurs du journalui, après avoir pris connaissance de cet article introductif ete ceux qui suivent, consacrés aux thèmes spécifiques qu’ilous a paru intéressant de mettre en exergue, auront uneision plus précise quant à l’importance des AA en nutritionlinique.

. Pourquoi le champ des acides aminés est-ilésestimé ?

Pour qu’un champ thérapeutique se développe, il faut uneombinaison de facteurs :

des scientifiques qui s’y intéressent pour générer de nouveauxconcepts ;des industriels pour valoriser ces idées et commercialiser lesproduits qui en résultent ;des praticiens qui estiment que leur prescription est impor-tante pour soigner leurs malades.

Ce à quoi il faut ajouter les pouvoirs publics qui auto-isent les mises sur le marché et fixent le niveau deemboursement.

.1. Les aléas de l’évaluation et ses conséquences

Pour innover, il faut des idées et pour cela, il faut atti-er de jeunes chercheurs talentueux et donc des crédits deecherche. Ces derniers, qui sont le nerf de la guerre, ne sontas attribués par hasard ; leur affectation résulte notamment’un processus, appelé évaluation qui peut être collective ouar équipe.

La dernière évaluation collective en date, commanditée par’Inserm et l’INRA et publiée en 2007, est un véritable désastreour l’intégralité (nous disons bien l’intégralité) des équipesrancaises travaillant dans le domaine des AA, alors que celles-i totalisent un nombre considérable de publications de très boniveau. La raison de ce qui ressemble à une plaisanterie est quea base de l’évaluation est biométrique ; c’est-à-dire que l’onompte le nombre de citations des travaux d’une équipe don-ée pour lui attribuer un score. Or le terme « acide aminé »’entre pas dans le champ « nutrition » mais dans celui de lachimie ». Il en est de même des mots clés glutamine, arginine,tc. Allez savoir pourquoi. Le mot clé n’étant pas reconnu par laecherche automatisée, les publications ne sont pas comptabili-ées et les équipes concernées pèsent peu dans la définition desrands axes de recherche prioritaires en nutrition. Par ailleurs,our que la recherche puisse progresser de facon notable (notam-ent pour développer de nouveaux concepts), elle doit prendre

es risques, proposer des hypothèses de travail audacieuses maisui peuvent, pour un grand nombre d’entre elles, être décevantes.

r les chercheurs étant évalués au nombre de publications et à

eur niveau de facteur d’impact, la prise de risque en rechercheeste minime. Il faut se souvenir que la personne qui a inventé’ampoule électrique ne l’a pas fait en essayant d’optimiser laougie.

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métabolisme 22 (2008) 135–141

.2. Les acides aminés sont à la dénutrition ce que leslucides et les lipides sont à l’obésité

Dans le contexte d’une société vieillissante, les maladieshroniques, telles que le diabète de type 2, l’athéroscléroset l’hypertension, retiennent l’attention de la population, desédias et des politiques. D’autant plus que se développe

’obésité, facteur favorisant ces pathologies chroniques. De sorteue la dénutrition, dont la prévalence à l’hôpital est pourtantrès importante, en particulier chez les personnes âgées, resteargement mésestimée ; simplement, à titre d’exemple, rappe-ons que l’équipe d’Hébuterne a bien montré [5] qu’un maladeénutri avait quatre fois plus de risque qu’un patient normonutrie développer une infection nosocomiale, toutes choses étantgales par ailleurs.

Il faut bien comprendre que les AA constituent le facteur deorbimortalité de la dénutrition. En effet, si le glycogène est la

orme de réserve du glucose et les triglycérides celle des acidesras (et ce sont leurs fonctions exclusives), les protéines ne sontas la forme de réserve des AA. En effet, toutes les protéines ontne fonction : de structure, de soutien, de transport (hormones,édiateurs, nutriments). Toutes les enzymes sont des protéines ;

e nombreux médiateurs (GABA, monoxyde d’azote. . .) et desormones (catécholamines, thyroïdiennes, sérotonine. . .) sontssus des AA. Le glutathion est un tripeptide. La créatine et laarnitine sont issus des AA, etc. Pour ces raisons, la perte derotéines pour libérer des AA utilisés à des fins énergétiquesst responsable de la morbimortalité liée à la dénutrition. Ilaut que ce concept simple soit reconnu de tous afin que l’ononsidère que l’approvisionnement en AA (quantitativement et,urtout, qualitativement) est fondamental en nutrition thérapeu-ique.

.3. Chers industriels : il n’y a pas que les lipides dans laie

L’offre génère la demande, c’est pourquoi nous discutons ceoint avant le suivant.

Les industriels ne peuvent pas investir simultanément dansous les domaines. La lipidomania (pour les raisons évoquéeslus haut) et le problème réel d’apports inadéquats en micro-utriments ont incité les industriels à privilégier ces domaineses dernières années, au détriment de celui des AA. Cela estarticulièrement vrai pour la nutrition parentérale (NP). Parxemple, la composition de la plupart des solutions reste fon-ée sur celle de protéines de référence. Or celles-ci ont étééfinies dans le cadre d’une nutrition orale. Dans ce dernieras, la plupart des AA subissent une extraction splanchnique,’intensité variable de l’un à l’autre. Une exception notable estelle des AA à chaîne ramifiée (AACR), faiblement métabo-isés par l’intestin et pratiquement pas par le foie. Ainsi, à lauite d’un repas protéique, l’enrichissement en AA dans le sangystémique est assuré à près de 50 % par les AACR [6]. C’est

récisément directement dans le circulation générale que sontdministrés les produits de NP. On comprend donc qu’un pro-uit standard de NP devrait apporter environ 40–50 % d’AACRt non 20–25 % comme c’est le cas actuellement. Par ailleurs, les

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alades ont des besoins qualitatifs particuliers, variables d’uneathologie à l’autre. Excepté dans le cas de la glutamine, cespécificités ne sont pas prises en compte. Elles devraient l’êtrepour une revue générale récente sur le sujet : [7] et plus loinans cet article). Parfois le hasard fait bien les choses. Ainsi,ertaines solutions sont très riches en arginine (Nutrilamine®,yperamine®). Initialement, le but était d’apporter beaucoup’azote sous un faible volume (l’arginine contient quatre atomes’azote versus un seul dans la majorité des autres AA). Àette époque, on ne savait pas grand-chose de son métabolitee monoxyde d’azote (NO) et de ses propriétés régulatrices.’est assez récemment que Bérard et al. [8] ont montré l’intérêt’Hyperamine® sur l’état nutritionnel de malades de réanima-ion.

À la décharge des industriels, il existe de très fortesontraintes galéniques (en particulier en termes de stabilité, deolubilité et d’interactions entres les nutriments) de sorte qu’il’est pas forcément possible de réaliser les formules souhai-ables.

Il est donc urgent que les industriels mettent en place des pro-rammes de recherche ambitieux, en particulier dans le domainee la NP.

.4. La complexité du domaine rebute les praticiens

Vingt AA entrent dans la composition des protéines et uneizaine supplémentaire sont des précurseurs ou des cataboliteshysiologiques d’intérêt (e.g. taurine, ornithine, citrulline). Celaait beaucoup d’acteurs qui, en outre, suivent des voix métabo-iques complexes et multiples, parfaitement incompréhensiblesour le praticien prescripteur. Il est difficile de s’intéresser à ceue l’on ne comprend pas. Cela explique que dans de trop nom-reux congrès, on continue d’évoquer « les nouveaux nutrimentszotés », alors que les premières études probantes sur la gluta-ine, l’arginine ou l’�-cétoglutarate d’ornithine ont été publiées

oilà. . . 28 ans.De plus, les effets obtenus gardent un caractère désespéram-

ent magique (« on croit » ou « on ne croit pas » en la glutamine).’il y a effectivement de quoi être perplexe en considérant qu’unpport de glutamine pendant quelques jours en réanimation amé-iore la survie à six mois [9,10], ces effets sont explicablesar certaines propriétés de la glutamine (anti-inflammatoire,nti-oxydant, normoglycémique). Nous renvoyons les lecteursl’article de Déchelotte [11] dans ce numéro pour plus de

étails.

. Les progrès de la connaissance du métabolisme et desspects physiopathologiques

On pensait tout savoir sur les AA depuis des années aveces travaux de Krebs, de Cahill, de Felig, de Newsholme et de

ous ceux qui ont défini, avec peu de moyens mais beaucoup dealent, les bases biochimiques et physiologiques du métabolismees AA. En réalité, il y a eu encore récemment des progrèsrès significatifs dans le domaine. Nous en donnerons ici deuxxemples.

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métabolisme 22 (2008) 135–141 137

.1. Agmatine

On connaît depuis longtemps la putrescine, la sperminet la spermidine [12]. Ces polyamines sont les produits deécarboxylation, puis de la condensation de plusieurs molé-ules d’ornithine. Elles possèdent d’importantes propriétéshysiologiques (pour une revue générale récente sur le sujet :13]) contributives à la pharmacologie de l’�-cétoglutarate’ornithine [14].

C’est assez récemment qu’il a été découvert que l’arginineouvait être sujette au même processus, donnant naissance à’agmatine.

Ce n’est qu’en 1990 que l’agmatine a été identifiée chez lesactéries et les plantes. Puis, son existence a été confirmée chezes mammifères en 1994. Si cette polyamine a tout d’abord étéeconnue comme étant un neurotransmetteur, de nombreusestudes ont, depuis, révélé le caractère pléïotropique de cetteolécule. En effet, l’agmatine possède une action sécrétagogue

insuline, catécholamines), vasculaire (stimulation de la NOSndothéliale) et métabolique (contrôle de la synthèse des poly-mines et action sur l’uréogenèse). De facon étonnante, malgrées propriétés importantes, l’agmatine ne suscite pas l’intérêtes nutritionnistes.

.2. Canalisation

Ce terme désigne l’organisation d’une voie métabolique enn chaînon d’enzymes et de transporteurs faisant qu’un substratnitial donne obligatoirement un produit final sans déperdition’intermédiaires. Historiquement, ce concept est connu depuisongtemps (même s’il n’en avait pas le nom) : la pyruvate déshy-rogénase est en fait l’association de trois enzymes, appelées1, E2 et E3 qui conduit à la libération d’acétyl-CoA à partir duyruvate. Plus récemment, l’équipe de Meijer [15] a bien mon-ré que le transporteur mitochondrial de l’ornithine et l’ornithinearbamoyl transférase, la carbamoyl phosphate synthétase et leransporteur mitochondrial de la citrulline étaient associés deorte qu’une molécule d’ornithine entrant dans la mitochon-rie de l’hépatocyte en ressort obligatoirement sous forme deitrulline.

Beaucoup plus récemment, la canalisation a expliqué ceue l’on appelle l’« arginine paradox » [16]. De quoi s’agit-il ?orsque l’on incube un macrophage stimulé par le LPS, celui-ciroduit d’autant plus de NO que le milieu de culture est riche enrginine. Cela ne devrait pas être le cas car cette cellule contientnviron 500 �mol d’arginine/L d’eau intracellulaire alors quee Km de la NO synthase (NOS) est de seulement 5 �M. En’autres termes, la quantité d’arginine dans la cellule est telle-ent élevée et l’affinité de l’enzyme pour le substrat tellement

orte que la production de NO devrait être maximale en touteirconstance et indépendante de l’apport extérieur en arginine.e n’est pas le cas car la NOS est étroitement associée à un trans-orteur de l’arginine, appelé CAT, de sorte que c’est l’activation

imultanée de CAT et de la NOS qui augmente la synthèse deO. On comprend donc bien que celle-ci dépend de l’arginine

ournie par la circulation sanguine, donc par l’alimentation.hez le malade de réanimation septicémique à risque de choc,

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mener beaucoup d’arginine n’est donc, selon certains, pas uneonne chose. Cela est la base conceptuelle de la polémique sure sujet [17,18] sur laquelle nous reviendrons plus loin.

. Vous avez dit médicament ?

Les produits de nutrition artificielle sont des médicaments,ans la lettre ou dans l’esprit. Les produits de NP sont des médi-aments ; ceux de nutrition entérale (NE) sont des produits dié-étiques à fin médicale spéciale (PDFMS). Hormis les produitstandard, les exigences les concernant se sont considérablementenforcées et ce d’autant plus que l’allégation portée par le pro-uit est forte. Dans ce cas, on exige des preuves cliniques avec unervice médical rendu. Bref, ce que l’on exige d’un médicament.ès lors, il est pertinent de s’interroger sur la pharmacocinétiquees nutriments-médicaments que l’on administre, leur pharma-ologie (de nos jours, on définit une cible moléculaire puis onet au point le médicament qui remplit le cahier des charges,

as l’inverse) et leurs éventuels effets secondaires.

.1. Pharmacocinétique

Les méthodes isotopiques ont le vent en poupe : elles sontarfaites pour calculer la vitesse de renouvellement protéique.lles permettent des estimations raisonnablement précises desesoins quotidiens en acides aminées essentielles (AAE) [19].lles décrivent bien le métabolisme des AA administrés [20] ;ais sont inopérantes pour définir les paramètres pharmacoci-

étiques des solutions complexes d’AA utilisés en NP et desélanges de protéines ou de peptides en NE car les méthodes

sotopiques ne peuvent suivre au mieux que quatre ou cinq AA.e plus, dès que l’on modifie la concentration d’un AA au sein’un mélange, on change le métabolisme de nombreux autrescompétition pour le transport cellulaire ou pour le métabolismeia certaines enzymes, etc.). La mesure dynamique des concen-rations plasmatiques et urinaires des AA par chromatographiechange d’ions ou en phase inverse permet :

d’établir les constantes cinétiques des AA administrés. Cela aété fait, par exemple, chez des sujets sains à qui une nouvellesolution d’AA a été perfusée [21] ;d’estimer l’adéquation entre les apports et les besoins qualita-tifs des malades. Sans surprise, il a été constaté que les besoinsdes malades de réanimation (d’avantage d’alanine, moins delysine, etc.) [22] sont différents de ceux de gastroentérolo-gie [23]. Le principe de la méthode et le détail des résultatsobtenus ont fait l’objet de plusieurs revues générales récentes[7,24] auxquelles nous renvoyons le lecteur.

Les études pharmacocinétiques sont aussi contributives à laharmacodynamie des AA. Plusieurs travaux tant expérimen-aux que cliniques de notre groupe ont permis d’établir (pour

ne revue générale sur le sujet : [25]) que l’�-cétoglutarate’ornithine était un précurseur important de glutamine,’arginine et de polyamines, lesquels sont impliqués dans sonécanisme d’action, comme nous le verrons plus loin.

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métabolisme 22 (2008) 135–141

Plus récemment, il a été montré que l’administration enté-ale de glutamine (sous forme d’alanyl-glutamine) conduisait àa formation d’arginine chez le malade chirurgical [26] et cettetilisation de la glutamine est importante : 64 % de l’arginineirculante est issue du métabolisme de la glutamine via la for-ation de citrulline [27]. Très récemment, Loï et al. [28] ont mis

n évidence que l’inverse est vrai chez le malade de réanimation :’administration d’un produit de NE riche en arginine déterminene élévation de la glutaminémie. Cela peut être important carne hypoglutaminémie est associée à une augmentation de larévalence de la mortalité chez ces malades [29].

.2. Pharmacodynamie

Rien n’est simple en nutrition clinique, en particulier parceue les nutriments administrés sont aussi des substances endo-ènes en interrelation pour leur métabolisme et/ou leur efficacité.ar exemple, le rapport lipides/glucides au sein d’une émulsion

nfluence le métabolisme protéique chez le malade agressé [30]t donc, potentiellement, le métabolisme et la pharmacologiees AA. De même, l’�-cétoglutarate d’ornithine, mais ni l’�-étoglutarate seul, ni l’ornithine seule n’améliore l’état nutri-ionnel protéique dans des modèles expérimentaux d’agression31]. Or ni l’�-cétoglutarate seul, ni l’ornithine seule ne génèree glutamine ou d’arginine, contrairement à la combinaison deseux, comme nous l’avons écrit plus haut. Ces observations ontonduit à la réalisation de toute une série de travaux expérimen-aux. À l’aide d’inhibiteurs chimiques, Moinard et al. [32,33]nt montré l’implication de l’arginine, de la glutamine et desolyamines dans le mécanisme d’action de l’�-cétoglutarate’ornithine. Schneid et al. [34] ont fait la même observation pour’action insulinotrope de cette molécule. Il est également pos-ible d’utiliser des animaux génétiquement modifiés. Avec cettepproche, le groupe de Barbul [35] a montré que l’action proci-atrisante de l’arginine était liée à sa capacité à générer du NO.

La connaissance de la pharmacologie de la glutaminet du mécanisme sous-tendant son action a égalementeaucoup progressé ces dernières années. Ses cibles molécu-aires sont un facteur de transcription (i.e. NF�B) impliquéans l’inflammation [36], les protéines de choc thermique37], des cascades de phosphorylation de protéines (e.g.oie des MAP kinases) [38], la régulation du volume cel-ulaire [39] et la balance redox grâce à la synthèse delutathion [40]. Comme indiqué plus haut, l’efficacité cli-ique de ces pharmaconutriments n’a vraiment plus rien demagique ».

.3. Il n’y a pas d’efficacité sans effet secondaire

Les médicaments modernes, actifs, ont des cibles molécu-aires profondément ancrées dans la machinerie cellulaire. Il’est donc pas étonnant que leur efficacité se double souvent’une certaine iatrogénicité. Un bon exemple récent est le Viox®,

n inhibiteur de la Cox2, qui a dû être retiré du marché. Ce prin-ipe d’évaluation du rapport bénéfice/risque doit s’appliquer auxA dès lors qu’ils ont des effets pharmacologiques puissants.ais encore faut-il que l’évaluation soit rationnelle et non par-

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L. Cynober et al. / Nutrition cliniq

isane, ce qui n’a pas été le cas dans le dossier des immunenhancing diets (IED), produits de NE enrichis en un cocktail’AA (arginine, glutamine et/ou taurine), d’acides gras (�3),’ARN et d’anti-oxydants (vitamines A, C et/ou zinc, sélé-ium). À partir d’une méta-analyse [17] contestable, et d’ailleursontestée [18], relayée par des guidelines de la société savantees mêmes auteurs [41], il a été décrété que les IED pouvaienttre dangereuses chez le malade de réanimation et que le cou-able au sein des mélanges était l’arginine. Sauf que ce neont pas les produits les plus riches en cet AA qui sont res-onsables d’effets délétères chez les malades infectés [42]. Il’ensuit des prises de position d’experts [43], aussi nébuleusesu’inconséquentes. La principale victime de ce débat chaotiquest le prescripteur (et donc le malade) qui ne sait plus très biene qu’il doit prescrire et à qui [42]. De ce point de vue, il est clairue la nutrition clinique n’est pas encore une spécialité mature.lle ne le sera que lorsqu’elle prendra pleinement en compte saimension thérapeutique et ce que celle-ci implique.

. De la physiopathologie aux nouveaux conceptshérapeutiques

Une meilleure connaissance de la physiopathologie des mala-ies cataboliques aiguës ou chroniques et du métabolisme desA dans ces situations a conduit à de nombreux conceptsovateurs au fil des années. Nous détaillons ici trois exemplesarticulièrement représentatifs.

.1. Peptides de glutamine

L’intérêt d’une supplémentation en glutamine de la nutritiones malades agressés est détaillé dans un autre article [11] de ceuméro du journal. Nous focaliserons ici notre attention sur leroblème de la définition des sous-populations justiciables duraitement, en prenant l’exemple de la pancréatite.

Dans une étude pilote, Estivariz et al. [44] ont étudié récem-ent les effets de l’administration d’Ala-Gln (0,5 g/kg par jour)

hez des malades de réanimation chirurgicale en les stratifiantelon le type de chirurgie : pancréatique ou non (vasculaire, car-iaque, colique). La supplémentation en glutamine était efficaceais seulement chez ces derniers, en termes de nombre total

’infections nosocomiales, de septicémies et de pneumonies.e facon intéressante, les deux populations se distinguaient par

eur gravité (score Apache plus faible chez les patients de chi-urgie pancréatique) et leur glutaminémie à l’inclusion (normalen cas de chirurgie pancréatique, abaissée chez les autres). Cesésultats suggèrent que la glutamine n’est efficace qu’en cas deéplétion en cet AA (ce qui la distingue de l’arginine qui régule’immunité même chez le sujet sain).

Fuentes-Orozco et al. [45] rapportent des résultats différents :’Ala-Gln (0,4 g/kg par jour) améliore l’état nutritionnel et l’étatmmunitaire, il diminue l’inflammation et les complicationsnfectieuses dans la pancréatite sévère (CT severity index moyen

gal à 7). Une différence de sévérité de l’agression pourrait êtrea raison de cette divergence de résultats. La glutaminémie à’inclusion n’étant pas documenté dans cette seconde étude, ilst difficile de spéculer d’avantage. Mais il peut être proposé

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métabolisme 22 (2008) 135–141 139

46] que le résultat du dosage plasmatique de la glutamine pour-ait être la base rationnelle de la prescription de glutamine ou deroduits enrichis en cet AA. Avantageusement, cette détermi-ation devrait être dynamique avec une première mesure aprèsrois heures de jeûne et une seconde après une heure sous nutri-ion [7]. Une telle approche permettrait en outre une adaptationosologique. Rappelons à ce propos que, de facon incroyable, il’existe pas d’étude effet–dose de la glutamine chez le malade.

.2. Nutrition qualitative séquentielle

L’histoire naturelle de la maladie catabolique décrit troishases, plus ou moins imbriquées : l’ebb phase ou phase deidération, la flow phase ou phase hypercatabolique et la phasee récupération et de cicatrisation. Ces deux dernières phasesont souvent confondues, à tort, même si la cicatrisation com-ence dès la flow phase. Plus récemment, il a été identifié

ue certains malades développaient précocement un syndromeyperinflammatoire (SIRS), pouvant conduire à une défaillanceulti-organique (MOF) et/ou présentaient, plus tardivement,

ne défaillance immunologique (CARS) responsable de com-lications infectieuses sévères et de retards de cicatrisation. Il ydonc du sens à penser que les besoins nutritionnels des maladese sont pas les mêmes au cours de ces deux phases. Les modulesnt été créés pour répondre à cette problématique. Le premierst un mélange d’anti-oxydants et de glutamine ; le second estomposé de cinq AA (en particulier glutamine et cystéine). Lesremiers résultats portant sur l’utilisation séquentielle de cesodules sont prometteurs. Il reste à préciser sur quelle base le

rescripteur doit switcher d’un module à l’autre. Le suivi de laécroissance de la CRP plasmatique pourrait être le paramètree plus pertinent et le plus simple à mettre en œuvre en pratiquelinique mais cela reste à confirmer.

.3. Citrulline

Arginine, ornithine, citrulline. On n’en finit pas de faire le touru cycle de l’urée diront certains. Mais il est maintenant clairue la citrulline possède des propriétés pharmacologiques spé-ifiques. Les observations princeps de l’équipe de Messing [47],n 2000, ont montré que la citrulline était un marqueur fiable dea masse et de la fonction entérocytaires dans le syndrome derêle court. Depuis, de nombreuses études ont étendu la validitée ce biomarqueur à différentes maladies gastroentérologiquesu à retentissement intestinal (pour une revue générale récenteur le sujet : [48]). De là a émergé l’idée que la citrulline (et non’arginine) pouvait devenir un AAE en situation de défaillancentestinale. Cela a été validé dans un modèle expérimental derêle court chez le rat, tant en NE [49] qu’en NP [50]. Leoncept a ensuite été étendu avec succès au rat âgé dénutri [51].ne étude pharmacocinétique chez l’homme sain a permis àoinard et al. [52] d’établir l’exceptionnellement bonne biodis-

onibilité de la citrulline, comparativement à celles de l’arginine

t de l’ornithine [53]. Des travaux pharmacologiques montrenta capacité de la citrulline à stimuler puissamment la synthèserotéique musculaire, non seulement chez l’animal dénutri [51]ais aussi chez l’homme sain soumis à un régime hypoprotéique

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40 L. Cynober et al. / Nutrition cliniq

54]. Enfin, les études les plus récentes indiquent que cette actione la citrulline passe, au moins en partie, par la régulation de laoie mTOR1.

. Conclusion et perspectives

Le temps des AA est revenu car les différents acteurs de laecherche médicale en nutrition comprennent que l’optimisationes formules de NE et de NP passe maintenant par la miseu point de profils d’AA répondant au mieux aux besoins desalades et très probablement de facon « maladie spécifique »,

oire même personnalisés d’un patient à l’autre (comme c’est’ailleurs déjà le cas en pédiatrie). Les nouveaux conceptscitrulline, AOX. . .) doivent être développés de facon ration-elle afin de ne pas répéter les erreurs du passé qui ont massacréertains concepts, tels que celui de l’enrichissement des régimesn AACR [55].

Au-delà de l’existant, il sera probablement intéressant’associer des médicaments à des nutriments en visant desibles moléculaires différentes. Un exemple est l’association’arginine avec une statine ; la première comme précurseur deO, la seconde pour accroître l’activité de l’enzyme impliquée,

a NOS [56]. L’efficacité d’une telle association a récemment étéémontrée sur l’athérosclérose du lapin hypercholestérolémique57].

onflits d’intérêts

LC est consultant chez Nestlé Clinical Nutrition.LC : versements substantiels de Nestlé Clinical Nutrition au

udget de recherche du laboratoire.

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